專利名稱：：包含有酮咯酸的酯衍生物的可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物(injectablelong-actinganalgesiccomposition)，它包含一種酮咯酸的酯衍生物(anesterderivativeofketorolac)以及一藥學上可接受的油載劑(oilvehicle)。
背景技術(shù)：
：大多數(shù)經(jīng)歷中度至嚴重疼痛(諸如手術(shù)后的疼痛、外傷后的疼痛以及燒傷疼痛)的病人，通常在傷害(injury)之后的最初3天需要疼痛控制。為達到這個目的，具有大約3天的長效效用(long-actingeffect)的鎮(zhèn)痛劑也許是特別有用的(K.-S.Chu，etal.(2003)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.97，806-809)。目前，非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)通常被應用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
中(J.C.Grillisetal.(1997)，ADISDrugEvaluation，Vol.53，139-188)，但是它們?nèi)际嵌绦幬?short-actingdrugs)。延長作用的時間可使NSAIDs(例如，強效的NSAID)在臨床上治療長期持續(xù)的疼痛時有更高的價值。在NSAIDs當中，酮咯酸(Ketorolac)是最強效的一個。酮咯酸，它的化學全名是(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸[(±)5-benzoyl-2，3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylicacid]或5-苯甲?；?1，2-二氫-3H-吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[5-benzoyl-1，2-dihydro-3H-pyrrolo[1，2-a]pyrrole-1-carboxylicacid]，具有分子量為255.27，且以下列化學式(A)來表示酮咯酸與其它NSAIDs展現(xiàn)出它們的藥理學作用的主要機制是抑制前列腺素合成(inhibitionofprostaglandinsynthesis)。特別地，一般認為酮咯酸(如同所有的NSAIDs)的主要作用是抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase)，而環(huán)氧化酶關(guān)系到前列腺素(prostaglandin)、前列環(huán)素(prostacyclin)與血栓素(thromboxane)的生物合成。前列腺素(它們實際上是由因應直接的外傷的所有組織所釋出的)產(chǎn)生調(diào)節(jié)疼痛與發(fā)炎的作用。酮咯酸具有非常強的類鴉片水準(opioidlevel)的鎮(zhèn)痛活性(J.C.Gillisetal.(1997)，同上述)。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效用已經(jīng)在手術(shù)后環(huán)境(postoperativesetting)方面、在醫(yī)院的住院病人與門診病人身上，以及在具有各種不同疼痛狀況的病人身上被廣泛地評估。肌肉內(nèi)給藥10-30mg的酮咯酸可提供類似于肌肉內(nèi)給藥6-12mg的嗎啡(morphine)或50-100mg的哌替啶(pethidine)所具有的鎮(zhèn)痛有效性(analgesicefficacy)。作為一個非甾體抗炎藥(NSAID)，酮咯酸具有鎮(zhèn)痛、抗炎以及解熱活性(analgesic，anti-inflammatoryandantipyreticactivities)(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，Drugs，Vol.39，86-109)。手術(shù)前給藥酮咯酸降低緊接在手術(shù)后的期間內(nèi)的疼痛(J.B.Forrestetal.(1997)，DrugSafety，Vol.16，309-329)。使用酮咯酸與類鴉片藥物(opioids)的組合治療造成在手術(shù)后的最初1至2天，對于嗎啡與芬太尼(fentanyl)的需求有一顯著的25％-50％降低，且可能伴隨有類鴉片藥物誘發(fā)的不良反應(opioid-inducedadverseevents)的降低。此外，有些病人經(jīng)歷到更快速的回復至正常的腸胃道功能以及較短的住院停留。酮咯酸可用于肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服給藥，并且被指明可用于需要類鴉片水平的鎮(zhèn)痛(analgesia)的中度至嚴重疼痛的短期治療。它的一般腸道外劑量(usualpatenteraldosage)是每4至6小時給予10-30mg，而全日總劑量(totaldailydose)的最大值為90mg，以及最長的治療時間是5天。對于手術(shù)后鎮(zhèn)痛而言，單一或多重劑量的肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥10-30mg的酮咯酸可提供的鎮(zhèn)痛有效性類似于肌肉內(nèi)給藥6-12mg的嗎啡(morphine)、50-100mg的哌替啶(pethidine)或30mg的噴他佐辛(pentazocine)或是靜脈內(nèi)給藥2-4mg的嗎啡所提供的，且要比肌肉內(nèi)給藥75mg的雙氯芬酸(diclofenac)具有更好的效用。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效用傾向于在作用開始時比嗎啡或哌替啶慢，但是持續(xù)較長的期間(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。當經(jīng)由病人自控式鎮(zhèn)痛裝置(patient-controlledanalgesia，PCA)被靜脈內(nèi)給藥時，5mg/h的酮咯酸在接受腹部大手術(shù)(majorabdominalsurgery)后的病人身上提供的疼痛緩解程度，類似于1mg/h的嗎啡、330mg/h的安乃近(dipyrone，又名metamizole、metamisole)以及15mg/h的氯尼辛-賴氨酸鹽(lysineclonixinate，又名clonixin-lysinate)所具有的，但是可能要比15mg/h的曲馬多(tramadol)的效果差。在經(jīng)過膝蓋關(guān)節(jié)鏡檢查(kneearthroscopy)或手部外科手術(shù)后的病人身上，酮咯酸與布比卡因(bupivacaine)或利多卡因(lidocaine)組合的靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥比單獨使用任一種藥劑能提供更佳的鎮(zhèn)痛(analgesia)。每日60-120mg的酮咯酸皮下給藥(subcutaneousadministration)在治療某些具有癌癥疼痛的病人[特別是那些具有由骨轉(zhuǎn)移(bonemetastases)所產(chǎn)生的疼痛成分的病人]上是有益的，并且伴隨著類鴉片藥物劑量的同時降低。然而，在其它癌癥病人身上，嗎啡比酮咯酸更為有效，但是耐藥性略差(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一種長效的鎮(zhèn)痛效用是遭受疼痛(諸如手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛以及燒傷疼痛，這些疼痛可能持續(xù)大約3天)的病人所特別需要的。酮咯酸是一種具有強力但短效鎮(zhèn)痛活性的NSAID。延長作用時間會使酮咯酸在臨床上治療疼痛時有更高的價值。先前，已有數(shù)種酮咯酸酯類前體藥物(esterprodrug)已被合成并被報導。但是，就申請人所知，沒有一個已知的酮咯酸酯因就長效效用的目的而被應用。例如，在JournalofPharmaceuticalSciences(1994)，Vol.83(11)，1548-1553中，SamirD.Roy與ElizabethManoukian報導了酮咯酸(呈游離酸形式)以及它的兩種酯類似物，即酮咯酸[(N，N-二甲胺基)羰基]甲酯{ketorolac[(N，N-dimethylamino)carbonyl]methylester，KDAE}與酮咯酸乙酯(ketorolacethylester，KEE)，通過死人尸體皮膚(humancadaverskin)的滲透性(permeability)。