專利名稱：芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，更具體地說是經(jīng)過篩選而獲得的芋螺屬(Conus)的活性多肽conantokins的衍生物，具有很強(qiáng)的抑制嗎啡戒斷癥狀作用，用于制備阿片類毒品戒毒藥物，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，吸毒對社會治安及人們的身體健康危害都很大，由于毒品吸食后的成癮性，使吸食者很難戒除，目前脫毒藥物大體上可劃分為①弱成癮性的阿片受體激動劑，如美沙酮等；②阿片受體阻斷劑，如納曲酮等；③非阿片類藥物，如α2去甲腎上腺素受體激動劑可樂定或洛非西定等，以及M膽堿受體拮抗劑東莨菪堿和山莨菪堿等；④某些調(diào)節(jié)免疫功能的中藥復(fù)方。這些藥物雖取得了一些戒毒效果，但由于毒品使用者的精神依賴性高，而替代藥物本身也存在一定的成癮性，吸毒者戒斷后復(fù)吸率高。越來越多的研究表明NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑能夠抑制嗎啡身體依賴。NMDA受體非競爭性拮抗劑，如克他命、右甲嗎喃(dextromethorphan)、MK-801、美金胺能削弱小鼠由納洛酮誘導(dǎo)的戒斷癥狀(Developmental Brain Research 142(2003)209-213；Progress inNeuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28(2004)1079-1087；Behavioural Brain Research 2003，144，25-35)；另外，LY-274614、CGP39551等競爭性NMDA受體拮抗劑也能抑制納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡戒斷癥狀(Neuropsychopharmacology，2002，26(3)301-31；Eur，J.Pharmacol，1997，332，257-262)；此外，L-701，324、5，7-DCKA等甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑也能抑制納洛酮誘導(dǎo)的戒斷跳躍(Pharmacology，Biochemistry and Behavior 68(2001)157-161)。
NMDA受體非選擇性抑制劑雖表現(xiàn)出很好的抑制嗎啡依賴小鼠的戒斷癥狀的作用，但是大多數(shù)非選擇性抑制劑都不可避免地會產(chǎn)生擬精神樣副作用，以及記憶損傷、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動功能損傷(Trends Pharmacol Sci，2001，22(12)636-642；Neuropharmacology，1999，38(5)611-623)。探索亞基選擇性的NMDA受體抑制劑，以期達(dá)到降低副作用成為該領(lǐng)域的新的發(fā)展方向。已有分子證據(jù)表明NMDA受體的亞基中NR2B亞基對于嗎啡精神依賴的形成至關(guān)重要(Neuroscience 2000，101(3)601-606)，NR2B亞基對成癮物質(zhì)的急性脫毒也起了重要的作用(Synapse，2005，56222-225；Neurochemistry International 2004，4417-23；Proc，Natl.Acad，Sci，USA，2005，102(2)443-448)。但也有研究證實(shí)，敲除NR2A亞基的小鼠并不會產(chǎn)生戒斷癥狀，這表明NR2A亞基在嗎啡依賴中也發(fā)揮了關(guān)鍵的作用(J.Neurosci，2003，23，6529-6536；Eur，J.Neurosci.2004，19，151-158.)。因此，亞基選擇性與戒毒有效性有待進(jìn)一步研究，目前還不能從對NMDA受體的亞基選擇性推斷出戒毒活性。
conantokins是一類來源于海洋軟體生物芋螺屬(Conus)的活性多肽，多數(shù)由10～30個氨基酸殘基組成，含有1～2個或更多γ-羧基谷氨酸(Gla)殘基，目前為止，已鑒定結(jié)構(gòu)與功能的conantokins家族成員共有4個，即con-G、con-T、con-R和con-L(FEBS Lett，1998，435(2-3)257-262；J Neurochem，2001，77(3)812-822；J Biol Chem，2001，276(10)7391-7396)。conantokins是迄今為止人們發(fā)現(xiàn)的第一種具有NMDA受體抑制作用的多肽類物質(zhì)。然而，conantokins與NMDA受體結(jié)合的方式不同于一般的小分子NMDA受體拮抗劑，如同為NMDA受體NR2B亞基受體選擇性拮抗劑Ala-con-G及小分子NMDA受體拮抗劑艾芬地爾，它們的作用位點(diǎn)不同，Ala-con-G不能取代艾芬地爾的作用位點(diǎn)(J Peptide Res2003，61，307-317)。