專利名稱：一種非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的復(fù)方緩釋制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含普通消炎鎮(zhèn)痛藥，比如，布洛芬或?qū)σ阴０被优c另一種非麻醉性強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥成分，比如鹽酸曲馬朵及其衍生物的復(fù)方緩釋制劑的制備和定向控制技術(shù)，尤其是對乙酰氨基酚和鹽酸曲馬朵及其衍生物復(fù)方緩釋配方和崩解方法的詳細(xì)描述，通過改進(jìn)給藥劑量和給藥時間，是患者具有更好的依從性。
背景技術(shù)：
對乙酰氨基酚加磷酸可待因(泰諾加可待因)、加重酒石酸氧可酮(Vicodin)、加羥二氫可待因酮(Tylox)是目前使用較為普及的復(fù)方鎮(zhèn)痛藥，用以減輕中、重度疼痛。復(fù)方對乙酰氨基酚-可待因或復(fù)方對乙酰氨基酚-氫可酮兩種配方中，可待因和氫可酮分別起主要的鎮(zhèn)痛作用，而對乙酰氨基酚則起輔助鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物多年以來一直是作為減輕重度疼痛的止痛劑，但同時它們會產(chǎn)生許多不良副作用，因此不能重復(fù)或大劑量給藥。在《治療學(xué)的藥理學(xué)原理》(1975年，第5版，第245頁，第15章，J.Jaffe和W.Martin著述，L.Goodman和A.Gilman編輯)中，詳細(xì)闡述了有關(guān)這些副作用的內(nèi)容。此文指出，嗎啡及其同類藥物，如可待因、海洛因、羥二氫可待因酮，均屬于阿片類止痛劑，會產(chǎn)生呼吸衰竭、便秘、自虐和虐待傾向等副作用。
與阿片類藥物不同，非阿片類藥物如對乙酰氨基酚(APAP)和阿司匹林，也有鎮(zhèn)痛作用，且APAP和阿司匹林不會產(chǎn)生上癮、毒性等副作用。但是，APAP和阿司匹林只能減輕中度疼痛，而阿片類卻能夠有效減輕重度疼痛(詳見《治療學(xué)的藥理學(xué)原理》1975年，第5版，第325頁，第15章，Woodbury，D.和Fingl，E.著述，L.Goodman和A.Gilman編輯)。
為了降低副作用，可以將阿片和非阿片止痛藥復(fù)合使用。這樣既可以降低阿片的用量，又能達(dá)到原高劑量阿片的止痛效果。已有相關(guān)論文證明了這種觀點(diǎn)。例如，A.Takemori在《紐約科學(xué)學(xué)會年報》(1976年，第262期，第281頁)中比較了由阿片類和其它止痛劑組成的復(fù)方鎮(zhèn)痛藥的多種不同的止痛作用，分別表現(xiàn)出次加性(抑制性)、增強(qiáng)性或者超增強(qiáng)性效果。R.Taber et al.在《J.Pharm.Expt.Thera.》(1969年，第29期，第169章，第1節(jié))中也指出，嗎啡和美沙酮(另一種阿片止痛劑)的復(fù)方藥物表現(xiàn)出增強(qiáng)性的止痛效果。美國專利第4571400號指出，二氫可待因(一種阿片止痛劑)和布洛芬(一種非阿片止痛劑)按一定比例聯(lián)合服用時，能夠產(chǎn)生超增強(qiáng)性的鎮(zhèn)痛效果。A.Pircio et al.在《Arch.Int.Pharmacodyn.》(1978年，第116期，第235頁)中報道，布托非洛(一種阿片止痛劑)和APAP在以1∶125的比例混合時，能夠產(chǎn)生超強(qiáng)鎮(zhèn)痛的效果；而以1∶10的比例混合時，則無明顯的超強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。
美國專利第5336691號已公開了非麻醉性鎮(zhèn)痛藥曲馬朵和對乙酰氨基酚復(fù)方速釋片劑配方及其服用方法。該專利指出，成人劑量為每4-6小時服用1-2片(UltracetTM)。該復(fù)方片劑有止咳和鎮(zhèn)痛作用。而且，它也能減輕阿片的副作用，如虐待傾向、便秘、呼吸衰竭等。
緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)已被普遍認(rèn)可。緩釋劑型最明顯的優(yōu)勢在于能降低給藥劑量以及增加患者依從性。據(jù)報道，采用生物利用度較好的多微粒系統(tǒng)制成口服阿片緩釋止痛劑在血液中有效藥物含量能夠維持至少24小時(詳見美國專利第6294195號)。對乙酰氨基酚的緩釋片劑可以用如下方法制備把包衣和未包衣的對乙酰氨基酚顆粒壓成片狀，制成速釋和緩釋的復(fù)合劑型(詳見美國專利第6126969號)。對乙酰氨基酚的緩釋片一般通過制濕顆粒的方法制成，具體步驟如下將聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于水或酒精-水溶劑中制成凝合劑，并加入對乙酰氨基酚、羥乙基纖維素和賦形劑(如微晶纖維素)加以混合，制成濕粒，然后將其干燥、整粒，再和粉狀的潤滑劑(如預(yù)膠化淀粉)、賦形劑、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助流劑(如二氧化硅)混合制粒，最后壓片制成對乙酰氨基酚的緩釋片劑(見美國專利第4820522號)。
