烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物的制作方法

專利名稱：烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種新型烷基三氮唑類抗真菌化合物，用烷基取代了常見唑類抗真菌化合物分子中的2，4-二氟苯基1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-烷基-3-取代-2-丙醇。
背景技術(shù)：
近年來，隨著抗生素的大量使用，腫瘤病人的放化療和器官移植患者人數(shù)的增加，導(dǎo)管和插管的普遍采用，皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛使用，以及免疫缺陷病人尤其是艾滋病病人的急速增加，致使真菌感染特別是深部真菌感染發(fā)病率急劇增加。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。統(tǒng)計資料表明，艾滋病患者中60％的直接死亡原因為深部真菌感染。因此，臨床上迫切需要高效、低毒、選擇性高的新型深部抗真菌藥物。
目前，用于治療深部真菌感染的藥物仍然只有兩性霉素B(Amphotericin B)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等少數(shù)幾個藥物。兩性霉素B仍是抗真菌藥物的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但副作用嚴(yán)重，如發(fā)熱、寒顫，尤其是嚴(yán)重的腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。目前，氟康唑和伊曲康唑應(yīng)用最廣，但日趨嚴(yán)重的耐藥性問題和對有些菌株療效較差限制了其臨床應(yīng)用。近期的一項調(diào)查報告中發(fā)現(xiàn)，33％的AIDS患者口腔中存在對氟康唑耐藥性的白色念珠菌。
氮唑類藥物的作用機理是三唑環(huán)上的N原子與真菌細(xì)胞色素P45014α-甾醇去甲基酶(CYP51)血紅素卟啉基上的亞鐵原子相絡(luò)合，從而中斷底物羊毛甾醇的14α去甲基化反應(yīng)，使麥角甾醇合成受阻，羊毛甾醇蓄積，細(xì)胞流動性、膜通透性和酶活性改變，結(jié)構(gòu)和功能消失，最終導(dǎo)致真菌死亡。自上世紀(jì)90年代以來，國內(nèi)外合成了數(shù)以萬計的三唑類化合物，活力康唑(Voriconazole)已于2002年獲準(zhǔn)上市；拉夫康唑(Ravuconazole)、普沙康唑(Posaconazole)和TAK-187等正在進(jìn)行臨床研究。這些化合物與氟康唑和伊曲康唑的結(jié)構(gòu)差別都較小，易于產(chǎn)生交叉耐藥性，而且都含有2，4-二氟苯基。早期的構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯基為抗真菌活性所必需，而且最好是2，4-二氯或2，4-二氟取代的苯基，但鹵素取代的苯基在體內(nèi)代謝時毒性較大。與氟康唑相比，活力康唑和拉夫康唑等目前在臨床使用或在研的第二代三唑醇類化合物抗菌譜廣，對曲霉菌屬真菌的抗菌活性明顯增強，與伊曲康唑不相上下，并且對耐氟康唑菌株有效，其結(jié)構(gòu)特征是在3位增加了一個甲基，增加了一個手性碳原子，合成難度顯著增加。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供的一些用叔丁基取代2，4-二氟苯基的化合物，從體外抑菌活性來看，對深部真菌、淺表真菌、曲霉菌和耐氟康唑菌株的活性都可與伊曲康唑相比，有些甚至優(yōu)于伊曲康唑，說明叔丁基的三個甲基有一個起到了活力康唑和拉夫康唑等分子中3位甲基的作用，并且不增加手性碳原子的數(shù)量。本發(fā)明提供用叔丁基替換2，4-二氟苯基并且高效、低毒、廣譜的新型三唑類化合物，以及鹽酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽和丁二酸鹽等常見藥用鹽類。
本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如下 其中R代表 這里a，b，c分別為含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等；可以相同，也可以不同。
化合物I中M代表氫或具有1～4個碳原子基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基等，優(yōu)選甲基。
Z代表(1)雜環(huán)或取代雜環(huán)這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮、哌嗪、嗎啉和哌啶。雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。取代基指1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、異丙基和叔丁基；2)鹵素，如F、Cl、Br、I；3)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)，如甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)對位取代苯乙烯基，苯環(huán)上的取代基為F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亞砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、異丙基和叔丁基。
(2)取代稠合雜環(huán)這里的稠合雜環(huán)是指苯環(huán)與五員或六員雜環(huán)稠合，五員或六員雜環(huán)選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。取代基可位于苯環(huán)上和雜環(huán)上，可以是單取代，也可以是多取代。取代基指1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、異丙基和叔丁基；2)鹵素，如F、Cl、Br、I；3)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)，如甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)對位取代苯乙烯基，苯環(huán)上的取代基為F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亞砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、異丙基和叔丁基。
(3)X-BX為O、S、NH、SO、SO2等；B為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、異丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基等；2)取代苯基，這里的取代基為1-3個，可以相同也可以不同，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；3)取代雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮、哌嗪、嗎啉和哌啶。雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；4)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等。
(4)X1-CX1為各種雜環(huán)，如呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、哌嗪、嗎啉、哌啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮等；1)C為C1時，C1是a.取代苯基，這里的取代基可以是1-3個，可以相同也可以不同，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；取代基可位于苯環(huán)的各個位置；b.取代雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶。雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；c.取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；d.取代乙?；?，這里的取代基又指取代苯環(huán)和雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶。苯環(huán)和雜環(huán)上取代基為1-3個，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；e.取代甲酰甲基，這里的取代基又指取代苯胺和雜環(huán)胺基，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶。苯環(huán)和雜環(huán)上取代基為1-3個，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；2)C為C2時，C2是 X2為S、O、NH.