此外，不同conantokins對NMDA受體亞基表現(xiàn)出不同的選擇性，其中con-G為天然的具有NR2B亞基專一選擇性的抑制劑(Mol Pharmacol，2000，58(3)614-623；J Biol Chem，2001，276(29)26860-26867)，con-R對NR2A、NR2B亞基都有抑制作用(J Pharmacol Exp Ther，2000，292(1)425-432)?，F(xiàn)有研究表明conantokins有可能應(yīng)用于慢性疼痛(Pain，2003，101，109-16)、癲癇、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病、老年性癡呆、帕金森癥)等多鐘神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但conantokins用于阿片類毒品戒毒的研究目前尚未見報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是探索conantokins及其衍生物用于戒毒的可能性，提供具有高戒毒活性的芋螺多肽衍生物。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQID No1和SEQ ID No2所示的氨基酸序列。
所述芋螺多肽衍生物的N端修飾為氨基、乙?；?、與聚乙二醇等大分子物質(zhì)形成的酰胺。
所述芋螺多肽衍生物的C端修飾為羧基或酰胺基。
該芋螺多肽衍生物的結(jié)構(gòu)修飾為形成環(huán)肽、脂肽或PEG化，以增強(qiáng)活性。
為篩選可能具有戒毒活性的多肽，我們選擇了對NMDA受體抑制作用高的芋螺多肽及其衍生物(供篩選的芋螺多肽序列如表1所示)，使用嗎啡依賴小鼠納洛酮催促戒斷模型進(jìn)行篩選(該試驗(yàn)是評價藥物身體依賴性的通用實(shí)驗(yàn)方法)，篩選后發(fā)現(xiàn)兩個戒毒活性極強(qiáng)的芋螺多肽衍生物SEQ ID No1和SEQ ID No2。
多肽衍生物序列N端和C端修飾后用通式表示為X1Gly Glu Gla Gla Leu GlnX2Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys X3Asn X4其中X1為氨基、乙?；?、與聚乙二醇等大分子物質(zhì)形成的酰胺；X2為K或γ；X3為S或Y；X4為羧基或酰胺基。
表1 篩選用芋螺多肽及其衍生物的序列及其對NMDA受體的選擇性數(shù)值
a抑制[H3]MK-801與NMDA受體結(jié)合的半數(shù)有效抑制濃度-NH2表示C-端酰胺化其中A為丙氨酸，E為谷氨酸，G為甘氨酸，I為異亮氨酸，K為賴氨酸，L為亮氨酸，M為蛋氨酸，N為天冬酰胺，Q為谷酰胺，R為精氨酸，S為絲氨酸，V為纈氨酸，Y為酪氨酸，γ為γ-羧基谷氨酸(Gla)。
試驗(yàn)觀察到，芋螺多肽的戒毒活性與其對NMDA受體的抑制能力并無線性關(guān)系，亦即NMDA受體的抑制能力高的多肽并不一定其戒毒活性就高。例如Ala-con-G、con-R(1-17)對NMDA受體的親和力都大于SEQ ID No1(對NMDA受體的親和力數(shù)值列于表1)，但其戒毒能力遠(yuǎn)小于SEQ ID No1(表2)。艾芬地爾為NMDA受體NR2B亞基受體選擇性拮抗劑，但無戒毒活性(表4)。也不能從對NMDA受體的亞基選擇性推斷出戒毒活性的強(qiáng)弱，如con-G對NR2B亞基的選擇性與SEQ ID No1、SEQ ID No2相當(dāng)，但con-G的戒毒活性比SEQ ID No1、SEQ ID No2小，有顯著性差異(表2)。
上述芋螺多肽的制備方法是采用Fmoc法固相合成，用高效液相色譜技術(shù)純化。關(guān)于芋螺多肽的固相合成可參閱本申請人的另一專利ZL00128525.4(CN1120174C)，本文也給出了芋螺多肽儀器合成的實(shí)例。
一種戒毒藥物，其活性成分為芋螺多肽衍生物，具有序列表SEQ ID No1和SEQ IDNo2所示的氨基酸序列。所述芋螺多肽衍生物的N端修飾為氨基、乙酰基、與聚乙二醇等大分子物質(zhì)形成的酰胺；C端修飾為羧基或酰胺基。
所述活性成分還包括其他戒毒藥物，選自阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素受體拮抗劑、α2去甲腎上腺素受體激動劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑和NMDA受體拮抗劑中的一種或幾種。
上述芋螺多肽可經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾以增強(qiáng)治療效果，修飾的方法包括形成環(huán)肽、脂肽或PEG化。這些修飾方法屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。
該藥物可添加藥劑學(xué)可接受的輔料，用常規(guī)技術(shù)制成針劑、口服劑、直腸體給藥劑或皮膚吸收劑等不同劑型。
