專利名稱：一種抗艾滋病的卡德離胺原料藥和片劑、膠囊劑、口服液劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原料藥和片劑、膠囊劑、口服液劑，是一種治療艾滋病效果顯著的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，是一種抗艾滋病的卡德離胺原料藥和片劑、膠囊劑、口服劑。
聯(lián)合國于2004年7月6日發(fā)表《2004年度全球艾滋病報告》，向人們發(fā)出嚴重警告全球艾滋病仍在迅速蔓延，目前全球艾滋病的感染人數(shù)已從2001年的3500萬增加到2003年的3800萬。去年又有500萬人感染了艾滋病，有300萬人死亡，是自從1981年艾滋病發(fā)現(xiàn)以來，一年中增加最多的。報告說，亞洲的情況不甚理想，艾滋病發(fā)展的很快，特別是在中國、印尼和越南。該地區(qū)去年有110萬人感染艾滋病，目前艾滋病感染人數(shù)已達740萬人。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的數(shù)字，在今后6到10年的時間里，印度將有1500萬艾滋病毒攜帶者，中國將有1000萬的艾滋病毒攜帶者，而只有6000萬人口的泰國已經(jīng)有100萬艾滋病毒攜帶者。
由于我國人口基數(shù)龐大，即使在發(fā)病率不高的情況下艾滋病也可能有很大的絕對數(shù)量，我國面臨的形勢十分嚴峻，我國對于治療艾滋病藥物有著巨大的市場需求。
艾滋病病毒侵犯人體是由艾滋病病毒的包膜GP120首先與靶細胞表面CD4受體分子選擇性地吸附并相互作用。
HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒被靶細胞“內(nèi)吞”后脫去外殼，其核心蛋白和病毒RNA進入靶細胞，借助自身特有的逆轉(zhuǎn)錄酶使HIV RNA轉(zhuǎn)化為HIV DNA，再通過靶細胞聚合酶把病毒DNA整合到靶細胞染色體DNA中，從此，HIV DNA成為靶細胞的組分，這個靶細胞就變成了帶有HIV遺傳信息的感染細胞。此后，HIV呈現(xiàn)休眠狀態(tài)，對靶細胞并不產(chǎn)生干擾和破壞，甚至多年潛伏不動，即出現(xiàn)抗HIV陽性，但沒有臨床癥狀的較長間歇期。感染HIV的個人在其機制至今尚不清楚的內(nèi)因、外因、不內(nèi)外因的作用下，休眠病毒蘇醒，并可激化進入活躍狀態(tài)即HIV利用靶細胞的條件使病毒DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄成RNA，同時合成病毒蛋白，并組裝成大量新的HIV顆粒，破壞原先居住的靶細胞，釋放入血，再攻擊新的靶細胞。如此周而復(fù)始，HIV不斷復(fù)制增殖，CD4細胞不斷破壞死亡，導(dǎo)致免疫缺陷，病理組織上則可見淋巴結(jié)、胸腺、脾臟及骨髓病變，從而繼發(fā)機會性感染、惡性腫瘤、以及神經(jīng)性疾病等。
目前全世界現(xiàn)有17個專利防治艾滋病的藥物(抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄，抑制HIV蛋白水解等)都十分昂貴，且副作用大，全球推廣性差，所以尚不能有效地控制艾滋病在世界的蔓延，其形式越來越嚴峻，研發(fā)新型抗艾滋病藥物已成為全球藥物界的當(dāng)務(wù)之急和研究熱點之一，其中抑制HIV進入人體細胞和HIV在人體細胞內(nèi)表達的兩類新藥成為未來治療艾滋病藥物市場中的佼佼者。
我國已有5種治療艾滋病的國產(chǎn)藥物正式獲得批準生產(chǎn)。這5種藥物是齊多夫定、司他夫定、苷去羥肌、奈韋控平、茚地那韋，其中前3種是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，奈韋控平屬于非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，茚地那韋是蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明是一種治療艾滋病效果顯著的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可針對艾滋病毒的自身復(fù)制功能起到成功地阻止1型艾滋病病毒(HIV-1)入侵人體細胞。
HIV可以將有自身的遺傳物質(zhì)插入到宿主細胞基因組內(nèi)部，并隨宿主細胞分子復(fù)制?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的研制開發(fā)對艾滋病毒產(chǎn)生抑制作用，可以延緩艾滋病的進程。本發(fā)明的藥物在治療過程中可以抑制艾滋病毒侵入宿主細胞。這一特點不同于其他艾滋病毒的治療藥物，獨特的阻止艾滋病毒侵入體內(nèi)細胞的特性，將對艾滋病毒臨床治療具有重大的意義。
目前國際上比較認可的艾滋病治療方法為聯(lián)合治療(雞尾酒療法)，但雞尾酒療法面臨的主要問題是價格昂貴，抗艾滋病藥物國外進口，價格很高，治療一名患者，一年需要人民幣12萬元以上，國內(nèi)治療費用一年也需要人民幣8萬元左右。這在國內(nèi)大多數(shù)病人都不能承受的。