E為取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；X2為NH時E還可以是取代芳香環(huán)甲?；?，這里的芳香環(huán)指常見五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；3)C為C3時，C3是 Q為CH或N；G為a.含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、異丁基和叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等；b.取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；c.取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；4)C為C4時，C4是
和 R2為1-3個F、Cl、Br，可以相同也可以不同。A和A1可以為O，S，N或NH。R3為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等；2)取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；3)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等。
(5) R1為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、乙?；惐?、丙?；投□；?；2)取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、甲酰氨基、氨甲?；-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧?；被?、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；3)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；4)取代芳香環(huán)甲?；?，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；5) Q為CH或N；Y為含有1-6個碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、異丁基和異戊基等。
本發(fā)明化合物還包括上述化合物的各種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、氮氧化物和前體藥物，及鹽酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽和丁二酸鹽等常見藥用鹽類。
本發(fā)明化合物的合成反應(yīng)流程如下1.中間體(III)的制備
1，2，4-三氮唑和一氯頻那酮(V)在K2CO3作用下生成α-三唑基頻那酮(VI)(參考文獻(xiàn)US4486218)；與硫伊立德(ylid)試劑三甲基氧硫碘化物在60℃發(fā)生羰基的親核加成反應(yīng)，形成環(huán)氧化物，它可與甲烷磺酸成鹽，得中間體1-(2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸鹽(III)(參考文獻(xiàn)US4499281)。
2.中間體(III)在NaH、NaOH或K2CO3等堿的作用下與含氧、硫、氮的親核性試劑反應(yīng)就得到目標(biāo)化合物(I)；目標(biāo)化合物(I)與相應(yīng)的酸反應(yīng)就可制得其鹽。如 中間體環(huán)氧化物(III)與單取代哌嗪化合物在堿性條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)即生成哌嗪取代的三唑醇類化合物(I)。(I)與等量的酸反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液得沉淀，過濾產(chǎn)生的沉淀即為鹽。
具體實施例方式
以下通過實驗部分的試驗例和抑菌試驗來進(jìn)一步闡明本發(fā)明所述烷基三氮唑類抗真菌化合物及其有益效果。
實驗部分熔點用Yamato model MP-21型熔點測定儀，毛細(xì)管法測定，溫度未經(jīng)校正。元素分析用MOD-1106型元素分析儀測定，要求C，H，N三種元素分析的測定值與理論計算值相差小于0.3％。紅外光譜用Hitachi 270-50型紅外光譜儀測定，KBr壓片法。核磁共振譜用Bruke Spectrospin AC-P300型核磁共振儀測定，以DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。對照品氟康唑和伊曲康唑均為第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院合成。所用試劑均為市購分析純。
實施例11-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(2-吡啶巰基)-2-丙醇的合成取1.78g(16mmol)2-巰基吡啶、4.15g(15mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽和5.52g(40mmol)碳酸鉀放入100ml三頸瓶中，再加入少許四丁基溴化銨和55ml DMF，于75℃攪拌反應(yīng)8h，過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH＝2，乙酸乙酯洗滌(30ml×3)，水相用10％氫氧化鈉調(diào)pH＝10，過濾出固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得淡黃色粉末1.4g，收率31.96％，mp68-70℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44(1H，s，triazole C3-H)，7.91(1H，s，triazole C5-H)，8.32(1H，d，pyridine-C6-H)，7.62(1H，m，pyridine-C4-H)，7.28(1H，d，pyridine-C3-H)，7.12(1H，m，pyridine-C5-H)，5.50(1H，s，OH)，4.39(1H，s，-SCH2-)，3.28-3.54(2H，AB體系，triazole-CH2-)，0.97(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3341，3098，2970，2806，1615，1588，1559，1272，1102，1060實施例21-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.96g(5mmol)1-[4-(4-甲氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，在90℃水浴中加熱攪拌7h，傾入100ml水中，乙酸乙酯提取(30ml×3)，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，得固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶0.83g，收率55.63％，mp110～111℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，6.77～6.84(4H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.67(3H，s，-OCH3)，2.29-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3120，3042，2959，2910，2880，2833，1511，1242，1182，1140，1036，817實施例31-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.03g(5mmol)1-[4-(4-乙氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.17g，收率60.5％，mp78～80℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，848(2H，s，s，triazole-H)，6.76～6.82(4H，m，Ar-H)，4.52(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.93(2H，q，J＝7.0Hz，-OCH2-)，2.27-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，1.28(3H，t，J＝70Hz，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)實施例41-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-戊氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.24g(5mmol)1-[4-(4-戊氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.11g，收率51.7％，mp120～123℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，6.75～6.81(4H，m，Ar-H)，4.43(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz，-OCH2-)，2.29-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，1.20～1.22(8H，m，4X-CH2-)，0.91(12H，s，s，-CH3，-C(CH3)3)實施例51-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.10g(5mmol)1-[4-(4-異丙氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.98g，收率48.9％，mp49