KDAE被報導是一個比KEE更佳的酯類前體藥物，因為它呈現(xiàn)出相對較高的皮膚通量(skinflux)以及被人類血清酯酶(serumesterases)較快的酶性水解釋放出母體藥物(parentdrug)，亦即酮咯酸。此外，CarlosE.A.Monti等人于US5,508,301與US5,574,170中揭示酮咯酸的2-(1-吡咯烷基)乙酯的草酸鹽[oxalatesaltof2-(1-pyrrolidinyl)ethylesterofketorolac]以及酮咯酸的2-(二乙胺基)乙酯的馬來酸鹽[maleatesaltof2-(diethylamino)ethylesterofketorolac](比對用化合物)比商業(yè)上可獲得的酮咯酸[氨丁三醇鹽(trometamolesalt)]表現(xiàn)出較低的不希望的副作用[即胃腸道刺激(gastrointestinalirritation)與潰瘍(ulceration)]。同樣地，為避免由于酮咯酸的長時期使用所造成的胃腸道潰瘍(gastrointestinalulceration)以及急性腎衰竭(acuterenalfailure)，H.-J.Doh等人在JournalofPharmaceuticalSciences(2003)，Vol.92(5)，1008-1017中報導了用于透皮給藥(transdermaldelivery)的數(shù)種酮咯酸的烷基酯類前體藥物(包括酮咯酸的甲酯、乙酯、異丙酯、1-丙酯、異丁酯、1-丁酯以及1-戊酯)的合成與評價。他們發(fā)現(xiàn)，在這些酯類前體藥物中，酮咯酸在其1-丙酯形式時在大鼠皮膚上的滲透速率達到46.61nmol/cm2/h的最大值。再來注意到的是以下列化學式(B)來表示的酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)它已經(jīng)以三種不同的劑型在臨床上使用，即注射劑(例如Toradol)、錠劑/丸劑(例如Toradol)以及滴眼液(ophthalmicsolution)(滴劑)(例如，Acular)。作為一種滴眼藥(滴劑)，酮咯酸緩血酸胺可被用來緩解由過敏所造成的目癢(eyeitching)。呈注射劑或錠劑/丸劑形式的酮咯酸緩血酸胺可被用來治療嚴重的短期疼痛。然而，如同酮咯酸，酮咯酸緩血酸胺只能提供需要類鴉片水平的鎮(zhèn)痛的嚴重的急性疼痛的短期處理(至多5天)。若給藥歷時較長的時間，酮咯酸緩血酸胺可能會造成嚴重的副作用。于是，本領(lǐng)域中仍然需要發(fā)展出一種合適的藥學組合物，它使酮咯酸能展現(xiàn)長效的鎮(zhèn)痛效用。
發(fā)明內(nèi)容因此，依據(jù)第一個方面，本發(fā)明提供一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有(a)具有下列化學式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-C20脂族基團；以及(b)藥學上可接受的油載劑。與酮咯酸或酮咯酸緩血酸胺相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物可提供更長的作用時間，因此適合用于治療長期持續(xù)的疼痛與炎癥。因此，在第二個方面，本發(fā)明提供一種對個體(包括人類與動物)提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛的方法，其包含對需要此種治療的個體肌肉內(nèi)地或皮下地施用如上所述的組合物的有效劑量。在第三個方面，本發(fā)明提供一種對個體(包括人類與動物)提供經(jīng)延長的抗炎效用的方法，其包含對需要此種治療的個體肌肉內(nèi)地或皮下地施用如上所述的組合物的有效劑量。酮咯酸似乎不會直接活化μ或κ類鴉片受體(opioidreceptors)。酮咯酸本身不會減弱大鼠體內(nèi)對于內(nèi)臟疼痛感受(visceralnociception)的反應。然而，當與嗎啡被共同給藥(co-administered)時，它造成可被納洛酮(naloxone)完全逆轉(zhuǎn)的顯著的鎮(zhèn)痛藥力加強效力(amarkedpotentiationofanalgesia)。酮咯酸可以展現(xiàn)出中樞效用(centraleffect)的機制不詳，但機制中可能包括對類鴉片受體(opioidreceptors)或類鴉片藥物動力學的改變的調(diào)節(jié)效用(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。相對于類鴉片藥物(opioiddrugs)，酮咯酸不會改變胃運動(gastricmotility)或血流動力學變量(haemodynamicvariables)或不利地影響呼吸，它也不會與有害的CNS效用、濫用或成癮傾向有關(guān)聯(lián)。在通常的口服與腸道外的劑量范圍下，酮咯酸的藥物動力學是線性的。腸道外給藥10至60mg的酮咯酸在大多數(shù)患有由不同病狀[包括腎絞痛(renalcolicpain)、鐮刀狀細胞危象(sicklecellcrisis)、偏頭痛(migraine)、頭痛(headache)、骨折(fractures)、扭傷(strains)、拉傷(sprains)以及痛風(gout)]引起的急性疼痛的病人身上可以提供有效的疼痛緩解。當在手術(shù)后的條件(post-operativesetting)下使用時，在以標準劑量的酮咯酸與嗎啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、噴他佐辛(pentazocine)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)或吲哚美辛(indomethacin)治療的病人之間沒有看到對于治療的反應有顯著的差異(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一般而言，在與輕度至中度疼痛有關(guān)聯(lián)的各種不同的門診病人腹腔鏡(laparoscopic)或骨科手術(shù)(orthopaedicprocedures)之后，一為30-60mg酮咯酸的單一劑量的手術(shù)前、中或后的腸道外給藥，似乎是被腸道外地給藥的類鴉片藥劑(opioidagents)[諸如50-100μg的芬太尼(fentanyl)、100mg的哌替啶(pethidine)、6mg的地佐辛(dezocine)]或其它的NSAIDs[諸如75-100mg的雙氯芬酸(肌肉內(nèi)的或直腸的)、100mg的吲哚美辛(indomethacin)(直腸的)與40mg的吡羅昔康(piroxicam)(口服)]的一個有效的另擇方式(L.A.Smithetal.(2000)BritishJournalofAnaesthesiaVol.84，48-58)。酮咯酸的口服生物藥效率(oralbioavailability)大約是80％至100％，而血漿濃度峰值(Cmax)是在口服或腸道外給藥后的大約30至60分鐘內(nèi)達到。如同其它的NSAIDs，酮咯酸幾乎完全地被結(jié)合至血漿蛋白質(zhì)上(＞99％)，這造成較小的表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)(＜0.3L/kg)。酮咯酸被廣泛地代謝，主要是藉由與葡萄糖醛酸(glucuronicacid)的共軛反應(conjugation)，并經(jīng)由腎臟而被排泄出去。它的代謝物不具有顯著的鎮(zhèn)痛劑活性。酮咯酸在健康的自愿者體內(nèi)的平均完全清除半衰期(meanterminaleliminationhalf-life，T1/2β)是大約5小時。在年長者體內(nèi)，雖然酮咯酸的吸收與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合沒有受到影響，血漿藥物清除率(plasmadrugclearance，CL)被降低，這造成T1/2β適度延長至大約6至7小時。在患有腎功能不全(renalimpairment)的病人身上將可預期到的是，酮咯酸的血漿清除率(plasmaclearance)被降低，這造成T1/2β升高(9至10小時)。在T1/2β以及達到Cmax的時間上的略微增加在患有酒精性肝硬化(alcoholiccirrhosis)的病人身上觀察到(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。大多數(shù)與酮咯酸有關(guān)聯(lián)的不良反應涉及胃腸道，而且涵蓋范圍是從輕度的不舒服至嚴重的潰瘍(ulceration)與出血(haemorrhage)。大型上市后監(jiān)測調(diào)查(post-marketingsurveillancestudy)(n＞20,000)的結(jié)果顯示出整體來看，相對于類鴉片藥物(opioids)，腸道外的酮咯酸關(guān)聯(lián)到僅僅輕微增加胃腸或手術(shù)位置出血的風險[機會比率(oddsratios，OR)分別為酮咯酸1.30、類鴉片藥物1.02]。