在兩千多年前，我國的中醫(yī)藥學(xué)就開始使用斑蝥蟲治療各種疑難雜癥。該藥物性味辛寒，有毒，可攻毒蝕瘡，破血散結(jié)，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。治療艾滋病的有效成份是斑蝥素，經(jīng)過科學(xué)提取的斑蝥素有效劑量仍然含有毒性，因此經(jīng)過半合成的甲基斑蝥胺能去毒增效。
本發(fā)明的目的在于克服國內(nèi)外抗艾滋病藥物所存在的缺陷，提供一種能長期服用、安全可靠、價格低廉的臨床常用的抗艾滋病的天佑-10953藥物。
本發(fā)明在完成了制備工藝、質(zhì)量標準、藥效、毒性的基礎(chǔ)上，經(jīng)過初步臨床實驗，能顯著降低病人HIV-1病毒載量，提高病人免疫力和生活質(zhì)量。
本發(fā)明是由斑蝥蟲經(jīng)過合理的配方及加工工藝制備而成的。
本發(fā)明天佑-10953原料藥是由斑蝥蟲經(jīng)過挑選、粉碎；斑蝥素提取、脫脂；甲基斑蝥胺合成、精制、干燥取得天佑-10953原料藥。具體方法及制備工藝如下本發(fā)明是一種治療艾滋病效果顯著的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，阻斷艾滋病毒侵入人體細胞，直接切斷感染途徑，抑制艾滋病毒在人體細胞內(nèi)的表達，有效地治療艾滋病患者及艾滋病毒攜帶者的原料藥。它是由斑蝥蟲經(jīng)過以下工藝過程而成的藥劑。
1.斑蝥蟲挑揀、粉碎。
將斑蝥蟲置于不銹鋼盤中挑揀，剔去雜物，放入不銹鋼烘盤內(nèi)。將烘盤放在烘車上，推入烘房中，在50℃左右的溫度中干燥10小時，將干燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎，粉碎細度至40目。待儲粉袋裝滿后，把蟲粉倒入不銹鋼桶內(nèi)。
2.斑蝥素提取。
投料比重是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)丙酮能溶解多數(shù)樹脂、脂肪和油類。丙酮與水能任意混合，用作斑蝥蟲的組織器管等的脫水脫脂劑。微生物在丙酮中不能生活，斑蝥蟲的組織器管在丙酮脫水脫脂過程中不會腐敗。鹽酸加于少量浸出溶媒中以提高其效能。
將蟲粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，鹽酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不銹鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復(fù)以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當(dāng)液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放山濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。
3.斑蝥素脫脂。
投料比重是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏斗，減壓抽濾至干。將抽干后的結(jié)晶物移至不銹鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不銹鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗滌液再漂洗抽干。然后再重復(fù)以上操作三次，得白色斑蝥素結(jié)晶，并將此盛放在瓷盤中晾干，即得斑蝥素精品。
4.甲基斑蝥胺合成。
投料比重是斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，于電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃同流反應(yīng)1小時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，析晶。
將甲基斑蝥胺合成母液抽入反應(yīng)瓶中。攪拌，電熱夾套加熱，并開啟冷凝水，回收甲基胺水。當(dāng)鍋內(nèi)溫度達到90℃左右時，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反應(yīng)可套用。將料倒入燒杯中，并用玻璃棒間隙攪拌，至室溫，加蓋。次日，挖松，倒入2#玻璃濾器抽干。此抽干物為甲基斑蝥胺粗品。
5.甲基斑蝥胺精制。
投料比重是粗品∶純化水＝1∶12將甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入3倍量純化水，開攪拌，用電熱夾套加熱，溫度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁熱用2#玻璃器抽濾，除去雜質(zhì)，濾液在20℃以下冷卻3小時，再進行抽濾，得甲基斑蝥胺結(jié)晶，重復(fù)以上操作三次，即得甲基斑蝥胺濕品。母液可遞次套用。
第一次精制母液加入燒瓶，開攪拌，用電熱隔套加熱至回流，蒸餾山水份。蒸餾至燒瓶內(nèi)母液量剩余三分之一左右時，將燒瓶內(nèi)料倒入燒瓶中，間隙攪拌至析晶，加蓋過夜。次日，搗松，倒入2#玻璃濾器過濾。所得回收料裝入原料袋，稱量，即為甲基斑蝥胺濕品。