～52℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.92，8.47(2H，s，s，triazole-H)，6.76～6.82(4H，m，Ar-H)，4.50(1H，s，OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.85～388(1H，m，-CH-)，2.30-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(15H，m，2X-CH3，-C(CH3)3)實施例61-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.34g(5mmol)1-[4-(4-芐氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.30g，收率57.9％，mp139～141℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.92，8.46(2H，s，s，triazole-H)，7.30～7.41(5H，m，Ar-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.02(2H，s，-CH2-)，4.48(1H，s，OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，2.33-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3124，2963，2880，2826，1510，1240，1180，1137，1020，818實施例71-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-對甲基芐氧基苯基)哌嗪-L-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.41g(5mmol)1-[4-(4-對甲基芐氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.37g，收率59.2％，mp133～135℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.16～7.30(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝80Hz，Ar-H)，6.79～6.86(4H，m，Ar-H)，496(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.30-2.89(13H，m，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
實施例81-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-鄰甲基芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.41g(5mmol)1-[4-(4-鄰甲基芐氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.02g，收率44.1％，mp115～117℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，717～7.38(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，4.99(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.90(13H，m，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)實施例91-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-4-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-4-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.93g，收率41.3％，mp84～86℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.39～7.40，8.55～8.56(4H，m，m，Py-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.08(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3121，2959，2878，2822，1605，1511，1247，1184，1137，1093，1054，817實施例101-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.71g，收率31.6％，mp122～124℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.31～8.56(4H，m，Py-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.08(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)實施例111-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-3-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-3-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.70g，收率31.1％，mp122～124℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.38～8.63(4H，m，Py-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.06(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)實施例121-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-對氟芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.43g(5mmol)1-[4-(4-對氟芐氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.74g，收率31.6％，mp110～112℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.44～7.48，7.17～7.21(4H，m，Ar-H)，6.81～6.87(4H，m，Ar-H)，4.99(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例131-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-鄰氟芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.43g(5mmol)1-[4-(4-鄰氟芐氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.75g，收率32.1％，mp128～130℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.95，8.49(2H，s，s，triazole-H)，7.52，7.39～7.40，7.20～7.23(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.05(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例141-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-對氯芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.52g(5mmol)1-[4-(4-對氯芐氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.86g，收率35.6％，mp143～145℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm794，848(2H，s，s，triazole-H)，7.43(4H，m，Ar-H)，6.80～6.87(4H，m，Ar-H)，5.01(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.61(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例151-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-間氯芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.52g(5mmol)1-[4-(4-間氯芐氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.76g，收率31.4％，mp110～112℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.35～8.47(4H，m，Ar-H)，6.82～6.88(4H，m，Ar-H)，5.03(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例161-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(2，4-二氯芐氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.69g(5mmol)1-[4-(4-(2，4-二氯芐氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶0.40