專利名稱：酮色林在治療炎性疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新用途和新用法的應(yīng)用發(fā)明，具體說(shuō)是涉及一種以臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林為主要成分，在制備治療疼痛的局部應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
疼痛是許多病患的癥狀。臨床上，病人中起碼有一半是因疼痛而求醫(yī)。疼痛對(duì)病人造成折磨和痛苦，大大降低生活的質(zhì)量；疼痛使人的工作能力減弱、直至完全喪失，這些都極大地影響人民生活。
減輕痛苦、提高生活品質(zhì)，就非得控制疼痛。對(duì)疼痛的治療目前基本上還是以藥物為主。臨床上所用的鎮(zhèn)痛藥可分成中樞性麻醉型鎮(zhèn)痛藥(如阿片類鎮(zhèn)痛藥)和非麻醉型鎮(zhèn)痛藥(解熱類鎮(zhèn)痛藥)兩類。前者作用較強(qiáng)但有成癮、耐藥性、抑制呼吸、惡心、便秘等副作用(Wheeler et al.，2002)；后者雖副作用稍弱，但鎮(zhèn)痛效用欠佳。
由于缺乏高效能、無(wú)副作用的鎮(zhèn)痛藥；而鎮(zhèn)痛藥的市場(chǎng)又極大，所以世界上各大制藥公司都投入了大量人力和財(cái)力，來(lái)研制高效能止痛藥。國(guó)外的研制工作，基本上都集中在以阿片、NMDA、NK1、COX、NO、Adenosine、VR1和Cannabinoid等受體或蛋白為靶點(diǎn)或是尋找嗎啡的衍生物，設(shè)法改變其結(jié)構(gòu)以達(dá)到減少副作用的目的。如Hartmannd等(美國(guó)專利6150524；2000年11月21日)以及Nagased等(美國(guó)專利6177438；2001年1月23日)。由于結(jié)構(gòu)的相似性和對(duì)應(yīng)受體的激動(dòng)或抑制，仍會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛以外的副作用。
為了保持鎮(zhèn)痛效果，減弱阿片類鎮(zhèn)痛藥的副作用，CN1386505A公開(kāi)了威克斯醫(yī)療儀器有限公司申請(qǐng)的“鈉離子通道阻斷劑和阿片類鎮(zhèn)痛劑在制備用于哺乳動(dòng)物進(jìn)行協(xié)同鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用”專利申請(qǐng)案。該發(fā)明設(shè)計(jì)能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合的鈉離子通道阻斷劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑的組合在制備用于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行協(xié)同鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用。該發(fā)明雖然能在一定成度上降低副作用和不良的反應(yīng)，但仍然使用了一定劑量的阿片類藥品。
由于鎮(zhèn)痛藥的副作用主要來(lái)自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，近十多年來(lái)，許多研究者把注意力轉(zhuǎn)向了外周。大量研究表明，外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在的許多受體都參于疼痛形成或調(diào)制，如阿片(Hong and Abbott，1995；Yaksh，1997)、glutamate(Carlton，2001；Neugebauer，2001)、CB1和CB2(Palmer et al.，2002)、prostaglandin(Francischi et al.，2002；Ito et al.，2001)等等。這些受體的激活或抑制，均能抑制疼痛，表明利用外周神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛機(jī)制來(lái)鎮(zhèn)痛是大有可為的。
本發(fā)明提出的是一條新的研究與開(kāi)發(fā)鎮(zhèn)痛藥的思路和計(jì)劃。本發(fā)明并不單單只是盯住外周組織中這些參于疼痛形成或調(diào)制的受體，更重要的是從外周疼痛形成的眾多環(huán)節(jié)鏈中，找出主要的中心環(huán)節(jié)，用藥物打斷這個(gè)環(huán)節(jié)鏈，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。
疼痛分快痛(first pain)和慢痛(second pain)。機(jī)械感受器(mechanorecep-tors)感受快痛，其定位準(zhǔn)確，隨刺激停止而終止。更強(qiáng)烈的刺激則激活多覺(jué)傷害性感受器(polymodalnociceptor)，產(chǎn)生彌散、持續(xù)時(shí)間較久的疼痛，即慢痛。炎癥損傷時(shí)的疼痛主要呈慢痛性質(zhì)。炎癥損傷使組織釋放許多離子和分子，降低多覺(jué)傷害性感受器的閾值，導(dǎo)致外周敏感化(peripheral sensitization)，以致非傷害性的刺激也能刺激感受器向中樞發(fā)放沖動(dòng)，引起疼痛感覺(jué)。這些化學(xué)因子包括氫離子、鉀離子、PGE(前列腺素)、舒緩肽(bradykinin)、5-HT(五-羥色胺)、P物質(zhì)，三磷酸腺苷(ATP)、去甲腎上腺(norepinephrine)、腺苷(adenosine)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等等。它們?cè)谔弁吹男纬芍卸加凶饔?，每一個(gè)因子都能引出一大篇能包含至少幾十篇參考文獻(xiàn)的綜述文章。