采用合適的骨架片可制得嗎啡、氫嗎啡酮等阿片類鎮(zhèn)痛藥的控釋劑型。據(jù)美國專利第4990341號公開介紹，采用美國藥典溶出度測定法II，氫嗎啡酮在37℃，轉(zhuǎn)速為100rpm，900ml緩沖液(pH1.6-7.2)中，1小時后釋放總量的12.5-42.5％；2小時后釋放總量的25-55％；4小時后釋放總量的45-75％；6小時后釋放總量的55-85％。
現(xiàn)今市面上，只有單藥緩釋劑型的鎮(zhèn)痛藥有售，如羥考酮、對乙酰氨基酚等。尚無類似產(chǎn)品的復(fù)方緩釋制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，而提供一種非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的復(fù)方緩釋制劑的制備方法，含非阿片有效成份對乙酰氨基酚或布洛芬和非麻醉性阿片鹽酸曲馬朵及其衍生物兩種止痛成分制備而成的復(fù)方緩釋制劑及工藝配方。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是含100-1000mg對乙酰氨基酚或布洛芬和15-150mg曲馬朵或其鹽，兩種有效成份的比例在1∶1至10∶1，其中包括1)速釋部分，含兩種有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；2)緩釋部分，包括(1)含有兩種有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％。
本發(fā)明膠囊采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出總量的50-90％且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
本發(fā)明膠囊，至少含有一種凝膠聚合物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間。
本發(fā)明所述的小球、珠粒、顆粒或微片可以包含或不包含腸溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠等。
本發(fā)明所述的含有100-1000mg對乙酰氨基酚或布洛芬和30-150mg鹽酸曲馬朵或其鹽的緩釋片劑中包含1)緩釋部分，包括(1)藥物有效成分的25-75％；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％；2)速釋部分，包括含藥物有效成分的25-75％，和緩釋部分混合壓條或壓片。
本發(fā)明所述片劑，采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出藥物總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出藥物總量的50-90％，且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
本發(fā)明所述片劑，至少含有下列一種凝膠聚物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間。
本發(fā)明所述的緩釋部分，可以包含或不包含腸溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠等。
本發(fā)明所述的緩釋部分包括1)緩釋部分，包括(1)有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％；2)速釋部分，包括含藥物有效成分的25-75％，和緩釋部分混合壓條或壓片。
本發(fā)明所述的緩釋部分，采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出總量的50-90％，且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
本發(fā)明所述的緩釋部分，至少含有下列一種凝膠聚物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間。
本發(fā)明所述的緩釋配方的緩釋部分，可以包含或不包含腸溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠等。