本發(fā)明的多肽SEQ ID No1、SEQ ID No2與其他芋螺多肽相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明的戒毒活性多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2，具有極強(qiáng)的抑制小鼠嗎啡戒斷癥狀的作用，icv 15nmol/kg能完全抑制小鼠的戒斷跳躍，其作用顯著高于現(xiàn)有芋螺多肽及其突變體(見實(shí)例3的表2)。
2)本發(fā)明的戒毒活性多肽SEQ ID No1，是將con-G中的Gla替換為Lys，提高了α-螺旋率(由2％提高到15％)，利于多肽與NMDA受體的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，同時降低合成難度，減少合成成本。
3)本發(fā)明的戒毒活性多肽SEQ ID No2，是將con-G中的Ser替換為Tyr，增加多肽的疏水性，有利于增加多肽對NMDA受體的親和力。
4)本發(fā)明的戒毒活性的多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2對嗎啡依賴小鼠的戒斷癥狀的抑制作用呈劑量依賴性。如實(shí)例中表3所示，隨著SEQ ID No1和SEQ ID No2給藥劑量的增大(2.5，5，10，15nmol/kg)，其抑制戒斷跳躍的作用增強(qiáng)。
5)此外，本發(fā)明的多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2抑制戒斷跳躍的能力大大強(qiáng)于其他NMDA受體非選擇性抑制劑，如美金胺(i.p.，46.3μmol/kg)、胍丁胺(側(cè)腦室給藥，11μmol/kg)和艾芬地爾(見實(shí)例中的表4)。
下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作出的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
圖1為SEQ ID No1的HPLC純化圖譜。
圖2為SEQ ID No1純肽的HPLC分析圖譜。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1.conantokins及其類似物的合成1.固相合成conantokins及類似物(以con-G[γ7K](SEQ ID No1)為例)SEQ ID No1的合成是在433A多肽合成儀(ABI美國應(yīng)用系統(tǒng)生物公司儀器)上進(jìn)行的，合成使用了固相合成技術(shù)。該合成使用的氨基為Fmoc保護(hù)氨基酸(美國AdvancedChemtech公司產(chǎn)品)，使用的樹脂為Rink樹脂(美國Advanced Chemtech公司產(chǎn)品)。使用的試劑包括DCC(Acros公司)、HOBt(美國Advanced Chemtech公司產(chǎn)品)、NMP(PE公司)、哌啶(上海吉爾生化)、甲醇(國產(chǎn)分析純)、二氯甲烷(國產(chǎn)分析純)。樹脂與氨基酸的比例為1∶5，每次合成0.1mmol肽。氨基酸偶聯(lián)按儀器規(guī)程進(jìn)行。
使用的Fmoc氨基酸側(cè)鏈保護(hù)基分別如下His、Cys、Gln、Asn的側(cè)鏈保護(hù)基為三苯甲基(-Trt)，Arg的側(cè)鏈保護(hù)基為9-苯基芴甲基(-Pbf)、Lys、Trp的側(cè)鏈保護(hù)基為叔丁氧羰基(-Boc)，Ser、Tyr、Thr的側(cè)鏈保護(hù)基為叔丁基(-tBu)，Asp、Glu的側(cè)鏈保護(hù)基為叔丁氧基(-OtBu)。Fmoc氨基酸為美國Advanced Chemtech公司產(chǎn)品。
2.肽樹脂的裂解將合成出的帶樹脂及側(cè)鏈保護(hù)基的肽樹脂0.1mmol進(jìn)行裂解，裂解液為10ml(組成88％三氟乙酸(TFA，上海吉爾生化公司產(chǎn)品)、5％H2O、2％三異丙基硅烷(美國Acrose公司產(chǎn)品)、5％二巰基蘇糖醇(DTT，美國Promega公司產(chǎn)品)，常溫下裂解3h后，蒸去大部分三氟乙酸，加入冷乙醚沉淀，過濾，用稀氨水(1％)溶解初肽，凍干得到初肽。
實(shí)例2.HPLC法純化取實(shí)施例1制備的SEQ ID No1初肽90mg，使用反相HPLC純化，以水及乙腈(分別含0.1％TFA)為流動相，采用梯度洗脫的方法，用C-18半制備柱制備制備液相HPLC條件如下流速3ml/min檢測波長214nm柱溫25℃梯度0-1min，0-8％乙腈；1-10min，8％-30％乙腈；10-30min，30％-40％乙腈；30-32min，40％-100％乙腈上樣量2mg半制備柱Zorabx 300 SB，C-18(北京分析儀器廠)，10μm，Φ9.4×250mmSEQ ID No1的HPLC純化圖譜如圖1所示，收集目標(biāo)峰，蒸去大部分乙腈，凍干后即得純肽40mg，純肽的HPLC分析圖譜如圖2所示。
分析純肽的HPLC條件如下流速1ml/min檢測波長214nm柱溫25℃梯度0-1min，0-8％乙腈；1-30min，8％-40％乙腈；30-32min，40％-100％乙腈上樣量50μg分析柱Kromasil，C-18柱(北京分析儀器廠)，