將甲基斑蝥胺濕品均勻地攤鋪在烘盤上放入電熱鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)，溫度控制在50℃以下，干燥時間為24小時。即得甲基斑蝥胺成品。
將粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器內(nèi)，進行混合，混合時間為0.5小時，混合一批一般500克左右。
6.天佑-10953片劑的壓制天佑-10953片劑每片含甲基斑蝥胺75mg 斑蝥素25mg
天佑-10953，200片配方比例甲基斑蝥胺 12g～18g斑蝥素 4g～6g微晶纖維素 32g～48g淀粉4g～6g75％乙醇24g～36g不飽和脂肪酸4g～6g羧甲基淀粉鈉1.6g～2.4g硬脂酸鎂0.8g～1.2g本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。
B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。
C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。
D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。
E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑、崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。
F、壓片 即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑。
7.天佑-10953膠囊劑的制備天佑-10953膠囊劑每粒含甲基斑蝥胺60mg，斑蝥素20mg，天佑-10953，250粒配方比例甲基斑蝥胺 12g～18g斑蝥素 4g～6g微晶纖維素 32g～48g淀粉 4g～6g75％乙醇 24g～36g不飽和脂肪酸 4g～6g羧甲基淀粉鈉 1.6g～2.4g硬脂酸鎂 0.8g～1.2g
本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。
B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。
C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。
D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。
E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑，崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。
F、裝1號膠囊，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊，每粒重0.4g。
8.天佑-10953口服液的制備天佑-10953口服液的配方比例食用酒精(相當(dāng)于100％純酒精) 4L～6L注射用水756L～1134L不飽和脂肪酸 40L～60L甲基斑蝥胺 40g～60g斑蝥素 8g～12g葡萄糖 800g～1200g總配制量1000L本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液的工藝是A、向反應(yīng)釜內(nèi)投入756L～1134L注射用水，冷卻至40℃。
B、投入相當(dāng)于100％酒精純度的食用酒精4L～6L。
C、攪拌保溫回流15分鐘。
D、投入40g～60g甲基斑蝥胺原料。
E、投入800g～1200g葡萄糖。
F、攪拌回流15分鐘。
G、投入40L～60L不飽和脂肪酸(茶油)。
H、攪拌回流經(jīng)3um過濾30分鐘。
灌裝每瓶50至100ml，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液。
為了進一步說明本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953原料藥和片劑、膠囊劑、口服液的配方比例和加工工藝，本發(fā)明的實施例如下1.將斑蝥蟲挑選、粉碎以后，按斑蝥蟲粉1(kg)∶丙酮3(kg)∶鹽酸5(ml)的比例。稱取斑蝥蟲粉200公斤∶丙酮600公斤∶鹽酸1000毫升，投入1000升不銹鋼提取罐中。開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復(fù)以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至同收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當(dāng)液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸山液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。按照上述3至5的工藝過程操作。得甲基斑蝥胺成品1.2公斤合1200克。
2.天佑-10953片劑和壓制天佑-10953片劑每片含甲基斑蝥胺75mg 斑蝥素25mg天佑-10953，200片配方比例甲基斑蝥胺 10g斑蝥素 5g微晶纖維素 40g淀粉5g75％乙醇30g不飽和脂肪酸5g羧甲基淀粉鈉2g硬脂酸鎂1g本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。