洪炎國(guó)觀察到，同PGE2、norepinephrine、bradykinin、substance P和histamine等相比較，5-HT在疼痛的形成中起著重要和突出的作用(Hong and Abbott，1994)。這個(gè)炎性因子在炎癥損傷時(shí)由血小板和mast cells釋出(Lehtosalo et al.，1984；Anden and Olsson，1967)。在受創(chuàng)的皮下(Maeno et al.，1991)、神經(jīng)處(Anden and Olsson，1967；Vogel et al.，2003)或關(guān)節(jié)內(nèi)(Tominaga et al.，1999)，5-HT的釋放量大大增加。用5-HT再攝取抑制劑增加關(guān)節(jié)內(nèi)5-HT的含量，能明顯加重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥水腫(Harbuz et al.，1998)。注入5-HT到關(guān)節(jié)可引致關(guān)節(jié)滑膜大量炎性滲出(Grond et al.，2001)；而給予5-HT拮抗劑，關(guān)節(jié)滑膜的炎性滲出和關(guān)節(jié)疼痛顯著減輕(Pierce et al.，1995)。人體資料也證實(shí)，在炎癥處(Em-berg et al.，1999)和受損關(guān)節(jié)內(nèi)(Kopp，1998；Alstergren and Kopp，1997)，5-HT含量的增加與痛覺(jué)過(guò)敏或關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)的疼痛程度成正比。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血清5-HT水平明顯高于健康人，且病人關(guān)節(jié)活動(dòng)所致疼痛與血清5-HT的水平也呈正相關(guān)系(Kopp and Alstergren，2002)。把5-HT置于人的皮膚等組織，能引起疼痛感覺(jué)(Armstrong et al.，1953；Richardson et al.，1985b；Jensen et al.，1990)。這都說(shuō)明外周5-HT是重要的致痛因子(Beck and Handwerker，1974；Herbertand Schmidt，1992)。
5-HT顯著增強(qiáng)機(jī)械刺激(Vinegar et al.，1989)、熱刺激(Rang et al.，1991)以及其他炎性因子(substance P，noradrenaline，PGE2，bradykinin等)的致痛效應(yīng)(Hong and Abbott，1994；Khalil and Helme，1990)。這種特性更具臨床意義，因?yàn)檎茄装Y、損傷時(shí)釋放的化學(xué)因子和它們的相互作用，才導(dǎo)致臨床疼痛。這中間必然有起主要作用的因子。5-HT顯示的易化效應(yīng)表明它在疼痛的病理過(guò)程中有特殊的作用。在福爾馬林(formalin)(Abbott et al.，1997)、角叉菜膠(carrageenan)(Di Rosa et al.，1971)、佐劑(complete Freund’s adjuvant或CFA)(Okamoto et al.，2002)和關(guān)節(jié)炎(Pertsch et al.，1993)等模型中，都證實(shí)5-HT是很重要的致痛因素。5-HT能興奮C纖維(Beck and Handwerker，1974；Herbert and Schmidt，1992)，增加背根神經(jīng)節(jié)小細(xì)胞的興奮性(Cardenas et al.，2001)，引起calcitonin gene-related peptide釋放(Tramontana et al.，1993)。這些是5-HT引起傷害性刺激的神經(jīng)學(xué)機(jī)制。
感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)幾種5-HT受體亞型，如，5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT4受體等，都可能參與感受傷害性刺激(Richardson et al.，1985a；Eschalier et al.，1989；Giordano and Rogers，1989；Taiwo and Levine，1992；Doak and Sawynok，1997；Parada et al.，2001)。其受體的激活能興奮外周傷害性感受器、或者提高傷害性感受器的興奮性，前者傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起疼痛感覺(jué)；后者則在受到輕輕觸摸的非傷害性刺激時(shí)也使機(jī)體感受為疼痛。
