一種抗抑郁癥的中藥及其制備方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗抑郁癥的中藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種抗抑郁癥的藥物，主要用于中醫(yī)虛實(shí)郁證或現(xiàn)代精神病學(xué)所定義的重抑郁癥的治療。
背景技術(shù)：
抑郁癥已成為影響我國(guó)人民精神健康的最重要疾病之一。據(jù)初步推算，我國(guó)每年大約八千萬(wàn)人患有抑郁癥。目前我國(guó)抑郁癥的治療主要依賴(lài)由國(guó)外制藥公司生產(chǎn)的新一代抗抑郁藥，尚未有我國(guó)自行研制生產(chǎn)的抗抑郁制劑。
背景資料(文獻(xiàn)綜述)抑郁癥的流行病學(xué)抑郁癥作為一種嚴(yán)重影響身心健康的情感性障礙(Affective or MoodDisorders)之一，無(wú)論在發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家，均已成為社會(huì)公眾最關(guān)注的主要精神疾患。在西方國(guó)家，高達(dá)10-15％的人口在一生當(dāng)中至少有過(guò)一次不同形式的抑郁癥發(fā)作；其中至少25％的患者有長(zhǎng)年反復(fù)發(fā)作的歷史；有相當(dāng)一部分嚴(yán)重患者有過(guò)自殺企圖(Hall&Wise，1995)。在美國(guó)，用于該疾患的直接醫(yī)療和保險(xiǎn)費(fèi)用，每年高達(dá)上千億美元；而由該疾病所造成的間接損失更是無(wú)法估計(jì)，如患者由于曠工所造成的收入減少以及家庭為照顧患有該疾病成員的額外支出等等(Hall&Wise，1995)。
自70年代后期改革開(kāi)放政策實(shí)施以來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)生活和社會(huì)觀念的巨大變化，我國(guó)精神性疾病的發(fā)病率呈驟升趨勢(shì)，這不僅反映在全國(guó)各地精神病門(mén)診和住院病人數(shù)量顯著增加，也反映在社會(huì)群體對(duì)精神疾患預(yù)防和治療意識(shí)的明顯加強(qiáng)，同時(shí)反映在治療精神疾患藥物銷(xiāo)售量的大幅增長(zhǎng)(Murray&Lopez AD，1997)。在眾多精神疾患中，抑郁癥是目前我國(guó)精神病門(mén)診的第一位病癥(Xiaoet al.，1999)。根據(jù)上海地區(qū)1999年門(mén)診調(diào)查資料推算，我國(guó)目前重性抑郁癥的發(fā)病率，鄉(xiāng)村地區(qū)約為4％，大城市地區(qū)約為10％(Xiao et al.，1999)。根據(jù)這一比例推算，我國(guó)每年大約有八千萬(wàn)抑郁患者前往各醫(yī)院門(mén)診就診。另外，我國(guó)每年有近28萬(wàn)人死于自殺，有大約二百萬(wàn)人自殺未遂(Centers for Disease Control and Prevention，2004)。在這些自殺人群中，有相當(dāng)一部分是抑郁癥患者。因此，抑郁癥的治療和預(yù)防已成為我國(guó)精神衛(wèi)生領(lǐng)域的重要課題之一。尋找臨床療效確切、副作用小、且能為廣大患者經(jīng)濟(jì)能力所承受的新型抗抑郁藥，已成為我國(guó)醫(yī)藥科研領(lǐng)域和制藥工業(yè)的當(dāng)務(wù)之急。
現(xiàn)有抗抑郁藥雖然抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未十分清楚，但已發(fā)現(xiàn)，與情感活動(dòng)有關(guān)腦區(qū)內(nèi)單氨類(lèi)遞質(zhì)[主要是去甲腎上腺素(NE)和5-HT]活動(dòng)的降低是抑郁癥的重要病理之一。因此，早期三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(Tricyclics)的主要藥理機(jī)制是，通過(guò)抑制單氨氧化酶(MAO)活性，延長(zhǎng)兒茶酚安類(lèi)遞質(zhì)在突觸間隙的作用時(shí)間。但由於三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥副作用十分突出，臨床療效也不是十分理想，因此從90年代開(kāi)始，無(wú)論在國(guó)外和在我國(guó)，均已被新一代抗抑郁藥物，即選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRI)所替代(Liu et al.，1998)。