g，收率15.4％，mp102～105℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.43～8.64(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.06(2H，s，-CH2-)，4.51(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.27-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例171-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-對甲氧基芐氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.49g(5mmol)1-[4-(4-對甲氧基芐氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，按實施例2的操作步驟，得白色結(jié)晶1.49g，收率62.2％，mp139～141℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm7.95，8.49(2H，s，s，triazole-H)，7.33，6.92(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝80Hz，Ar-H)，6.83(4H，d，d，J＝8.6Hz，J＝8.6Hz，Ar-H)，4.92(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.75(3H，s，-OCH3)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例181-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.18g(5mmol)1-(2，4-二氯芐基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，在90℃水浴中加熱攪拌8h，過濾，回收乙醇，加水50ml，過濾，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色結(jié)晶0.42g，收率24.65％，mp70～71℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.37～7.54(3H，m，Ar-H)，4.52(1H，s，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.48(2H，s，-CH2-)，2.13-2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3429，3259，2982，1616，1545，1257，1234，1210實施例191-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.88g(5mmol)1-(4-芐基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶1.05g，收率73.5％，mp99～101℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.22～7.30(5H，m，Ar-H)，4.56(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.39(2H，s，-CH2-)，2.10-2.24(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.87(9H，s,-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3398，3287，2946，1617，1548，1379，1266，1224實施例201-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對氯芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.05g(5mmol)1-(4-對氯芐基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶0.87g，收率55.6％，mp130～133℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.24，7.82(2H，s，s，triazole-H)，6.98～7.27(4H，m，Ar-H)，5.27(1H，s，-OH)，4.58(2H，s，-CH2-)，3.62(2H，s，-CH2-)，2.22-2.53(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.95(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3431，3148，2935，1621，1530，1340，1208，1148實施例211-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對甲基芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.95g(5mmol)1-(4-對甲基芐基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得油狀物1.16g，收率78.2％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.05，7.87(2H，s，s，triazole-H)，7.10～7.26(4H，q，Ar-H)，4.65(1H，s，-OH)，4.47(2H，s，-CH2-)，3.46(2H，s，-CH2-)，2.54(3H，s，-CH3)，2.23-2.42(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.99(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3410，3157，3086，1618，1591，1431，1268，1114實施例221-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(鄰甲基芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.95g(5mmol)1-(4-鄰甲基芐基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶0.97g，收率65.4％，mp84～88℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.27，7.84(2H，s，s，triazole-H)，7.09～7.26(4H，m，Ar-H)，5.13(1H，s，-OH)，426(2H，s，-CH2-)，335(2H，s，-CH2-)，2.54(3H，s，-CH3)，2.30(10H，bs，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)IR(cm-1，KBr)3425，3328，2941，1608，1540，1328，1286，1210實施例231-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.16g(5mmol)1-[4-(3，4-二氯芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶1.08g，收率63.4％，mp67～69℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.49～7.56(2H，m，Ar-H)，7.24～7.27(1H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.40(2H，s，-CH2-)，2.12～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)實施例241-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對氟芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.97g(5mmol)1-[4-(4-氟芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶0.93g，收率62.0％，mp101～101.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.27～7.31(2H，m，Ar-H)，7.09～7.14(2H，m，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，428(2H，s，-CH2-)，3.38(2H，s，-CH2-)，2.11～2.52(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例251-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對甲氧芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.03g(5mmol)1-[4-(4-甲氧芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶0.78g，收率50.4％，mp88～93℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.15，6.85(4H，d，d，J＝8.4Hz，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.73(3H，s，-CH3)，3.32(2H，s，-CH2-)，2.09～2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例261-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(間氯芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.06g(5mmol)1-[4-(3-氯芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得油狀物1.03g，收率65.