洪炎國(guó)等首次明確地證實(shí)(1996年(Abbott et al.，1996))，5-HT的致痛作用主要是由5-HT2A受體介導(dǎo)的，而不是其它的5-HT受體(Abbott et al.，1996)。這一研究結(jié)論立即受到關(guān)注，并且陸續(xù)得到加拿大Sawynok(1997(Sawynok et al.，1997))，美國(guó)Coggeshall(1997(Carlton and Coggeshall，1997))，日本Senba和Okado(1998(Tokunaga et al.，1998；Maeshima et al.，1998))等的證實(shí)。
酮色林是一種口服藥，也有針劑劑型，臨床上僅用于輔助治療高血壓，至今為止，國(guó)內(nèi)外從未有人使用酮色林用于治療疼痛。酮色林化學(xué)結(jié)構(gòu)式是C22H22FN3O3.C4H6O6，化學(xué)名字是3-[2-[4-(4-Fluoro-benzoyl)-1-piperdinyl]ethyl]-2，4(1H，3H)-quinazolinedione，其分子量接近400，口服后吸收完全，生物利用率50％，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)91％；在肝臟代謝，大部分代謝產(chǎn)物在尿中排泄，少量隨大便排出；半衰期12-25小時(shí)。該藥口服吸收后作用緩慢溫和，長(zhǎng)期服用無(wú)耐藥性。酮色林對(duì)5HT2受體有選擇性阻斷作用，亦有微弱的α1和H1受體拮抗作用，從而抑制5-HT誘發(fā)的血管收縮，降低外周血管阻力。酮色林還能抑制5-HT使血小板聚集，抑制胺類物質(zhì)的血管收縮效應(yīng)，對(duì)組胺H1/2受體有輕微的抑制作用。酮色林對(duì)正常人的心率和血壓影響非常小。同時(shí)可降低外周阻力，對(duì)腎血管阻力的降低更明顯，對(duì)血脂可有良好影響，降低血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白，不影響糖代謝。對(duì)有阻塞性血管病變者，可改善下肢血流供應(yīng)。對(duì)雷諾氏病者可改善組織的血流灌注、使皮膚血流增加。靜脈注射后可降低右房壓、肺動(dòng)脈壓及肺毛細(xì)管模壓。
酮色林能夠用來(lái)治療高血壓的機(jī)制至今不清，但與其本身的原始屬性-阻斷5-HT2A受體基本無(wú)關(guān)。酮色林阻斷5-HT2A受體的原始屬性，正是本發(fā)明選用該藥作為藥物新用途的根據(jù)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的內(nèi)容之一是老藥新用途。本發(fā)明根據(jù)疼痛的發(fā)病機(jī)理和酮色林具有阻斷5-HT2A受體的特性，將臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林，用于治療疼痛。
本發(fā)明的內(nèi)容之二是根據(jù)疼痛的發(fā)病機(jī)理，以酮色林為主要的功能性藥物成分，輔以含有明膠和CM纖維素鈉鹽的膠粘劑、DMSO和丙三醇的保濕劑、高嶺土和左旋樟腦及水的賦形劑，制備成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。根據(jù)使用部位的不同或傷口的狀況，進(jìn)一步配制成貼劑型、膏劑型、水劑型酮色林外用鎮(zhèn)痛藥，采用局部給藥，治療哺乳類動(dòng)物、尤其是人體的多種炎性疼痛病患。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下
1、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥成分及配比酮色林 0.25g高嶺土 1.9g左旋樟腦0.125g丙三醇 0.725mlDMSO50ml明膠0.7gCM纖維素鈉鹽1.4g水 20ml配制過(guò)程1)稱取酮色林2.5g，加入DMSO 50ml、丙三醇7.25ml，調(diào)勻形成藥液A備用；2)取一定量的高嶺土于研缽中碾成細(xì)粉末后，稱取19克于白瓷碗中，加入左旋樟腦1.25g，調(diào)勻形成藥液B；3)合并A和B成C備用；4)分別稱取明膠7克、CM纖維素鈉鹽14克，于61℃的熱水浴加水200克，加熱攪拌溶解，制成藥液D備用；5)將C和D混合，調(diào)制均勻，即成糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。
2、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑配制過(guò)程把前述配制好的酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，均勻涂布在橡皮膏上，涂布厚度約為0.5mm，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑。
3、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑
配制過(guò)程把前述配制好的糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入預(yù)先經(jīng)61℃的熱水浴溶解的3.5克明膠、7克CMC、100克水溶液，攪拌均勻，制成半流質(zhì)膏狀藥液，注入如牙膏殼狀的鋁質(zhì)、塑料質(zhì)等軟質(zhì)包裝體內(nèi)，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑。使用時(shí)可擠出涂抹于患處。