本發(fā)明用上述制劑工藝配方制成的緩釋復(fù)方藥，在口服單劑量給藥后1小時之內(nèi)，鹽酸曲馬朵及其活性代謝物人體血藥濃度即達(dá)到150ng/mL以上；布洛芬或?qū)σ阴０被尤梭w血藥濃度即達(dá)到4ug/mL以上；8小時之內(nèi)，鹽酸曲馬朵及其活性代謝物平均血藥濃度維持在50-250ng/mL之間，布洛芬或?qū)σ阴０被悠骄帩舛染S持在0.5-5ug/m之間。
本發(fā)明的新穎性在于提出了含非阿片有效成份對乙酰氨基酚或布洛芬和非麻醉性阿片鹽酸曲馬朵及其衍生物兩種止痛成分制備而成的復(fù)方緩釋制劑及工藝配方。
本發(fā)明對于不同類型的疼痛具有很好的療效。
本發(fā)明提出的含對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵有效成份按一定比例制備的復(fù)方緩釋配方，能夠極大提高鎮(zhèn)痛的療效。
本發(fā)明提出的配方和劑型可使鎮(zhèn)痛時間至少維持8小時，明顯提高病人用藥方便和依從性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明旨在提出含對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵的復(fù)方緩釋配方。本發(fā)明提出用對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵制成復(fù)方緩釋制劑作為一種鎮(zhèn)痛方法。疼痛治療既要求迅速減輕疼痛癥狀，又要求鎮(zhèn)痛作用能持續(xù)較長的時間。采用USP崩解方法II可測得本發(fā)明的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，所述配方在轉(zhuǎn)速為50rpm的仿胃液崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出總藥量的25-60％。在前4小時內(nèi)，釋放出總藥量的50-90％，并且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
本發(fā)明特別提出含對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵的控釋制劑的釋藥庫。而且，該配方和其它多種藥物或活性成分混合也是有效的，其他成分包括易溶、微溶和難溶等成分。因此，本發(fā)明不僅僅限于在一定條件下釋放的已確定的組分和其他活性成分。
無論是制作片劑還是膠囊，本發(fā)明的控釋配方都包含如下部分(1)速釋成分，其中的對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵或其鹽類占總量的25-70％；(2)緩釋成分，含(a)占總藥量30-75％的對乙酰氨基酚或布洛芬和曲馬朵及其鹽類；(b)制備控釋劑型的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在約60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間；(3)可選用一些腸溶性材料作為包衣，如丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠。
復(fù)方片劑中，對乙酰氨基酚或布洛芬和曲馬朵或其鹽類藥物活性成分的含量在40-85％之間為宜；凝膠聚合物占總量的6-50％為宜，腸溶性聚合物占總量的40％為宜。
本發(fā)明所述的劑型包括其中含球體、顆粒、粉末和2-12迷你小片等一種或幾種的片劑和膠囊。
如下所述，例1-4例舉了對乙酰氨基酚或布洛芬和鹽酸曲馬朵復(fù)方不同劑型的釋放效果。
表一(例一)
速釋部分的制備從上表的第1-6項(xiàng)中各取適量，在高速剪切式混合制粒機(jī)或行星式混合制粒機(jī)中進(jìn)行攪拌混合。將該混合物置于水或其它的凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中進(jìn)行干燥。之后，將此干燥物進(jìn)行研磨，然后加入上表中第9和10項(xiàng)材料加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重為160mg的微片。上述步驟是目前片劑生產(chǎn)的常規(guī)步驟。
緩釋部分的制備從上表中的第1-3，7，8項(xiàng)中各取適量，在高效剪切式混合制粒機(jī)或行星式混合制粒機(jī)中混勻。將該混合物置于水或其它的凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中進(jìn)行干燥。之后，將此干燥物進(jìn)行研磨，然后加入上表中第9和10項(xiàng)材料加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重220mg的微片。上述步驟是目前片劑生產(chǎn)的常規(guī)步驟。最后，將2片速釋和3片緩釋微片灌入1粒膠囊內(nèi)。