5μm，Φ4.6×250mm實(shí)例3.嗎啡依賴小鼠納洛酮催促戒斷模型篩選戒毒活性高的芋螺多肽一.材料和來源1.實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，♂，體重18-22g。由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
2.藥物來源鹽酸嗎啡注射液，沈陽第一制藥廠生產(chǎn)，批號20050322；鹽酸納洛酮注射液，北京四環(huán)制藥廠生產(chǎn)，批號0502202；美金胺，美國Sigma公司產(chǎn)品；艾芬地爾，美國Sigma公司產(chǎn)品。
二.方法1.給藥參照文獻(xiàn)模型(Gen Pharmacol，1994，25(7)1505-1510)，采用皮下注射劑量遞增法建立嗎啡依賴模型。昆明種小鼠，♂，每組8只。實(shí)驗(yàn)開始各組小鼠sc鹽酸嗎啡，每天3次(8:30，14:30，20:30)，連續(xù)7天。第一天的劑量為5mg/kg，以后每日增加一倍量，到第六天達(dá)160mg/kg，維持到第七天，末次給藥后2.5h，各組小鼠給藥或給予生理鹽水，30min后各小鼠ip納洛酮4.5mg/kg，立即觀察15min內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)，并記錄給納洛酮前后1h體重變化。
2.評價指標(biāo)小鼠ip納洛酮后立即放入(30cm×30cm×50cm)的觀察盒中，記錄15min內(nèi)各鼠跳躍次數(shù)。
3.數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
三.結(jié)果按照實(shí)例3所述建立嗎啡依賴小鼠納洛酮催促戒斷模型，conantokins及其衍生物組(側(cè)腦室給藥，15nmol/kg，20μl/只)于ip納洛酮30min前給藥，同時給予生理鹽水對照，15min內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)結(jié)果如表2所示。
SEQ ID No1、SEQ ID No2與嗎啡依賴組組相比，能有效抑制小鼠的戒斷跳躍。
SEQ ID No1、SEQ ID No2與其它供篩選的芋螺多肽(表2列出了部分芋螺多肽及其突變體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù))相比，前二者抑制小鼠戒斷跳躍作用明顯更強(qiáng)，跳躍次數(shù)為0，能完全抑制小鼠的戒斷跳躍。
表2.conantokins及其衍生物對戒斷癥狀的影響(n＝8，x±s)
icv表示側(cè)腦室給藥(20μl/只)*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與嗎啡依賴組相比；#p＜0.05，###p＜0.001，與SEQ ID No1或SEQ ID No2相比實(shí)例4.SEQ ID No1或SEQ ID No2對嗎啡依賴小鼠的戒斷癥狀的抑制作用呈劑量依賴性按照實(shí)例3所述建立小鼠嗎啡依賴模型，給予納洛酮30min前側(cè)腦室給予不同劑量SEQ ID No1、SEQ ID No2和con-G(側(cè)腦室給藥，2.5，5，10，15nmol/kg，20μl/只)，同時給予生理鹽水對照，15min內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)結(jié)果如表3所示，隨著SEQ ID No1、SEQ ID No2、con-G給藥劑量的增大，其抑制戒斷跳躍的作用增強(qiáng)。各劑量SEQ ID No1、SEQ ID No2比同等劑量下con-G抑制戒斷跳躍的作用更強(qiáng)。
表3.SEQ ID Nol及SEQ ID No2對嗎啡依賴小鼠的戒斷癥狀的抑制作用呈劑量依賴性(n＝8，x±s)
icv表示側(cè)腦室給藥(20μl/只)*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與嗎啡依賴組相比實(shí)例5.SEQ ID No1或SEQ ID No2的戒毒活性與其它NMDA受體拮抗劑的比較美金胺為非競爭性NMDA受體抑制劑，是臨床上有確切療效的戒毒藥物，美金胺單獨(dú)使用或與美沙酮聯(lián)合用藥在臨床上已用于嗎啡的脫毒治療(Psychopharmacology，2001，157，1-10)。胍丁胺對NMDA受體也有一定的抑制作用，已有研究表明胍丁胺(15.5μg/只)可有效抑制納洛酮催促時戒斷跳躍次數(shù)(解放軍藥學(xué)學(xué)報，2003，19(5)324-327)。艾芬地爾是NMDA受體NR2B亞基選擇性拮抗劑。
按照實(shí)例3所述建立小鼠嗎啡依賴模型，在給予納洛酮30min前，分別給與SEQ IDNo2(側(cè)腦室給藥(icv)，15nmol/kg，20μl/只)、美金胺(ip，46.3μmol/kg，200μl/只)、胍丁胺(側(cè)腦室給藥，2.5mg/kg，20μl/只)和艾芬地爾(ip，20mg/kg or i.c.v.，1250nmol/kg)，同時給予生理鹽水對照。15min內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)結(jié)果如表4所示。