由酮咯酸所致的出血風險與年齡增加、高劑量以及多于5天的治療有強烈關(guān)聯(lián)。酮咯酸通常引起比類鴉片藥物少的惡心(nausea)與嘔吐(vomiting)。所有的NSAIDs都有可能造成腎臟病(nephropathies)，但這些疾病更常發(fā)生在易患血流動力學損傷(haemodynamiccompromise)的低血容量癥(hypovolemia)患者或其它醫(yī)學病狀的病人身上(D.J.Reinhart(2000)DrugSafety，Vol.22，487-497)。為了降低與使用酮咯酸有關(guān)的不良反應的發(fā)生，在美國酮咯酸的最大推薦肌肉內(nèi)單一劑量治療是60mg。每日總劑量(totaldailydose)被限定在每日90mg(英國、意大利、西班牙、比利時、瑞士)或120mg(美國、墨西哥、加拿大、芬蘭與瑞典)。酮咯酸的總治療周期間隔(totaltherapeuticinterval)被建議限定在5天(D.J.Reinhart(2000)，同上述)。基于以上所述，申請人盡力要延長酮咯酸的作用時間。在本發(fā)明中，制備了數(shù)種包含有一酮咯酸酯衍生物以及一被選定的油載劑的藥物組合物。這些組合物被證實能展現(xiàn)出長達數(shù)天(例如，3至5天)的長效鎮(zhèn)痛與抗炎效用。特別地，為了制備長效的酮咯酸制品，本發(fā)明使用一種利用酯化方法的貯存設計(depotdesign)，該酯化方法是一種用以增加短效藥物時間的已建立的方法(K.S.Chuetal.(2003)，同上述)。這個設計涉及到將藥物酯化以形成可生物轉(zhuǎn)換的前體藥物型酯(bioconvertibleprodrug-typeester)，以及隨后將該前體藥物型酯配方于藥學上可接受的油載劑內(nèi)。所形成的含有該前體藥物型酯的油制品適合供應用于經(jīng)由肌肉內(nèi)或皮下注射的給藥，并且可在注射的位置處形成藥物儲庫(drugreservoir)。藥物吸收的速率受控于藥物酯從該儲庫至組織液的界面分配(interfacialpartitioning)以及藥物酯再生為活性藥物分子的生物轉(zhuǎn)換速率(therateofbioconversion)。利用此設計，本發(fā)明提供一種具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團(arylgroup)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C20脂族基團(aliphaticgroup)。依據(jù)本發(fā)明，該C6-C10芳基基團的實例包括苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)等。較佳地，R是可選擇性地被芳基基團所取代的直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團。更佳地，R是直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團。在本發(fā)明的一個較佳具體例中，R是直鏈C3-C16烷基基團，諸如丙基(propyl)、丁基(butyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、庚基(heptyl)、癸基(decyl)、十六烷基(cetyl)等。在本發(fā)明的另一個較佳具體例中，R是支鏈C3-C16烷基基團，諸如叔丁基(tert-butyl)。較佳地，R是被選自于苯基、萘基以及四氫萘基的芳基基團所取代的直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團。更佳地，R是被苯基基團所取代的C1-C10烷基基團。在本發(fā)明的一個較佳具體例中，R是苯甲基。依據(jù)本發(fā)明，該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物的代表例是選自于下列所構(gòu)成的群組酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸芐酯。在本發(fā)明的一個較佳具體例中，R是衍生自具有化學式ROH的脂族醇的脂族部分。因此，依據(jù)本發(fā)明的較佳酮咯酸酯衍生物可由酮咯酸以及選自于下列所構(gòu)成的群組中的醇而被制得丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、苯甲醇、癸醇、十六醇；飽和脂肪醇(fattyalcohols)，諸如月桂醇(laurylalcohol)、硬脂醇(stearylalcohol)、花生醇(arachinylalcohol)、二十六碳醇(cerylalcohol)等；以及不飽和脂肪醇，諸如油醇(oleylalcohol)、羊毛脂醇(lanolinalcohol)、十一烯醇(undecylenylalcohol)、肉桂醇(cinnamylalcohol)等。該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物可以藉由包含下列的方法來制備(i)在四氫呋喃(tetrahydrofuran)的存在下，以4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)來處理酮咯酸緩血酸胺或酮咯酸；以及(ii)在四氫呋喃的存在下，對步驟(i)所形成的混合物加入具有化學式ROH的化合物，其中該化學式ROH中的R是具有1至20個碳原子并可選擇性地被C6-C10芳基基團取代的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂族基團；以及(iii)對步驟(ii)所形成的混合物加入適當?shù)呐悸?lián)劑(couplingreagent)，諸如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC)、N，N’-羰基二咪唑(N，N’-carbonyldiimidazole)、1，1’-亞硫酰基咪唑(1，1’-thionylimidazole)以及類似物。較佳地，在步驟(ii)中使用可選擇性地被苯基基團取代的C1-C20烷醇。較佳地，在上述步驟(iii)中使用N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)作為縮合劑。特別地，為了合成該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物，酮咯酸或酮咯酸緩血酸胺被溶解在四氫呋喃中，繼而加入4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)作為催化劑。之后，在得到的混合物中逐滴加入含有具化學式ROH的化合物的溶液。最后，在反應混合物中加入選定的偶聯(lián)劑。當酯化完成之時，反應混合物被通過一個硅膠管柱，這樣就獲得了具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物。作為一另擇的方式，本發(fā)明的酮咯酸酯衍生物可藉由從醇或酚來制備酯的一般方法而被獲得，例如，由酮咯酸的羧酸基團與脂肪醇或各種不同的具有化學式ROH的醇反應。藉由上面所描述的方法而被合成出的該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物可藉由下列方法來鑒定核磁共振(NMR)、紅外線(IR)與紫外線(UV)光譜分析法以及氣相層析法/質(zhì)譜分析法(GC/MS)。依據(jù)本發(fā)明，被合成出的具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物可制成不同的藥物制品，以提供長效的治療效力。關(guān)于這方面，該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物可被混合以被選定的油載劑來形成腸道外制劑，這樣，當被投藥給個體(諸如人類或動物)時，目的藥物(targetdrug)(亦即酮咯酸)的釋放速率可因為某些因素(例如，目的藥物在油內(nèi)的溶解度增高)的影響而減緩下來。結(jié)果，該目的藥物的劑量間隔(dosinginterval)可由于它作用時間的延長而被設定得更長。Gelders在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1986)Vol.1，1-11中報道，以及C.N.Hinko等人在Neuropharmacology，(1988)Vol.27，475-483中報道，含有配于可注射油(諸如芝麻油或大豆油)內(nèi)的氟哌啶癸酯(haloperidoldecylester)的控釋劑型(controlled-releasedosageform)的配制，該劑型的安定效用(antipsychoticeffect)被延長而使得將劑量間隔從一天給藥2至4次延長至一個月給藥1至2次。