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44，7.90(2H，s，s，triazole-H)，7.20～7.33(4H，m，Ar-H)，4.55(1H，bs，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.39(2H，s，-CH2-)，2.10～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例271-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(鄰氟芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，0.97g(5mmol)1-[4-(2-氟芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得油狀物0.96g，收率64.0％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44，7.90(2H，s，s，triazole-H)，7.27～7.36(2H，m，Ar-H)，7.09～7.16(2H，m，Ar-H)，4.53(1H，bs，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.45(2H，s，-CH2-)，2.09～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例281-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，6-二氯芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.16g(5mmol)1-[4-(2，6-二氯芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶0.69g，收率40.5％，mp73～77℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.45，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.38～7.44(2H，m，Ar-H)，7.25～7.31(1H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，2.13～2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例291-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對硝基芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.11g(5mmol)1-[4-(4-硝基芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶1.30g，收率80.8％，mp100～102℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.42，7.89(2H，s，s，triazole-H)，8.14，7.54(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.48(1H，bs，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.54(2H，s，-CH2-)，2.16～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)實施例30
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(對氰基芐基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.01g(5mmol)1-[4-(4-氰基芐基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶1.26g，收率82.5％，mp104～107℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.75，7.46(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.52(1H，bs，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，2.13～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例311-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(1-(苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.08g(5mmol)1-[4-(1-(苯并咪唑-2-基)甲基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和無水30ml乙醇，按實施例18的操作步驟，得白色結(jié)晶1.43g，收率90.1％，mp79～85℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.26，7.85(3H，s，s，triazole-H，苯并咪唑-NH)，7.21～，7.70(4H，m，Ar-H)，4.62(1H，bs，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.70(2H，s，-CH2-)，2.39～2.59(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)實施例321-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-芐胺基-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中依次加入3.4g(12mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷甲烷磺酸鹽，1.1g(10mmol)芐胺，4.4g(32mmol)無水碳酸鉀，十六烷基三甲基溴化銨少許和30ml無水乙醇，在90℃水浴中加熱攪拌7h，過濾，回收乙醇，加50ml水，過濾，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，干燥，回收溶劑，柱層析，得無色油狀物，重0.5g，收率17.65％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.21，7.89(2H，s，s，triazole-H)，7.22～7.30(3H，m，Ar-H)，7.11～7.13(2H，m，Ar-H)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.56(2H，s，-CH2-)，2.92，2.64(4H，d，d，J＝13.2Hz，J＝13.2Hz，-CH2-)，0.96(9H，s，-C(CH3)3)實施例331-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇的合成取2.7g(0.015mol)環(huán)氧化物游離堿，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷，12.9g(0.15mol)無水哌嗪和40ml無水乙醇放入100ml三頸瓶中，加熱回流6h，回收乙醇，加入30ml水，減壓蒸餾除去哌嗪，向剩余物中加入50ml氯仿，水洗(20ml×3)，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，有白色固體析出，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末狀固體，重2.1g，收率52.43％，mp96～98℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.45，7.93(2H，s，s，triazole-H)，4.63(1H，bs，-OH)，4.27(2H，dd，-CH2-)，2.34～2.54(8H，m，哌嗪-H)，1.97(2H，dd，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)實施例341-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲氧基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.2g(11mmol)對甲氧基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，有固體析出，過濾，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色固體，重3.2g，收率74.4％，mp86～89℃。