B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。
C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。
D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。
E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑、崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。
F、壓片 即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑。
3.天佑-10953膠囊劑的制備天佑-10953膠囊劑每粒含甲基斑蝥胺60mg，斑蝥素20mg，天佑-10953，250粒配方比例甲基斑蝥胺 15g斑蝥素 5g微晶纖維素 40g淀粉5g75％乙醇30g不飽和脂肪酸5g羧甲基淀粉鈉2g硬脂酸鎂1g本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。
B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。
C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。
D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。
E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑，崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。
F、裝1號膠囊，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊，每粒重0.4g。
4.天佑-10953口服液的制備天佑-10953口服液的配方比例食用酒精(相當(dāng)于100％純酒精) 5L注射用水 945L不飽和脂肪酸50L甲基斑蝥胺50g斑蝥素10g葡萄糖1000g總配制量 1000L
本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液的工藝是A、向反應(yīng)釜內(nèi)投入756L～1134L注射用水，冷卻至40℃。
B、投入相當(dāng)于100％酒精純度的食用酒精4L～6L。
C、攪拌保溫回流15分鐘。
D、投入40g～60g甲基斑蝥胺原料。
E、投入800g～1200g葡萄糖。
F、攪拌同流15分鐘。
G、投入40L～60L不飽和脂肪酸(茶油)。
H、攪拌回流經(jīng)3um過濾30分鐘。
灌裝每瓶50至100ml，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液。
通過上述配方及制備工藝所得的抗艾滋病的天佑-10953原料藥及其制劑具有以下優(yōu)點及療效。
1.本發(fā)明的天佑-10953原料藥及其制劑，經(jīng)艾滋病病人服用后病情有顯著的緩解，明顯地減輕病入的疼痛，改善病人的睡眠，增加病人的食欲。
2.本發(fā)明系抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，抑制病毒DNA合成，干擾細胞分裂的M期。提高免疫功能，增強NK細胞活性。又可在早期縮短白細胞在骨髓內(nèi)成熟、釋放的時間，后期促進造血干細胞的增殖。
3.天佑10953在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的速度較快。口服后在機體內(nèi)很容易達到有效的血藥濃度，主要分布于膽、肝。24小時內(nèi)，大部分人都從尿糞中排出體外，無積蓄現(xiàn)象。
4.天佑-10953對治療艾滋病具有獨特的作用。它能減輕病人疼痛，提高人的免疫力和生活質(zhì)量。并且具有療效顯著、安全可靠、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點。是較為理想的治療艾滋病的口服藥一劑。
本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953原料藥的制備工藝合理、簡單實用、安全有效、成品性質(zhì)穩(wěn)定，易于檢測?？蓮V泛應(yīng)用于片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、針劑及大輸液等多種劑型的抗艾滋病藥的生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種治療艾滋病效果顯著的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，是一種抗艾滋病的天佑-10953原料藥。其特征在于它是由斑蝥蟲通過以下工藝過程而成的原料藥。A.斑蝥蟲挑揀、粉碎。將斑蝥蟲置于不銹鋼盤中挑揀，剔去雜物，放入不銹鋼烘盤內(nèi)。