SSRI的主要藥理機(jī)制是抑制5-HT被突觸前膜重新攝取，從而增高5-HT在突觸間隙中的濃度和延長(zhǎng)5-HT的作用時(shí)間。其代表藥物為百憂解(英文商品名為PROZAC，化學(xué)名為Fluoxetine)。與傳統(tǒng)三環(huán)類(lèi)相比，百憂解的顯著優(yōu)點(diǎn)是臨床副作用相對(duì)較輕，但臨床療效似乎與三環(huán)類(lèi)沒(méi)有明顯差別(Roose et al.，1994；Stokes&Holtz，1997)。自90年代后期，百憂解被介紹到中國(guó)以來(lái)，已成為我國(guó)治療抑郁癥的首選藥物(Liu et al.，1998)。盡管如此，SSRI抗抑郁藥物仍然存在許多問(wèn)題，第一，臨床療效有限，如百憂解的短期療效僅為50-60％左右，即經(jīng)過(guò)一定療程(如12周)治療后，僅有50-60％的病人其抑郁癥狀能減輕一半(Stokes&Holtz，1997)；第二，新型抗抑郁藥，包括百憂解在內(nèi)，存在療效延遲(Delay in Efficacy)現(xiàn)象，即一般需服用8-12周后其抑郁癥狀方開(kāi)始明顯減緩(Onder&Tural，2003)；第三，不可克服的副反應(yīng)。已報(bào)導(dǎo)，長(zhǎng)期服用百憂解仍然引起體重增加、胃腸道反應(yīng)和血象改變等；第四；復(fù)發(fā)率高，即使長(zhǎng)期服用百憂解，一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為50％，三年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)75％以上(Stokes&Holtz，1997)；第五，新一代抗抑郁藥，包括百憂解，一般價(jià)格較高，對(duì)于我國(guó)多數(shù)患者，尤其是低收入患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期服用無(wú)疑是一項(xiàng)明顯負(fù)擔(dān)。因此，尋找療效良好，副作用小，價(jià)格適合廣大患者的新型抗抑郁藥物已成為必要。
抗抑郁中藥和少憂心在中醫(yī)藥典籍中，記載了許多具有抗抑郁作用的單味和中藥配方(Maciocia，1994；王本祥主編，1999)，現(xiàn)代藥理研究也揭示了許多傳統(tǒng)中藥具有與抗抑郁作用相一致的藥理學(xué)基礎(chǔ)(Zhang，2004)。因此，從中藥當(dāng)中尋找臨床療效與現(xiàn)代抗抑郁藥物相當(dāng)，無(wú)明顯副作用，且價(jià)格低廉的抗抑郁劑，是一條可行有效的途徑。
我公司在多名中醫(yī)藥專(zhuān)家和精神藥理專(zhuān)家的共同努力下，組成了名為少憂心的抗抑郁中藥配方。該配方是在傳統(tǒng)方劑逍遙散的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究資料配伍而成。
《宋代太平惠民和劑局方》之名方″逍遙散″專(zhuān)為肝脾不和而設(shè)，是治療郁證的基礎(chǔ)配方。逍遙散由柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、芍藥、茯苓、薄荷、生姜和甘草八味藥構(gòu)成(廣州中醫(yī)學(xué)院主編，1979)。其主要適應(yīng)癥為精神抑郁，情緒不寧，善太息，胸脅脹痛等。后人增丹皮、梔子，是為丹梔逍遙散，現(xiàn)常稱(chēng)加味逍遙散，主治由肝郁日久、血虛發(fā)熱所引起的的怔忡不寧和心躁不安。臨床上，多數(shù)抑郁癥病人常有濕滯血瘀之癥，如心生煩躁，失眠難寐，胸脅脹悶或疼痛，頭痛如裹如刺，喋喋不休，多疑絕望，自責(zé)不已，甚者自殺，苔厚或黃，質(zhì)紅，脈多弦實(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗抑郁的中藥及其制備方法，該配方是在傳統(tǒng)方劑加味逍遙散的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究資料配伍而成，在動(dòng)物模型測(cè)試中已顯示出良好的抗抑郁和情感穩(wěn)定作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種抗抑郁癥的中藥，它包括柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、芍藥、茯苓、甘草、丹皮和梔子，其特征在于它還包括黃芩、桃仁和紅花，上述原料按以下重量份配比制得柴胡3-45當(dāng)歸6-50白術(shù)4-50芍藥5-60茯苓3-80甘草1-20丹皮3-60梔子3-60黃芩4-60桃仁5-60紅花2-30