表二(例二)
速釋成分的制備從表2的第1-6項(xiàng)中各取適量，在高速攪拌制粒機(jī)或平面攪拌器中進(jìn)行攪拌混合。該混合物在水或其它凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中進(jìn)行干燥。之后，將此干燥物進(jìn)行研磨，然后加入上表中第9和10項(xiàng)材料加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重180mg的微片。上述步驟是目前片劑生產(chǎn)的常規(guī)步驟。
緩釋成分的制備從表2的第1-4，7，8項(xiàng)中各取適量，在高效剪切式混合制粒機(jī)或行星式混合制粒機(jī)中混勻。將混合物置于水或其它凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中加以干燥。之后，將此干燥物進(jìn)行研磨，然后加入表2中第9和10項(xiàng)材料加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重207mg的微片。最后，用表2中第11-14項(xiàng)材料制成重約13mg的包衣。上述步驟是目前片劑生產(chǎn)的常規(guī)步驟。最后，將2片速釋和3片緩釋微片灌入1粒膠囊內(nèi)。
表三(例三和例四)
例三，從表3的第1-6項(xiàng)中各取適量，在高效剪切式混合制粒機(jī)或行星式混合制粒機(jī)中混勻。將該混合物置于水或其它凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中進(jìn)行干燥。之后，將此干燥物進(jìn)行研磨，然后加入上表中第7和8項(xiàng)材料加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重500mg的微片。然后用表3中第9-12項(xiàng)材料制成重約50mg的包衣。在包被了10％的上述包衣后，再用表3中第13-15項(xiàng)制成的懸浮液進(jìn)行包衣。最后再用常規(guī)的包衣技術(shù)制成成品。
例四，從表3的第1-6項(xiàng)中各取適量，在高效剪切式混合制粒機(jī)或行星式混合制粒機(jī)中混勻。將該混合物置于水或其它凝合劑中形成顆粒，然后在干燥器中加以干燥并將干燥物進(jìn)行研磨，然后加入表3中第7和8項(xiàng)加以混合。再用壓片機(jī)將其壓成單重600mg的微片。然后用表3中第13-15項(xiàng)材料制成的懸浮液包裹微片，作為速釋部分。最后，用常規(guī)的包膜將其包衣完成。
采用美國藥典溶出度測定法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm條件下，第1小時內(nèi)將上述幾組配方置于仿胃液的崩解介質(zhì)中，之后將其置于仿腸液的崩解介質(zhì)中。上述配方的藥物釋放情況如下表四——藥物釋放的百分比
表五——藥物釋放的百分比
例四本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)布洛芬和曲嗎多在適當(dāng)比例下聯(lián)合使用，可以改善鎮(zhèn)痛效果，降低曲嗎多的用量和毒副作用.用上述制劑開發(fā)的類似配方，同樣可以制備復(fù)方緩釋的鎮(zhèn)痛新藥，單獨(dú)用布洛芬100mg/kg和50mg/kg時，對乙酸扭體反應(yīng)的鎮(zhèn)痛有效率分別為40％和30％。單獨(dú)用曲嗎多30、20、和10mg/kg時，對扭體反應(yīng)的鎮(zhèn)痛有效率分別為50％、20％和10％。但在分別用布洛芬100mg/kg和50mg/kg后，再分別給與曲嗎多30、20、和10mg/kg，各組動物的扭體反應(yīng)抑制率均高于單藥相應(yīng)劑量。兩藥的鎮(zhèn)痛作用呈現(xiàn)明顯的協(xié)同。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，布洛芬和曲嗎多均有鎮(zhèn)痛作用，二者合用的鎮(zhèn)痛效果好于相應(yīng)劑量的單藥，表六 鹽酸曲嗎多與布洛芬協(xié)同作用A)單獨(dú)用單用曲嗎多或布洛芬鎮(zhèn)痛作用(乙酸扭體法)
**P＜0.01，***P＜0.001，與陰性對照組比較，Mann-Whitney U test.
注15min內(nèi)扭體次數(shù)≤3次，作為有效.
B)合用布洛芬和曲嗎多的鎮(zhèn)痛作用(乙酸扭體法)
C)
**P＜0.01，***P＜0.001，與陰性對照組比較，Mann-Whitney U test.
#P＜0.05，##P＜0.01，與對應(yīng)劑量單用曲嗎多比較，Mann-Whitney U test.