1H-NMR(DMS0-d6)δ，ppm9.43(1H，s，-NH-)，8.47，7.94(2H，s，s，triazole-H)，7.49～7.52(2H，m，Ar-H)，6.86～6.88(2H，m，Ar-H)，4.54(1H，s，-OH)，4.30(2H，s，-CH2-)，3.73(3H，s，-CH3)，3.03(2H，s，-CH2-)，2.21～2.53(8H，哌嗪-H)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例351-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3-甲基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)3-甲基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，按實施例34的操作步驟，得白色固體，重2.70g，收率65.2％，mp141～143℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm9.50(1H，bs，-NH-)，8.48，7.95(2H，s，s，triazole-H)，7.41～744，7.17～7.21，6.88～6.90(4H，m，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，4.31(2H，s，-CH2-)，3.06(2H，s，-CH2-)，2.23～2.55(13H，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)實施例361-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)4-甲基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，按實施例34的操作步驟，得白色固體，重2.72g，收率65.7％，mp84～88℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm9.46(1H，bs，-NH-)，8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.46，7.09(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.02(2H，s，-CH2-)，2.21～2.52(13H，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)實施例371-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3-氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.24g(11mmol)3-氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，按實施例34的操作步驟，得白色結(jié)晶，重2.64g，收率60.8％，mp160～162℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm9.77(1H，bs，-NH-)，8.47，7.94(2H，s，s，triazole-H)，7.51～7.53，7.30～7.34，7.09～7.11(3H，m，Ar-H)，4.54(1H，s，-OH)，4.30(2H，s，-CH2-)，3.07(2H，s，-CH2-)，2.21～2.53(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)實施例381-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-芐胺基甲酰甲基哌嗪-1-基]1-2-丙醇硝酸鹽的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)氯乙酰芐胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在攪拌下滴加1ml濃硝酸，繼續(xù)攪拌1h，過濾出固體，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.2g，收率75.3％，mp127～129℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.71，8.18(2H，s，s，triazole-H)，7.28～7.34(5H，m，Ar-H)，4.94(1H，bs，-OH)，449(2H，q，-CH2-)，4.38(2H，s，-CH2-)，4.01(2H，s，-CH2-)，3.37～3.51(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.93(9H，s，-C(CH3)3實施例391-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-苯胺基甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸鹽的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，1.87g(11mmol)氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在攪拌下滴加1ml濃硝酸，繼續(xù)攪拌1h，過濾出固體，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.1g，收率65.0％，mp130～132℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm10.52(1H，bs，-NH-)，8.75，8.18(2H，s，s，triazole-H)，7.59～7.60，7.35～7.39，7.11～7.16(5H，m，Ar-H)，494(1H，bs，-OH)，4.49(2H，q，-CH2-)，3.81(2H，s，-CH2-)，3.41～3.56(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)實施例401-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸鹽的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.24g(11mmol)4-氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在攪拌下滴加1ml濃硝酸，繼續(xù)攪拌1h，過濾山固體，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.1g，收率62.3％，mp141～143℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.61，8.10(2H，s，s，triazole-H)，7.58，7.39(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.45(2H，q，-CH2-)，3.88(2H，s，-CH2-)，3.19～3.30(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)實施例411-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙氧基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸鹽的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.35g(11mmol)4-乙氧基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在攪拌下滴加1ml濃硝酸，繼續(xù)攪拌1h，過濾出固體，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.27g，收率64.5％，mp大于250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm10.26(1H，bs，-NH-)，8.68，8.16(2H，s，s，triazole-H)，7.47，6.92(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.49(2H，q，-CH2-)，3.98～4.05(4H，m，2X-CH2-)，3.37～3.50(10H，哌嗪-H，-CH2-)，1.31(3H，t，-CH3)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)實施例421-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，4-二氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.62g(11mmol)2，4-二氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)無水碳酸鉀和50ml甲苯，回流6h，放置過夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在攪拌下滴加1ml濃硝酸，繼續(xù)攪拌1h，過濾出固體，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.3g，收率62.1％，mp156～158℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm9.89(1H，s，-NH-)，8.49，7.96(2H，s，s，triazole-H)，8.28～8.30，7.69，7.44～7.46(3H，m，Ar-H)，4.51(1H，s，-OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.17(2H，s，-CH2-)，2.28～2.60(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)實施例431-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-氯乙?；哙?1-基]-2-丙醇的合成在50ml三頸瓶中加入1.3g(5mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，加入10mlDMF溶解，再加入1g(10mml)三乙胺，在冰浴條件下慢慢滴加1.1g(10mml)氯乙酰氯，室溫攪拌1h，倒入20ml冰水中，攪拌，放置過夜，用乙酸乙酯提取(25ml×3)，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑后殘留物直接用于下一步反應(yīng)。