T.R.Norman在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1987)Vol.2，299-305中報道，從氟奮乃靜(fluphenazin)來制備氟奮乃靜癸酯(fluphenazindecylester)。C.N.Hinko在Neuropharmacology，(1988)，Vol.27，475-483中報道3-哌啶甲酸(nipecticacid)的一種酯的制備。C.L.Broekkamp在JournalofPharmacyandPharmacology，(1988)Vol.40，434-437中報道，由嗎啡制備煙酰嗎啡酯(nicotinoylmorphineester)。J.V.Joshi等人在Steroids，(1989)Vol.53，751-761中報道炔諾酮庚酸酯(northisteroneenanthate)的一種前體制品，它可被設定成有高達2個月的較長劑量間隔。然而，因為存在于自然界中的未知因素，有時可能會發(fā)生目的藥物由油載劑中快速釋出。譬如，已發(fā)現(xiàn)睪固酮從肌肉內(nèi)給藥睪固酮(tesosterone)懸浮液中的釋出是快速的(T.Tanaka(1974)，Chemical&PharmaceuticalBulletin，Vol.22，pp.1275-1284)。H.A.C.Titulaer報道將青蒿素(artemisinin)加至腸道外油內(nèi)以形成各種不同劑型來供肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服或直腸給藥。但是，該藥物從該等劑型內(nèi)被快速地釋出(JournalofPharmacyandPharmacology(1990)，Vol.42，pp.810-813)。Z.Zuidema等人在InternationalJournalofPharmaceutics(1994)，Vol.105，pp.189-207中報道，用于腸道外給藥的劑型的釋出速率與程度是非常不規(guī)律且易變的。根據(jù)前述研究，含有被懸浮于或溶解于油載劑中的藥物組合物的劑型不一定表現(xiàn)出更長的治療效用時間。一般而言，任何一種將目的藥物加入至油載劑內(nèi)以達獲得長效作用劑型的目的的嘗試，需要考慮來自該載劑的該目的藥物的物理溶解度、穩(wěn)定性與釋出速率?；谝陨纤?，為達到延長酮咯酸的作用時間的目標，申請人在本案中提供一種鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有一具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物混合以一藥學上可接受的油載劑。依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物適合用于經(jīng)肌肉內(nèi)或皮下途徑給藥，并且允許目的藥物控釋(controlled-release)-酮咯酸-在那里含有，因此在減緩疼痛上提供更長的作用時間。適合用于本發(fā)明中的油載劑是可注射的，并且包含，例如，芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油，以及它們的組合。此外，依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物可選擇性地包含在藥品制造中普遍使用的藥學上可接受的賦形劑(excipient)。該賦形劑的使用對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是容易明了的。較佳地，該賦形劑，如果存在，可選自于苯甲醇(benzylalcohol)或氯代丁醇(chlorobutanol)或它們的組合。根據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物已被證明能夠給需要它的個體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛。此外，依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物也能夠給需要它的個體提供經(jīng)延長的抗炎效用。因此，考慮本發(fā)明包含一具有如上所述的化學式(I)的酮咯酸酯衍生物以及一藥學上可接受的油載劑的組合用來制造一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的用途，該組合物可給需要它的個體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。本發(fā)明也提供一種對個體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛的方法，其包含對一個需要此種治療的個體肌肉內(nèi)或皮下地施以上述組合物的有效量。此外，本發(fā)明提供一種對個體提供經(jīng)延長的抗炎效用的方法，其包含對一個需要此種治療的個體肌肉內(nèi)或皮下地施以上述組合物的有效量。本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物可以數(shù)天才給藥一次。即使本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物以較大劑量給藥時，不希望作用的發(fā)生可被減至最低程度。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物具有經(jīng)延長的作用時間，而此優(yōu)點應可改善治療質(zhì)量。因此，對于遭受疼痛與發(fā)炎的患者而言，本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物可被設定以大約3天而非6至8小時的劑量間隔。本發(fā)明將就下面的實施例來作進一步說明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會熟悉許多容許這些實施例以及在本案揭露內(nèi)容中所提到的實施例(這些例子也會用到本發(fā)明的基本的、新穎的或優(yōu)勢的特征)的修飾的技術(shù)和教示。因此，本發(fā)明的范疇并不受此處或其它地方所列的特定實施例所限。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明進行詳細說明，以使本發(fā)明的上述及其它特點與優(yōu)勢更為明顯，附圖中圖1顯示酮咯酸緩血酸胺(配于0.9％的生理鹽水中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠(carrageenin)的大鼠體內(nèi)時的鎮(zhèn)痛效用的劑量反應研究；圖2顯示酮咯酸緩血酸胺(配于0.9％的生理鹽水中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的抗炎效用的劑量反應研究；圖3顯示酮咯酸丙酯(ketorolacpropylester)(配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的鎮(zhèn)痛效用的劑量反應研究；圖4顯示酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的抗炎效用的劑量反應研究；圖5至圖11分別顯示酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的鎮(zhèn)痛效用；圖12至圖18分別顯示酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的抗炎效用；圖19至圖22分別顯示4種不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的鎮(zhèn)痛效用；以及圖23至圖26分別顯示4種不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時的抗炎效用。具體實施例方式表1顯示在下面合成例中所得到的較佳酮咯酸酯衍生物的化學結(jié)構(gòu)。表1列出的酮咯酸酯衍生物可由除下述以外的適當?shù)囊阎椒ê铣?。合成?酮咯酸丙酯的制備酮咯酸緩血酸胺購自于Sigma(SaintLouis，Missouri，USA)。酮咯酸是使用一種沉淀方法從它的緩血酸胺鹽中獲得。在酮咯酸緩血酸胺溶液中逐滴加入1NHCl后，酮咯酸被沉淀出。收集的沉淀物用乙酸乙酯萃取，繼而蒸發(fā)至干，而被純化。酮咯酸的純度(purity)由熔點測定與HPLC分析來確定。測得所得產(chǎn)物具有155℃的熔點，這與文獻中報告的實質(zhì)上相同。