4、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑配制過(guò)程把前述配制好的糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入250毫升水溶液，攪拌均勻，制成流體狀藥液，注入玻璃瓶、塑料瓶等包裝瓶?jī)?nèi)，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑。使用時(shí)可使用藥棉等涂抹于患處或浸泡患處。
圖1酮色林貼劑對(duì)高嶺土(kaolin)和角叉菜膠(carrageenan)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏的作用觀察大鼠腳回縮潛伏期的變化情況。
圖1中，在0小時(shí)給大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射100μl 4％高嶺土，活動(dòng)5min后再于同一部位注射100μl 2％carrageenan，其它兩組用同樣方法制造關(guān)節(jié)炎模型。在圖示的時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)試動(dòng)物的炎癥足對(duì)機(jī)械刺激(50g，10s)的縮足反射時(shí)(paw withdrawal latency或PWL)。在注射藥物之前測(cè)試3次(10分鐘內(nèi))PWL，其平均數(shù)值作為基礎(chǔ)值(baseline)。第二組和第三組是在關(guān)節(jié)炎模型上分別應(yīng)用不含和含有1％酮色林的貼劑敷于患處，貼劑連續(xù)使用兩周。圖中的數(shù)值均表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。*表示第二組和第三組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果；其中*表示P＜0.05；***表示P＜0.001。——表示在Day2和Day14之間連續(xù)使用貼劑。
圖2酮色林貼劑對(duì)高嶺土和角叉菜膠誘發(fā)關(guān)節(jié)炎之膝關(guān)節(jié)腫脹程度的變化情況。
圖2中，在0小時(shí)給大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射100μl 4％kaolin，活動(dòng)15min后再于同一部位注射100μl 2％carrageenan，再活動(dòng)5min，其它兩組用同樣方法制造關(guān)節(jié)炎模型。在圖示的時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)量動(dòng)物膝關(guān)節(jié)的周長(zhǎng)，即腫脹程度。在注射藥物之前測(cè)量大鼠膝關(guān)節(jié)的周長(zhǎng)，作為基礎(chǔ)值。第二組和第三組都是在關(guān)節(jié)炎模型的基礎(chǔ)上分別應(yīng)用不含和含有1％酮色林的貼劑敷于患處，貼劑連續(xù)使用兩周。圖中的數(shù)值均表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。*表示第二組和第三組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果；其中*表示P＜0.05；***表示P＜0.001?！硎驹贒ay2和Day14之間連續(xù)使用貼劑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1局部應(yīng)用“酮色林貼劑”對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛作用1材料與方法1.1試劑與材料Carrageenan(美國(guó)Sigma公司)；酮色林(Sigma公司)；高嶺土(Kaolin中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司)；明膠(Gelatin天津市化學(xué)試劑公司)；CM纖維素鈉鹽800～1200(CM-Cellulose Na Salt中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司)；合成左旋樟腦(廣州市黃埔化工廠)；丙三醇(Glycerol上?；瘜W(xué)試劑有限公司)；二甲亞砜(Dimetyl Sulfoxide，DMSO中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司)；醫(yī)用橡皮膏(杭州永寧爾藥業(yè)有限公司)。
貼劑制作方法膠粘劑(明膠、CMC)、保濕劑(丙三醇)、賦形劑(高嶺土)以1∶2∶1的比例混合，酮色林按疼痛輕重稱量。具體是A部分各種配方的實(shí)際含量為高嶺土1.9g，左旋樟腦0.125g，酮色林0.25g，DMSO 5ml，丙三醇0.725ml。因酮色林的溶劑為DMSO，故把DMSO看作保濕劑，約5g，再加入1g的丙三醇，約0.725ml。B部分各種配方的實(shí)際含量為明膠0.7g，CMC 1.4g，水20ml。AB兩部分各自溶解后，再混合，調(diào)制均勻，備用。涂布于橡皮膏上，約0.5mm厚。用時(shí)剪裁成所需大小，貼于大鼠膝關(guān)節(jié)處。
1.2主要實(shí)驗(yàn)儀器光電刺激儀UGO BASILE(7340型，意大利儀器設(shè)備有限公司)；1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠，體重250～300克。由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