實施例441-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成在50ml三頸瓶中加入2.0g(6mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-氯乙?；哙?1-基]-2-丙醇，1.8g(18mmol)三乙胺，1.2g(18mmol)1，2，4-三唑和25ml無水乙醇，室溫攪拌1h，加熱回流7h，回收乙醇，用5％鹽酸溶液提取(30ml×3)，酸層用稀氫氧化鈉溶液堿化至pH10，再用乙酸乙酯提取(25ml×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑得固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色固體，重0.5g，收率21.7％，mp176～178℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.50，7.96；8.39，7.91(2H，s，s，triazole-H)，5.19(2H，s，-CH2-)，4.48(1H，s，-OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.35(2H，s，-CH2-)，2.21～251(8H，哌嗪-H)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)實施例451-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯氧基]-2-丙醇的合成在100ml三頸瓶中加入25ml無水乙醇，0.5g金屬鈉，制成醇鈉溶液，再加入4.0g(18.2mmol)4-(4-乙?；哙?1-基)苯酚、室溫攪拌30分鐘，加入2.9g(16mmol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-2，3-環(huán)氧丙烷溶于15ml無水乙醇的溶液，加熱回流3天。冷卻，加入8％氫氧化鈉溶液50ml，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，回收溶劑后柱層析，展開劑為乙酸乙酯，得油狀物，重2.5g，收率38.97％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm8.36，7.89(2H，s，s，triazole-H)，6.88～6.90(2H，m，Ar-H)，6.77～6.79(2H，m，Ar-H)，4.71(1H，s，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，4.68，4.36(2H，d，d，J＝14.0Hz，J＝14.0Hz，-CH2-)，3.80，3.49(2H，d，d，J＝9.6Hz，J＝9.6Hz，-CH2-)，3.55～3.56，2.95～3.01(8H，m，哌嗪-H)，2.03(3H，s，-CH3)，1.03(9H，s，-C(CH3)3)抑菌試驗本發(fā)明合成的三唑類化合物及其鹽類具有抗真菌作用，其抑菌實驗方法和結(jié)果如下采用美國國家臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)委員會(NCCLS)推薦的標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌敏感性實驗方法測試其體外抗真菌活性，以目標(biāo)化合物抑制所選真菌80％生長的濃度作為判斷終點(MIC80，參考Antimicrob Agents Chemother 45(9)2420，2001)。
一、材料與方法1、實驗真菌菌株本研究選用兩種ATCC標(biāo)準(zhǔn)株和六種臨床株，ATCC標(biāo)準(zhǔn)株由上海市長征醫(yī)院菌種保存中心贈送，臨床株由上海市長海醫(yī)院真菌室提供，分別采自長海醫(yī)院不同科室臨床樣本，并經(jīng)形態(tài)學(xué)和生化學(xué)鑒定。
8種真菌包括4種深部真菌白色念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)，3種淺部真菌紅色毛癬菌(Trichophytonrubrum)、羊毛樣小孢子菌(Microsporum lauosum)、緊密著色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰煙曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。
2、培養(yǎng)液RPMI1640培養(yǎng)液RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO32.0g，嗎啡啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid，MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)加三蒸水900ml溶解，1N NaOH調(diào)pH至7.0(25℃)，定溶至1000ml，濾過消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA)蛋白胨10g，葡萄糖40g，瓊脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，調(diào)整pH至7.0，定溶至1000ml，高壓滅菌后4℃保存。
YEPD培養(yǎng)液酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定溶至1000ml，高壓滅菌后4℃保存。
3、實驗方法菌液、藥液、藥敏板的制備按美國國家臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)委員會(NCCLS)提出的標(biāo)準(zhǔn)化方法操作。
二、MIC值判定念珠菌、新生隱球菌及絲狀菌分別于35℃培養(yǎng)24h、72h和一周后，用酶標(biāo)分析儀于630nm測各孔OD值。與陽性對照孔比，以O(shè)D值下降80％以上的最低濃度孔中的藥物濃度為MIC80(真菌生長80％被抑制時的濃度)。
當(dāng)藥物的MIC80值超過測定濃度范圍時，按以下方法進(jìn)行統(tǒng)計MIC80值高于最高濃度64mg/L時，記為“＞64mg/L”；MIC80值為最低濃度或在最低濃度以下時，不作區(qū)別，均記為“≤0.125mg/L”。
上述實驗均平行操作2到3次，當(dāng)MIC80值能準(zhǔn)確重復(fù)或只差一個濃度時才被接受，并以較高濃度作為MIC80值；當(dāng)MIC80值相差兩個濃度以上時，則需重新實驗，直到符合要求為止。
三、結(jié)果(見表1)
表1 部分目標(biāo)化合物的體外抗真菌活性MIC80(μg/ml)

注Ca.＝白色念珠菌(Candida albicans)ATCC76615，Cp＝近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)，Cn.＝新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609，Ct.＝熱帶念珠菌(Candida tropicalis)，Tr.＝紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)，Af.＝薰煙曲霉菌(Aspergillusfumigatus)，M1.＝羊毛樣小孢子菌(Microsporum lauosum)，F(xiàn)c.＝緊密著色真菌(Fonsecaea compacta)。
FLU＝氟康唑(fluconazole)，ITR＝伊曲康唑(itraconazole)。
上述實驗結(jié)果表明本發(fā)明2-烷基取代三唑類化合物有較好的抗真菌活性，大多數(shù)化合物對所選真菌的體外抑制活性均強于氟康唑，與伊曲康唑相當(dāng)或更優(yōu)，說明本發(fā)明化合物及其鹽類可用于制備治療真菌感染的藥物。
權(quán)利要求
1.一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-烷基-3-取代-2-丙醇(I)， 其中R代表 這里a，b，c分別為包括甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基在內(nèi)的含有1-6個碳原子的基團(tuán)，可以相同，也可以不同。
2.按權(quán)利要求1所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物的各種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、氮氧化物和前體藥物，及包括鹽酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽在內(nèi)的藥用鹽類。
3.按權(quán)利要求1所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中M代表氫或包括甲基、乙基、三氟甲基在內(nèi)的1～4個碳原子基團(tuán)，優(yōu)選甲基。
4.按權(quán)利要求1、2或3所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中Z代表雜環(huán)或取代雜環(huán)這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮、哌嗪、嗎啉和哌啶，雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代；取代基指1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、異丙基和叔丁基；2)鹵素，包括F、Cl、Br、I；3)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)，包括甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；?、乙氧?；被?、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)對位取代苯乙烯基，苯環(huán)上的取代基為F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亞砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、異丙基和叔丁基。