將烘盤放在烘車上，推入烘房中，在50℃左右的溫度中干燥10小時，將干燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎，粉碎細度至40目。待儲粉袋裝滿后，把蟲粉倒入不銹鋼桶內(nèi)。B.斑蝥素提取。投料比重是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)丙酮能溶解多數(shù)樹脂、脂肪和油類。丙酮與水能任意混合，用作斑蝥蟲的組織器管等的脫水脫脂劑。微生物在丙酮中不能生活，斑蝥蟲的組織器管在丙酮脫水脫脂過程中不會腐敗。鹽酸加于少量浸出溶媒中以提高其效能。將蟲粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，鹽酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不銹鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復(fù)以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當(dāng)液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。C.斑蝥素脫脂。投料比重是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏斗，減壓抽濾至干。將抽干后的結(jié)晶物移至不銹鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不銹鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗滌液再漂洗抽干。然后再重復(fù)以上操作三次，得白色斑蝥素結(jié)晶，并將此盛放在瓷盤中晾干，即得斑蝥素精品。D.甲基斑蝥胺合成。投料比重是斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，于電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃回流反應(yīng)1小時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，析晶。將甲基斑蝥胺合成母液抽入反應(yīng)瓶中。攪拌，電熱夾套加熱，并開啟冷凝水，回收甲基胺水。當(dāng)鍋內(nèi)溫度達到90℃左右時，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反應(yīng)可套用。將料倒入燒杯中，并用玻璃棒間隙攪拌，至室溫，加蓋。次日，挖松，倒入2#玻璃濾器抽干。此抽干物為甲基斑蝥胺粗品。E.甲基斑蝥胺精制。投料比重是粗品∶純化水＝1∶12將甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入3倍量純化水，開攪拌，用電熱夾套加熱，溫度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁熱用2#玻璃器抽濾，除去雜質(zhì)，濾液在20℃以下冷卻3小時，再進行抽濾，得甲基斑蝥胺結(jié)晶，重復(fù)以上操作三次，即得甲基斑蝥胺濕品。母液可遞次套用。第一次精制母液加入燒瓶，開攪拌，用電熱隔套加熱至回流，蒸餾出水份。蒸餾至燒瓶內(nèi)母液量剩余三分之一左右時，將燒瓶內(nèi)料倒入燒瓶中，間隙攪拌至析晶，加蓋過夜。次日，搗松，倒入2#玻璃濾器過濾。所得回收料裝入原料袋，稱量，即為甲基斑蝥胺濕品。將甲基斑蝥胺濕品均勻地攤鋪在烘盤上放入電熱鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)，溫度控制在50℃以下，干燥時間為24小時。即得甲基斑蝥胺成品。將粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器內(nèi)，進行混合，混合時間為0.5小時，混合一批一般500克左右。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病的天佑-10953原料藥，其特征在于上述配方和工藝中最佳配方和工藝如下將斑蝥蟲挑選、粉碎以后，按斑蝥蟲1(kg)；丙酮3(kg)；鹽酸5(ml)的比例。稱取斑蝥蟲200公斤丙酮600公斤；鹽酸1000毫升投入1000升不銹鋼提取罐中，經(jīng)過上述工藝過程操作，得甲基斑蝥胺成品1200克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病的天佑-10953原料藥及其配方制備而成的天佑-10953片劑，其特征在于天佑-10953片劑每片含甲基斑蝥胺75mg 斑蝥素25mg天佑-10953，200片配方比例甲基斑蝥胺 12g～18g斑蝥素 4g～6g微晶纖維素 32g～48g淀粉4g～6g75％乙醇24g～36g不飽和脂肪酸4g～6g羧甲基淀粉鈉1.6g～2.4g硬脂酸鎂0.8g～1.2g本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑、崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。F、壓片 即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953片劑。