1.4實(shí)驗(yàn)方法1.4.1實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備每三只老鼠放于同一籠子中，食物和水充足供應(yīng)，墊料潔凈。采用12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗的循環(huán)照明，光照充足，溫度保持在22±1℃；在實(shí)驗(yàn)前五天開(kāi)始訓(xùn)練老鼠，使其適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境。每天在同一時(shí)間段訓(xùn)練老鼠。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每只老鼠僅用一次。
1.4.2行為學(xué)實(shí)驗(yàn)雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組(Kaolin+Carrageenan)、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組(Kaolin+Carrageenan-貼劑基質(zhì))和藥物組(Kaolin+Carrageenan+酮色林-1％酮色林貼劑)。Day0先用光電刺激儀對(duì)大鼠的腳掌后部測(cè)定大鼠的腳回縮反射時(shí)(Paw Withdrawal Latency，PWL)，再將大鼠用戊巴比妥那(65mg/kg)麻醉，于大鼠膝關(guān)節(jié)腔注射4％Kaolin 100μl，使關(guān)節(jié)腔伸屈交替運(yùn)動(dòng)15min，再于同一部位注射2％Carrageenan 100μl，再使關(guān)節(jié)同樣運(yùn)動(dòng)5min，制造關(guān)節(jié)炎模型。4h后再次測(cè)定PWL?？瞻讓?duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和藥物組每天于同一時(shí)間測(cè)定PWL，持續(xù)14天，并且每天都測(cè)定膝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)的變化情況；其中，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組每天測(cè)定PWL后，在膝關(guān)節(jié)處做不含藥物的貼劑；實(shí)驗(yàn)組每天測(cè)定PWL后，在膝關(guān)節(jié)處敷1％酮色林貼劑。
1.5數(shù)據(jù)處理對(duì)空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和藥物組的PWL數(shù)值用one-way ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。P＜0.05表明有顯著性差異；P＜0.01有非常顯著性差異；P＜0.001有極顯著性差異。
2結(jié)果2.1實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象正常大鼠四肢活動(dòng)正常，無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙。注射Kaolin和Carrageenan 4小時(shí)后，大鼠注射側(cè)后肢不能負(fù)重，常跛足而行，此現(xiàn)象一直持續(xù)5天，以后會(huì)逐漸減輕，而且大鼠的體重明顯減輕。但是，每天敷上含1％酮色林的貼劑后，大鼠后肢能負(fù)擔(dān)身體重量，跛足現(xiàn)象明顯減輕。
2.2大鼠腳回縮潛伏期的變化情況從圖1中可見(jiàn)，空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和藥物組的基礎(chǔ)PWL值(即注射藥物前)都在9sec左右，三組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)顯著性差異；4h后，PWL都明顯下降，與基礎(chǔ)值比較有顯著性差異(P＜0.001)(圖上沒(méi)有顯示)；而且空白對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)對(duì)照組在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段的PWL與基礎(chǔ)值比較都有顯著性差異(P＜0.001)，而且在4h時(shí)PWL達(dá)到最低點(diǎn)。即在整個(gè)關(guān)節(jié)炎模型中，Kaolin和Carra-geenan會(huì)造成痛覺(jué)過(guò)敏，其時(shí)間會(huì)持續(xù)兩周，而且4h是最低峰。
在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段，空白對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)對(duì)照組相比較在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而實(shí)驗(yàn)對(duì)照組與藥物組比較，在沒(méi)有敷貼劑(含1％酮色林)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(baseline\4h\Day 1)無(wú)顯著性差異，而在其它敷貼劑(含1％酮色林)的十個(gè)時(shí)間點(diǎn)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(在Day2與Day14時(shí)為顯著性差異，P＜0.05；在Day3～Day12時(shí)為極顯著性差異，P＜0.001)。