當用HPLC分析來測定時，所得產(chǎn)物具有大于99％的純度。表1酮咯酸、酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)以及在合成例中所得到的酮咯酸酯衍生物的化學結(jié)構(gòu)Keto在一個250ml經(jīng)冰浴的圓底燒瓶中加入45ml的四氫呋喃(THF；MallinckrodtBaker，NewJersy，USA)以及0.0135摩爾(mol)的酮咯酸。接著，向該燒瓶內(nèi)逐漸加入0.0148摩爾的丙醇(MallinckrodtBacker，NewJersey，USA)與0.00135摩爾的4-二甲胺基吡啶(DMAP；Sigma，Missouri，USA)并作攪拌。最后，在氬氣環(huán)境中向該燒瓶內(nèi)加入0.0148摩爾的N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC；Merck；Darmstadt，Germany)。攪拌12小時后，廢棄產(chǎn)物[N，N-二環(huán)己脲(N，N-dicyclohexylurea)]從反應混合物中被沉淀出。在過濾掉該沉淀物之后，留下的溶液由真空蒸發(fā)法(vacuumevaporation)被濃縮，并接而被混合以100ml的乙酸乙酯。所形成的混合物以50ml的5％HCl與5ml的鹽水(飽和的生理鹽水溶液)予以清洗。有機(乙酸乙酯)層被收集并且由真空蒸發(fā)法被濃縮。這樣得到的濃縮物用10％的乙酸乙酯(配于己烷內(nèi))上柱層析，然后獲得純化的酮咯酸丙酯。標題化合物的生產(chǎn)由表2至6確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸丙酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.82(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.53(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝4.0Hz)，6.11(d，1H，J＝4.1Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.74(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz，7.2Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)297，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2967.3，1735.8，1624.0，1574.7，1465.1，1431.6，1269.0[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例2酮咯酸叔丁酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是用0.0148摩爾的叔丁醇(tert-butylalcohol)(Kanto；Tokyo，Japan)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸叔丁酯被獲得并且為表2至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸叔丁酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.3Hz)；7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.2Hz)，6.81(d，1H，J＝3.9Hz)，6.08(d，1H，J＝4.0Hz)，4.60-4.37(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.69(m，2H)，1.48(s，9H)。代表性質(zhì)譜片段(amu)311，255，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2976.6，1733.7，1624.2，1575.7，1465.3，1431.7，1269.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例3酮咯酸戊酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的戊醇(pentylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸戊酯被得到并且為表2至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸戊酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.1Hz)，7.54(m，1H，Ar-H)，7.46(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.1Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.10(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，0.90(t，3H，J＝6.9Hz，5.9Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)325，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2956.6，1736.0，1624.3，1575.8，1465.5，1431.8，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例4酮咯酸己酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的己醇(hexylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸己酯被得到并且為表2至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸己酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.2Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.39-1.30(m，6H)，0.89(t，3H，J＝6.5Hz，6.8Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)339，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)測定進行]。代表性紅外線吸收(cm-1)2930.6，1731.8，1621.2，1575.6，1463.3，1433.3，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例5酮咯酸庚酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的庚醇(heptylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸庚酯被得到并且為表2e至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸庚酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.34-1.25(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz，7.0Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)353，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2928.7，1737.6，1625.4，1575.5，1464.5，1432.5，1268.8[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例6酮咯酸癸酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的癸醇(decylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸癸酯被得到并且為表2至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸癸酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