根據(jù)上述抗艾滋病的天佑-10953片劑的配方和工藝中最佳的配方和工藝如下天佑-10953片劑每片含甲基斑蝥胺75mg 斑蝥素25mg天佑-10953，200片配方比例甲基斑蝥胺10g斑蝥素5g微晶纖維素40g淀粉 5g75％乙醇 30g不飽和脂肪酸 5g羧甲基淀粉鈉 2g硬脂酸鎂 1g根據(jù)上述A至F的工藝過程操作，即得本發(fā)明抗艾滋病天佑-10953片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病的天佑-10953原料藥及其配方制備而成的天佑-10953膠囊劑，其特征在于天佑10953膠囊劑每粒含甲基斑蝥胺60mg，斑蝥素20mg，天佑-10953，250粒配方比例甲基斑蝥胺12g～18g斑蝥素4g～6g微晶纖維素32g～48g淀粉 4g～6g75％乙醇 24g～36g不飽和脂肪酸 4g～6g羧甲基淀粉鈉 1.6g～2.4g硬脂酸鎂 0.8g～1.2g本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊劑的工藝是A、將各原輔料進行打粉預(yù)處理，過80-100目篩。B、將經(jīng)過預(yù)處理及稱量好的各原輔料投入濕法制粒機內(nèi)攪拌，混合均勻后，加入不飽和脂肪酸及75％乙醇，攪拌混合制粒。C、原輔料進入濕法制粒機后干混時間5分鐘，加入潤濕劑后先I速攪拌100秒，再II速攪拌60秒，加入的潤滑劑為75％的乙醇。D、將制得的濕顆粒置于潔凈的不銹鋼盤中，放入不銹鋼車上，推入烘房內(nèi)，進行干燥，溫度50-60℃，干燥時間4～5小時，水分控制應(yīng)≤5.0％。E、將經(jīng)過干燥的顆粒放入整粒機中進行整粒，將已整粒后的顆粒加入總混機中，并加入潤滑劑，崩解劑等進行混合?？偦煸O(shè)定時間5min，轉(zhuǎn)速15轉(zhuǎn)/min。F、裝1號膠囊，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊，每粒重0.4g。根據(jù)上述抗艾滋病的天佑-10953膠囊劑的配方和工藝中最佳的配方和工藝如下天佑-10953膠囊劑每粒含甲基斑蝥胺60mg，斑蝥素20mg，天佑-10953，250粒配方比例甲基斑蝥胺 15g斑蝥素 5g微晶纖維素 40g淀粉5g75％乙醇30g不飽和脂肪酸5g羧甲基淀粉鈉2g硬脂酸鎂1g根據(jù)上述A至F的工藝過程操作，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953膠囊，每粒重0.4g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病的天佑-10953原料藥及其配方制備而成的天佑-10953口服液，其特征在于天佑-10953口服液的配方比例食用酒精(相當(dāng)于100％純酒精) 4L～6L注射用水 756L～1134L不飽和脂肪酸 40L～60L甲基斑蝥胺 40g～60g斑蝥素 8g～12g葡萄糖 800g～1200g總配制量 1000L本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液的工藝是A、向反應(yīng)釜內(nèi)投入756L～1134L注射用水，冷卻至40℃。B、投入相當(dāng)于100％酒精純度的食用酒精4L～6L。C、攪拌保溫回流15分鐘。D、投入40g～60g甲基斑蝥胺原料。E、投入800g～1200g葡萄糖。F、攪拌回流15分鐘G、投入40L～60L不飽和脂肪酸(茶油)。H、攪拌回流經(jīng)3um過濾30分鐘。灌裝每瓶50至100ml，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液。根據(jù)上述抗艾滋病的天佑-10953服液的配方和工藝中最佳的配方和工藝如下天佑-10953口服液的配方比例食用酒精(相當(dāng)于100％純酒精) 5L注射用水 945L不飽和脂肪酸 50L甲基斑蝥胺 50g斑蝥素 10g葡萄糖 1000g總配制量 1000L根據(jù)上述A至H的工藝過程操作，即得本發(fā)明抗艾滋病的天佑-10953口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種原料藥和片劑、膠囊劑、口服液劑，是一種治療艾滋病效果顯著的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，是一種抗艾滋病的天佑－10953原料藥和片劑、膠囊劑、口服劑。它是由斑蝥蟲挑揀、粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、甲基斑蝥胺合成、甲基斑蝥胺精制制成原料藥，再經(jīng)過組合配方一系列工藝過程處理后壓片、灌裝、包裝等，即得本發(fā)明天佑－10953片劑、膠囊劑、口服液。本發(fā)明克服國內(nèi)外抗艾滋病藥物所存在的缺陷，是一種能長期服用、安全可靠、價格低廉的臨床常用的抗艾滋病的天佑－10953藥物。
文檔編號A61K9/20GK1720930SQ200510026489
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月6日
發(fā)明者尤正一, 祝傳橋, 濮毅華, 孫國建, 俞鋒 申請人:俞鋒, 尤正一, 祝傳橋, 孫國建, 濮毅華