2.3大鼠膝關(guān)節(jié)腫脹程度的變化情況從圖2可見(jiàn)，空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和藥物組的基礎(chǔ)值(注射藥物前)都在7.5～8cm之間，三組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)顯著性差異；4h后，三組大鼠的膝關(guān)節(jié)腫脹程度都明顯增大，Day1時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，腫脹程度最大。在隨后的兩周內(nèi)，腫脹程度有所下降，但始終沒(méi)有回到原來(lái)基礎(chǔ)值水平。空白對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)對(duì)照組比較，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有顯著性差異，而實(shí)驗(yàn)對(duì)照組與藥物組比較，在Day2即出現(xiàn)顯著性差異(P＜0.05)，直至此后的Day14都有差異，而且是極顯著性差異(P＜0.001)。即不含藥物Ketanserin 1％的貼劑對(duì)關(guān)節(jié)炎引起的腫脹沒(méi)有起到消炎作用，而含藥物Ketanserin 1％的貼劑對(duì)Kaolin和Carrageenan引起的炎癥有很好的消炎作用。
本發(fā)明使用臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療高血壓的酮色林為主要藥物，輔以促進(jìn)皮膚吸收的添加劑，根據(jù)使用部位的不同或傷口的狀況，制成貼劑、膏劑、水劑，通過(guò)局部經(jīng)皮給藥，使它透過(guò)皮膚，作用于炎癥部位，打斷炎癥環(huán)鏈，使在炎性疼痛中起重要作用的5-HT無(wú)法發(fā)揮作用，治本而止痛。另外，根據(jù)我們最近的實(shí)驗(yàn)研究，酮色林也治標(biāo)而止痛。治本治標(biāo)，由此使止痛療效既確實(shí)、又持久。將口服或針劑酮色林配制成外用藥，使用方便，無(wú)毒副作用，安全度大，且不影響正常人的血壓。
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權(quán)利要求
1.一種外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是以酮色林為主要成分，配制成用于治療炎性疼痛的酮色林外用鎮(zhèn)痛藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥物還含有促進(jìn)皮膚吸收的膠粘劑、保濕劑、賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是以酮色林為主要的功能性藥物成分，輔以促進(jìn)皮膚吸收的含有明膠和CM纖維素鈉鹽的膠粘劑、DMSO和丙三醇的保濕劑、高嶺土和左旋樟腦及水的賦形劑，制備成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是外用鎮(zhèn)痛藥原藥成分及配比為酮色林0.25g，高嶺土1.9g，左旋樟腦0.125g，丙三醇0.725ml，DMSO50ml，明膠0.7g，CM纖維素鈉鹽1.4g，水20ml。
5.一種外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是以酮色林為主要成分配制成權(quán)利要求3、4所述的原藥后，可制成貼劑型、膏劑型、水劑型酮色林外用鎮(zhèn)痛藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，均勻涂布在橡皮膏上，涂布厚度約為0.5mm，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入預(yù)先經(jīng)61℃的熱水浴溶解的3.5克明膠、7克CMC、100克水溶液，攪拌均勻，制成半流質(zhì)膏狀藥液，注入如牙膏殼狀的鋁質(zhì)、塑料質(zhì)等軟質(zhì)包裝體內(nèi)，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入250毫升水溶液，攪拌均勻，制成流體狀藥液，注入玻璃瓶、塑料瓶等包裝瓶?jī)?nèi)，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新用途和新用法的應(yīng)用發(fā)明，具體說(shuō)是涉及一種臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林，用于治療疼痛的外用鎮(zhèn)痛藥物的制備方法。本發(fā)明根據(jù)疼痛的發(fā)病機(jī)理和酮色林具有阻斷5－HT
文檔編號(hào)A61K31/517GK1686139SQ20051007037
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月30日
發(fā)明者洪炎國(guó) 申請(qǐng)人:福建師范大學(xué)