.5Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.0Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.31-1.10(m，14H)，0.87(t，3H，J＝6.4Hz，6.9Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)395，290，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2925.8，1736.1，1625.0，1575.9，1465.6，1431.9，1268.8[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例7酮咯酸十六酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的十六醇(cetylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸十六酯被得到并且為表2至6所確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸十六酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.0Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝6.5Hz，6.9Hz)，6.82d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.3Hz)，4.59-4.43(m，2H)，4.17-4.04(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.31-1.25(m，26H)，0.88(t，3H，J＝6.5Hz，7.0Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)479，374，210，105[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性的紅外線吸收(cm-1)2923.2，1738.1，1626.0，1575.8，1463.7，1433.2，1268.6[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。合成例8酮咯酸芐酯的制備標題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的苯甲醇(benzylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸芐酯被得到并且藉由表2至6來確認，這些表分別總結(jié)了酮咯酸芐酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.2Hz)，7.37-7.32(m，5H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝4.0Hz)，6.07(d，1H，J＝3.8Hz)，5.19(s，2H)，4.61-4.41(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，2.97-2.76(m，2H)。代表性質(zhì)譜片段(amu)345，210，105，91，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2955.9，1736.2，1623.6，1574.3，1464.9，1431.3，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定]。表2酮咯酸、酮咯酸緩血酸胺以及8種合成的酮咯酸酯衍生物的物理性質(zhì)各個化合物的紅外線光譜使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)來監(jiān)測。表38種合成的酮咯酸酯衍生物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定。表48種合成的酮咯酸酯衍生物的紅外線光譜數(shù)據(jù)使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定。表58種合成的酮咯酸酯衍生物的紫外光光譜數(shù)據(jù)使用紫外光光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進行測定。表68種合成的酮咯酸酯衍生物的質(zhì)子核磁共振光譜數(shù)據(jù)制備例1可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的制備800微摩爾(μmol)的一種具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物(諸如那些在合成例1至8中被合成的當中任一者)可被混合以1mL的一種選自下列的可注射的油載劑芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油或此等的組合。所形成的混合物接著被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。本發(fā)明的可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的代表例提供如下800μmol的酮咯酸丙酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸庚酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸十六酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。藥理實施例1被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)在被足底注射以角叉菜膠(carrageenin)的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗炎效用(劑量探索研究)的評估(1)試驗動物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，就不同劑量的每個群組，n＝6。(2)研究設計所有大鼠在研究開始時接受酮咯酸緩血酸胺或載劑(0.9％的生理鹽水)當中任一個的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著(1分鐘后)接受角叉菜膠(carrageenin)的足底注射。在角叉菜膠注射后，大鼠被觀察歷時為10小時的期間以決定酮咯酸緩血酸胺的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸緩血酸胺，配于0.9％的生理鹽水內(nèi)中，使用劑量為8μmol/kg(＝3mg/kg)、24μmol/kg(＝9mg/kg)、80μmol/kg(＝30mg/kg)、240μmol/kg(＝90mg/kg)。各個劑量以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射(一種發(fā)炎模式)角叉菜膠的足底注射已經(jīng)被廣泛用來產(chǎn)生一種局部的發(fā)炎疼痛模式(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94)。在酮咯酸緩血酸胺注射后經(jīng)過1分鐘，100μL的1％的λ-角叉菜膠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)被皮下注射至所有大鼠的右后腳掌的跖間隔內(nèi)(plantarspace)。足底注射用Hamilton注射器與一個30號的皮下注射針(hypodermicneedle)進行。該針被插入至光滑皮膚的趾墊部位(padregion)，并且朝向近端跗骨部位(tarsalregion)移動6至8mm。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量腳掌壓力測試使用TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)(TSEanalgesiasystem)(TSETechnical&ScientificEquipmentGmbH；BadHomburg，Germany)進行。依據(jù)Randall-Selitto方法，TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)被設計用來在小型的實驗室動物的正常與發(fā)炎的腳掌上執(zhí)行快速并且準確的鎮(zhèn)痛劑藥物候選物的篩檢。