結(jié)果顯示，本實(shí)驗(yàn)中icv 15nmol/kg con-G[S16Y]與ip 46300μmol/kg美金胺或icv 11000nmol/kg胍丁胺相比，雖然后者劑量比前者分別高3000多倍和700多倍，但前者抑制嗎啡戒斷跳躍的作用更強(qiáng)。艾芬地爾沒有戒毒活性。
表4.SEQ ID No2與其它NMDA受體拮抗劑抑制嗎啡依賴小鼠戒斷癥狀的比較(n＝8，x±s)
icv表示側(cè)腦室給藥(20μl/只)；ip表示腹腔給藥(200μl/只)*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與嗎啡依賴組相比；#p＜0.05，###p＜0.001，與SEQ ID No1或SEQ ID No2相比序列表<110>中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所<120>芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途<130>
<160>2<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>17<212>PRT<213>人工合成<400>1Gly Glu Gla Gla Leu Gln Lys Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys Ser1 5 10 15Asn<210>2<211>17<212>PRT<213>人工合成<400>2Gly Glu Gla Gla Leu Gln Gla Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys Tyr1 5 10 15Asn
權(quán)利要求
1.芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQ ID No1和SEQ ID No2所示的氨基酸序列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于所述芋螺多肽衍生物的N端修飾為氨基、乙?；⑴c聚乙二醇等大分子物質(zhì)形成的酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于所述芋螺多肽衍生物的C端修飾為羧基或酰胺基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于該多肽的結(jié)構(gòu)修飾為形成壞肽、脂肽或PEG化。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于該多肽的結(jié)構(gòu)修飾為形成環(huán)肽、脂肽或PEG化。
6.一種戒毒藥物，其活性成分為芋螺多肽衍生物，具有序列表SEQ ID No1和SEQID No2所示的氨基酸序列。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種戒毒藥物，其特征在于所述活性成分還包括其他戒毒藥物，選自阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素受體拮抗劑、α2去甲腎上腺素受體激動劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑和NMDA受體拮抗劑中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的一種戒毒藥物，其特征在于所述芋螺多肽衍生物的N端修飾為氨基、乙?；⑴c聚乙二醇等大分子物質(zhì)形成的酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的一種戒毒藥物，其特征在于所述芋螺多肽衍生物的C端修飾為羧基或酰胺基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的戒毒藥物，其特征在于添加藥劑學(xué)可接受的輔料，制成針劑、口服劑、直腸體給藥劑或皮膚吸收劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了芋螺多肽衍生物用于制備戒毒藥物的用途，其特征在于所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQ ID No1和SEQ ID No2所示的氨基酸序列。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的戒毒活性多肽具有極強(qiáng)的抑制小鼠嗎啡戒斷癥狀的作用，能完全抑制小鼠的戒斷跳躍，其作用顯著高于現(xiàn)有芋螺多肽及其突變體，具有良好的藥用前景。
文檔編號A61K38/04GK1824296SQ200510135240
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者戴秋云, 魏娟娟, 董銘心, 肖彩, 劉鳳云, 侯雙雙 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所