5.按權(quán)利要求1、2或3所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中Z代表取代稠合雜環(huán)這里的稠合雜環(huán)是指苯環(huán)與五員或六員雜環(huán)稠合，五員或六員雜環(huán)選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，取代基可位于苯環(huán)上和雜環(huán)上，可以是單取代，也可以是多取代；取代基指1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、異丙基和叔丁基；2)鹵素，包括F、Cl、Br、I；3)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)，包括甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)對位取代苯乙烯基，苯環(huán)上的取代基為F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亞砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、異丙基和叔丁基。
6.按權(quán)利要求1、2或3所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中Z代表X-BX為O、S、NH、SO、SO2；B為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧甲基、異丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基；2)取代苯基，這里的取代基為1-3個，可以相同也可以不同，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；3)取代雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮、哌嗪、嗎啉和哌啶，雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基。
7.按權(quán)利要求1、2或3所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中Z代表X1-CX1為各種雜環(huán)，包括呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、哌嗪、嗎啉、哌啶、吡唑酮、氫化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氫咪唑啉酮、1，2，4-三唑-3-酮；1)C為C1時，C1是a.取代苯基，這里苯環(huán)上的取代基可以是1-3個，可以相同也可以不同，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧?；被?、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；取代基可位于苯環(huán)的各個位置；b.取代雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶，雜環(huán)上取代基可位于雜環(huán)的各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；⒁已貂；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；c.取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；d.取代乙酰基，這里的取代基又指取代苯環(huán)和雜環(huán)，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶，苯環(huán)和雜環(huán)上取代基為1-3個，可以是單取代，也可以是多取代，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、甲氧酰基、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基等；e.取代甲酰甲基，這里的取代基又指取代苯胺和雜環(huán)胺基，這里的雜環(huán)是指五員或六員雜環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉和哌啶，苯環(huán)和雜環(huán)上取代基為1-3個，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；2)C為C2時，C2是 X2為S、O、NH；E為取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；⒓籽貂；?、乙氧?；被?、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；X2為NH時E還可以是取代芳香環(huán)甲?；@里的芳香環(huán)指常見五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；⒓籽貂；?、乙氧?；?、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；3)C為C3時，C3是 Q為CH或N；G為a.含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、異丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；b.取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；c.取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)C為C4時，C4是 和 R2為1-3個F、Cl、Br，可以相同也可以不同，A和A1可以為O、S、N或NH，R3為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；2)取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；3)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧?；?、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基。
8.按權(quán)利要求1、2或3所述的一種新型烷基取代的三氮唑類抗真菌化合物I中Z代表 R1為1)含有1-6個碳原子的基團(tuán)，包括甲基、乙基、乙?；?、異丙基、丙?；投□；?；2)取代芳香環(huán)，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲?；?、甲氧?；?、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；3)取代芳香環(huán)甲基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、氨甲?；-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；，N-二乙基氨甲酰基、甲氧?；⒁已貂；被?、甲酰氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；4)取代芳香環(huán)甲酰基，這里的芳香環(huán)指常見的五員或六員芳香(雜)環(huán)，選自苯環(huán)、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、異噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(雜)環(huán)上取代基可位于各個位置，可以是單取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基；甲砜基、甲亞砜基、硝基、氰基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基；5) Q為CH或N；Y為包括甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、異丁基和異戊基在內(nèi)的1-6個碳原子的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的烷基取代的三氮唑類化合物，式中R為叔丁基，M為氫或甲基，Z為雜環(huán)或取代雜環(huán)；取代稠合雜環(huán)；取代砜基、亞砜基和胺基等；取代哌嗪、噻唑、氫化咪唑啉酮等；取代哌嗪苯氧基。取代基包括烷基、鹵素、取代苯環(huán)、芐基、苯甲?；?、取代雜環(huán)、雜環(huán)甲基、雜環(huán)甲?；⑷〈溥蜻交腿〈蛲交?，這些苯環(huán)和雜環(huán)上的取代基指1－6個碳原子的基團(tuán)、鹵素、吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)?？稍诒江h(huán)和雜環(huán)上任何可能的位置，可是單取代或多取代。本發(fā)明還包括上述化合物的各種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、氮氧化物和前體藥物，及常見藥用鹽類。本發(fā)明的化合物具有很強的抗真菌活性，可用于抗真菌藥物的制備。
文檔編號A61P31/10GK1760193SQ20051003074
公開日2006年4月19日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者劉超美, 何秋琴, 門秀峰, 曹永兵, 董玉環(huán), 趙荔華, 姜遠(yuǎn)英, 趙靖霞 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)