數(shù)據(jù)可以藉由一控制單元(controlunit)以及聯(lián)結(jié)于該控制單元的計算機系統(tǒng)而被測量與紀錄。動物的腳掌被置于基座(plinth)上，并且被施加以從感應器(sensor)的尖端產(chǎn)生的逐漸增加的壓力。所施加的壓力被測量。該感應器是由平滑的塑料所制成，以防止當該動物突然縮回它的腳掌時使腳掌受到傷害。為了要開始作測試，足部開關(guān)被壓下，而該感應器被快速地降低直到它接觸到大鼠的腳掌。之后，該感應器呈小段方式被降低直到達到疼痛閥值，在那個時候，受測試的動物(大鼠)開始劇烈地移動并且嘗試縮回它的腳掌。該足部開關(guān)接而被松開，而該感應器被提升。在疼痛閥值所測得的施加壓力值被顯示在顯示器上，并且同時傳送到該計算機系統(tǒng)，該計算機系統(tǒng)安裝有一種軟件系統(tǒng)能將所測得的數(shù)據(jù)傳送成為Excel格式，該格式可被用來作為供進一步評估(例如，統(tǒng)計學)的基礎。該TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)適合用于大鼠、小鼠以及其它小型的實驗室動物。本研究中的大鼠的腳掌縮回的壓力基線(pressurebaseline)是大約140至190gm。為避免組織損害，設定350gm的壓力截止值(cutoffpressure)。關(guān)于腳掌壓力測試的進一步詳細說明，可以參見，例如，T.Pelissieretal.(2001)，EuropeanJournalofPharmacology，Vol.416，51-57，以及D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94。(6)腳掌腫脹的測量酮咯酸緩血酸胺對于角叉菜膠的足底注射之后的腳掌腫脹的抗炎效用，是藉由使用JOCAL卡鉗(caliper)的腳掌厚度(cm)上的變化來作評估。腳掌厚度是在角叉菜膠就要注射之前與之后立即量測。關(guān)于角叉菜膠的足底注射的詳細說明，可以參見，例如，D.Fletcheretal.(1996)，Anesthesiology，Vol.84，1129-1137，以及M.J.Sammonsetal.(2000)，BrainResearch，Vol.876，48-54。(7)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)是以平均值±標準誤來顯示。一種加上單因子重復方法(one-wayrepeatedmethod)的雙因子變異數(shù)分析(two-wayanalysisofvariance)被用來比較介于群組之間的差異。班弗洛尼測驗(Bonferronitest)被用來作為事后比較(post-hoctest)，以便比較處在各個時間點下的藥物治療組(medicationgroup)與載劑組之間的差異。小于0.05的P值被認為是顯著的(significant)。(當與載劑組作比較時，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。加上單因子重復方法的雙因子變異數(shù)分析是一種有力的統(tǒng)計方法，它可被用來評估群組間的差異性。班弗洛尼測驗(Bonferronitest)是一種統(tǒng)計學方法，它可被用來比較群組兩兩之間的差異。(8)結(jié)果酮咯酸緩血酸胺在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見表7以及圖1至圖2)。24至240μmol的酮咯酸緩血酸胺的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生6至8小時的顯著鎮(zhèn)痛效用(經(jīng)由腳掌疼痛閥值的結(jié)果來作判定)以及8小時的顯著抗炎效用(經(jīng)由腳掌腫脹的結(jié)果來作判定)。在給藥劑量上的10倍增加(由24增加至240)沒有在酮咯酸緩血酸胺的作用時間內(nèi)產(chǎn)生較大的改善。藥理實施例2被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)劑量探索研究(1)試驗動物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在研究的各天內(nèi)，就不同劑量的每個群組，n＝6。(2)研究設計進行為期4天的研究。在角叉菜膠的足底注射之后，腳掌水腫與疼痛逐漸發(fā)生而在第6小時之時達到最大強度，并接而逐漸降低(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，84，90-94)。為了在每個測試日內(nèi)維持由角叉菜膠所誘導的腳掌水腫與疼痛的類似病狀，這4天的研究是藉由連續(xù)執(zhí)行4次的單日(one-day)研究(亦即，從第1天到第4天)而被達成。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受酮咯酸丙酯(80、160或240μmol/kg，配于芝麻油中)或載劑(只有芝麻油)當中任一個的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著(在1分鐘后)在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時6小時的時間，以決定酮咯酸丙基酯的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸丙酯，配于芝麻油中，使用劑量為80μmol/kg、160μmol/kg與240μmol/kg。各個劑量以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射參見上述的藥理實施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實施例1。(7)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)以平均值±標準誤來顯示。一種加上單因子重復方法的三因子變異數(shù)分析(three-wayanalysisofvariance)被用來比較介于群組之間的差異。班弗洛尼測驗(Bonferronitest)被用來作為事后比較(post-hoctest)，以便比較處在各個時間點下的藥物治療組與載劑組之間的差異。小于0.05的P值被認為是顯著的。(當與載劑組作比較時，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。有加上單因子重復方法的三因子變異數(shù)分析是一種有力的統(tǒng)計方法，它可被用來評估介于群組之間的差異性。班弗洛尼測驗(Bonferronitest)是一種統(tǒng)計學方法，它可被用來比較介于群組兩兩之間的差異。(8)結(jié)果配于芝麻油中的不同劑量的酮咯酸丙酯的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生長時間的鎮(zhèn)痛作用期間與抗炎效用(參見表7以及圖3至圖4)。藥理實施例3被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸與6種具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗發(fā)炎效用的評估(1)試驗動物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每個研究日內(nèi)，就各個鎮(zhèn)痛劑藥物的每個群組，n＝6。(2)研究設計進行為期4天的研究。這4天的研究是藉由連續(xù)執(zhí)行4次的單日研究而被達成(參見上述的藥理實施例2)。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受一種測試的鎮(zhèn)痛劑藥物(酮咯酸或酮咯酸酯衍生物，配于芝麻油內(nèi))或載劑(只有芝麻油)的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時8小時的時間，以決定測試的鎮(zhèn)痛劑藥物的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(叔丁酯、芐酯、戊酯、庚酯、癸酯以及十六酯)，全部皆配于芝麻油中，使用劑量為240μmol/kg。所有的酯衍生物被溶于芝麻油有如油溶液，而酮咯酸被配制于芝麻油內(nèi)有如油懸浮液(酮咯酸在芝麻油中的溶解度低，2.7mg/mL＝10.6μmol/mL)。各個鎮(zhèn)痛劑藥物以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射參見上述的藥理實施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實施例1。