P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，與對應(yīng)劑量單用布洛芬比較，Mann-Whitney U test.
注15min內(nèi)扭體次數(shù)≤3次，作為有效.
權(quán)利要求
1.一種非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的復(fù)方緩釋制劑的制備方法，其特征在于含100-1000mg對乙酰氨基酚或布洛芬和15-150mg曲馬朵或其鹽，兩種有效成份的比例在1∶1至10∶1，其中包括1)速釋部分，含兩種有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；2)緩釋部分，包括(1)含有兩種有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出總量的50-90％且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，至少含有一種凝膠聚合物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小球、珠粒、顆?；蛭⑵梢园虿话c溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有100-1000mg對乙酰氨基酚或布洛芬和30-150mg鹽酸曲馬朵或其鹽的緩釋片劑中包含1)緩釋部分，包括(1)藥物有效成分的25-75％；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％；2)速釋部分，包括含藥物有效成分的25-75％，和緩釋部分混合壓條或壓片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述片劑，采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出藥物總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出藥物總量的50-90％，且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述片劑，至少含有下列一種凝膠聚物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩釋部分，可以包含或不包含腸溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠；1)緩釋部分，包括(1)有效成分的25-75％的小球狀、珠狀、顆粒狀或微片狀藥物；(2)占總量6-50％的凝膠聚合物，所述的緩釋部分可以包含或不包含腸溶性包衣，包衣占總量的5-40％；2)速釋部分，包括含藥物有效成分的25-75％，和緩釋部分混合壓條或壓片。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋部分，采用USP崩解方法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm的條件下，在仿胃液的崩解介質(zhì)中，能夠在第1小時內(nèi)釋放出總量的25-60％，能夠在前4小時內(nèi)，釋放出總量的50-90％，且在前12小時內(nèi)釋放量不會超過80％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋部分，至少含有下列一種凝膠聚物，如羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、生物膠、海藻酸鹽、聚氧乙烯、羰乙烯聚合體或者羰甲基纖維素鹽；所述的凝膠聚合物，在25℃、濃度為2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度計(jì)進(jìn)行測量，粘度范圍應(yīng)在60-7000000厘泊之間，且較為理想的范圍是在100-100000厘泊之間；且緩釋部分可以包含或不包含腸溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纖維素酯、羥丙甲基醚纖維素酯、聚乙烯醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、纖維素醋酸偏苯三酸酯或者蟲膠。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9，用上述制劑工藝配方制成的緩釋復(fù)方藥，在口服單劑量給藥后1小時之內(nèi)，鹽酸曲馬朵及其活性代謝物人體血藥濃度即達(dá)到150ng/mL以上；布洛芬或?qū)σ阴０被尤梭w血藥濃度即達(dá)到4ug/mL以上；8小時之內(nèi)，鹽酸曲馬朵及其活性代謝物平均血藥濃度維持在50-250ng/mL之間，布洛芬或?qū)σ阴０被悠骄帩舛染S持在0.5-5ug/m。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的復(fù)方緩釋制劑的制備方法包括(1)速釋部分含25－75％的總有效成分；(2)緩釋部分含(a)25－75％的總有效成分；及(b)占制劑總量6－50％的膠狀聚合物(c)還可選擇性地加入占制劑總量5－40％的腸溶包衣材料。所述劑型通過采用美國藥典溶出度測定法II，在轉(zhuǎn)速為50rpm茶件下測得其在第1小時釋放總量的25－60％，在前4個小時釋放50－90％，前12小時釋放不少于80％。(3)在口服給藥后1小時之內(nèi)，非麻醉性強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥及其活性代謝物人體血藥濃度即達(dá)到150ng/mL以上，8小時之內(nèi)，平均血藥濃度維持在50－250ng/mL之間。
文檔編號A61K31/192GK1785167SQ200510060989
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月8日
發(fā)明者張書毅, 王進(jìn) 申請人:王鳴