(7)統(tǒng)計學使用加上單因子重復方法的三因子變異數(shù)分析，繼而使用班弗洛尼測驗(Bonferronitest)(參見上述的藥理實施例2)。(8)結(jié)果由于酮咯酸在芝麻油中的溶解度有限，配制于芝麻油中的酮咯酸無法提供顯著的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見圖5與圖12)。相反的，6種配制于芝麻油內(nèi)的具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物在240μmol/kg的劑量下的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生長時間的鎮(zhèn)痛作用時間與抗炎效用(參見表7、圖6至圖11以及圖13至圖18)。這些酯衍生物的作用時間大約在54至78小時。在臨床實施上，對成年人給予30mg(＝80μmol)的酮咯酸緩血酸胺能提供為6至8小時的作用期間。在本發(fā)明中，肌肉內(nèi)注射30mg/kg酮咯酸緩血酸胺在大鼠身上提供為6至8小時的作用時間。依據(jù)從人類與大鼠所得到的比例(1)(6至8小時/6至8小時)，預估肌肉內(nèi)注射適當劑量(例如，240μmol)的酮咯酸酯衍生物可提供持續(xù)達大約54至78小時的作用時間。由于大多數(shù)具有急性疼痛(諸如手術(shù)后疼痛、外傷疼痛與燒傷疼痛)的病人通常在傷害后的前3天需要鎮(zhèn)痛劑(K.S.Chu，etal.(2003)，同上述)，對于這些病人體內(nèi)的疼痛處理而言，肌肉內(nèi)注射具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物可能是一種適合的另擇方案。酮咯酸緩血酸胺與7種具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物在大鼠身上的鎮(zhèn)痛期間與抗炎效用被概述于表7中。表7酮咯酸緩血酸胺與7種酮咯酸酯衍生物在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的鎮(zhèn)痛與抗炎期間*油A，芝麻油；油B，大豆油；油C，花生油；油D，篦麻油；以及油E，棉花籽油。**酮咯酸緩血酸胺與7種具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物被肌肉內(nèi)注射。鎮(zhèn)痛效用是藉由使用腳掌壓力測試來評估?？拱l(fā)炎效用是藉由測量腳掌厚度來評估。藥理實施例4配于4種油載劑內(nèi)的酮咯酸丙酯在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗炎效用的評估(1)試驗動物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每個研究日內(nèi)，就各個鎮(zhèn)痛劑藥物的每個群組，n＝6。(2)研究設計進行為期4天的研究(參見上述的藥理實施例2)。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受一種測試的鎮(zhèn)痛劑藥物(配于4種不同的油內(nèi)的酮咯酸丙基酯)或載劑(4種不同的油)當中任一個的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只有接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時8小時的期間，以決定測試的鎮(zhèn)痛劑藥物的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸丙酯，配于下面的油中大豆油、篦麻油、棉花籽油以及花生油，使用劑量240μmol/kg。(4)角叉菜膠的注射參見上述的藥理實施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實施例1。(7)統(tǒng)計學使用加上單因子重復方法的三因子變異數(shù)分析，繼而使用班弗洛尼測驗(Bonferronitest)(參見上述的藥理實施例2)。(8)結(jié)果酮咯酸丙酯的所有油配方能提供長效的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見表7、圖19至圖22以及圖23至圖26)。于本案說明書內(nèi)所引述的所有專利案與文獻數(shù)據(jù)以及當中所描述的參考數(shù)據(jù)是以它們的整體在此被并入本案以作為參考數(shù)據(jù)。若有所沖突的話，本案詳細說明(包含定義在內(nèi))將占上風。以上所述僅為本發(fā)明較佳實施例，然其并非用以限定本發(fā)明的范圍，任何熟悉本項技術(shù)的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可在此基礎上做進一步的改進和變化，因此本發(fā)明的保護范圍當以本申請的權(quán)利要求書所界定的范圍為準。權(quán)利要求1.一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其特征在于該可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物包含有(a)一具有下列化學式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C20脂族基團；以及(b)一藥學上可接受的油載劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可選擇性地被C6-C10芳基基團所取代的直鏈或支鏈C1-C20烷基基團。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直鏈C3-C16烷基基團。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是支鏈C3-C16烷基基團。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可選擇性地被一選自于苯基、萘基與四氫萘基的芳基基團所取代的直鏈或支鏈C1-C20烷基基團。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于在該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是被苯基基團所取代的直鏈或支鏈的C1-C10烷基基團。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該具有化學式(I)的酮咯酸酯衍生物選自于下列所構(gòu)成的群組酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸芐酯。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該油載劑選自于下列所構(gòu)成的群組芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油，以及它們的組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物適合于經(jīng)由肌肉內(nèi)注射給藥的注射液劑型。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物適合于經(jīng)由皮下注射給藥的注射液劑型。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物能夠給需要它的個體提供被延長的鎮(zhèn)痛。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物能夠給需要它的個體提供被延長的抗炎效用。14.具有如權(quán)利要求1中所界定的化學式(I)的酮咯酸酯衍生物與一藥學上可接受的油載劑的組合在制備可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物中的應用，該組合物可給需要它的個體提供被延長的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。全文摘要本發(fā)明涉及一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有(a)具有下列化學式(I)的酮咯酸酯衍生物，其中R是可選擇性地被C文檔編號A61K9/08GK1820747SQ20051008901公開日2006年8月23日申請日期2005年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日發(fā)明者王志中申請人:財團法人奇美醫(yī)院