如上所述的抗抑郁癥的中藥，其特征在于上述原料按以下重量份配比制得柴胡4-15當(dāng)歸3-12白術(shù)2.5-10芍藥3-11茯苓2-8甘草1.5-5.5丹皮3-12梔子3-12黃芩4-15桃仁3-14紅花2-7.5本發(fā)明的抗抑郁癥的中藥——少憂心，在加味逍遙散基礎(chǔ)上加黃芩以祛濕化痰清熱，黃芩歸上焦之心經(jīng)，可平心熱，清心神；加桃仁、紅花以活血化瘀，疏通頭目之經(jīng)絡(luò)，三藥加入，與丹皮、梔子二藥一起，共除心熱煩躁、自責(zé)多疑之癥，平絕望自殺之念頭。同時(shí)去薄荷、生姜次要之品，以使組方之功效更為集中有效。
本發(fā)明的抗抑郁癥的中藥——少憂心的制備方法，其特征在于取當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2量以及茯苓全量，干燥、粉碎后，過(guò)100目篩，細(xì)粉備用；其粗渣與當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2以及其它七味(柴胡、黃芩、桃仁、梔子、丹皮、川紅花、甘草)一起煎煮；第一次為2小時(shí)，第二、三次各45分鐘；水和藥物重量比例為2.5-3.5比1；濾過(guò)，合并濾液，濃縮至稠膏狀，與上述細(xì)粉混合；干燥，粉碎過(guò)篩，制成顆粒，壓片，包裝即得。
1、少憂心在兩項(xiàng)經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型[強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Forced Swimming Test)和點(diǎn)燃模型(Kindling Model)試驗(yàn)中，顯示了良好的抗抑郁和情感穩(wěn)定作用(詳見(jiàn)行為藥理學(xué)報(bào)告)。受體分析表明，少憂心中三味主要藥物柴胡、當(dāng)歸和黃芩的水提取物在GABA/BDZ、多巴安D1和D2以及5-色安(5-HT1A和5-HT2)受體上顯示中度到高度的親和力(Liao et al.，1995，1998)。含有少憂心三種主要中藥柴胡、白芍和黃芩的配方水制劑及其單味水制劑在電生理實(shí)驗(yàn)中也顯示出與治療抗抑郁作用一致的電生理特性(Kyo et al，1998a，1998b；Sugiyama et al.，1996；Wu et al，2000)。從紅花中發(fā)現(xiàn)有5-HT衍生物，提示紅花可能具有5-HT樣作用(Hotta et al.，2002；Takii et al.，1999)。而后者是新一代抗抑郁藥物的主要藥理機(jī)制。另外，少憂心中許多藥物以及它們的提取物具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用和抗氧化作用，這兩項(xiàng)作用在降低藥物副反應(yīng)方面可能發(fā)揮重要作用(Kim et al.，2001；Lee et al.，2003；Leung et al.，1991；Pham et al.，2002；Shang et al.，2001；Son et al.，2004；Suket al.，2003；Zhu et al.，2003)。少憂心現(xiàn)代藥理機(jī)制的詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)《組方的現(xiàn)代藥理依據(jù)》一節(jié)。
2、少憂心的中醫(yī)主治范圍少憂心主要適用于由肝郁血虛或濕滯血瘀所引起的郁證。肝郁血虛型的主要癥狀為郁郁寡歡，精神渙散，興趣索然，納差神疲，頭暈?zāi)垦?，嗜睡多眠，情緒低落，思維緩慢，語(yǔ)音低微，訥言少語(yǔ)，或向隅而泣，自尋短見(jiàn)，舌質(zhì)淡，脈弦細(xì)。濕滯血瘀型的主要癥狀為驚悸怔忡，胸脅脹痛或刺痛，月經(jīng)不調(diào)，失眠多夢(mèng)，或自責(zé)不已，喋喋不休，或心生多疑絕望，常有自殺史，苔厚或黃，質(zhì)紅，常有瘀點(diǎn)，脈多弦實(shí)。
3、少憂心現(xiàn)代醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥少憂心主要用于輕度和中度重性抑郁(Major Depression)的治療，也可作為輔助劑與現(xiàn)代抗抑郁藥聯(lián)合用于重度重性抑郁的治療。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)會(huì)1994年制定的第四版精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，重性抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，在連續(xù)2周內(nèi)病人至少有下列5項(xiàng)癥狀，其中必須包括第一或第二項(xiàng)癥狀1)心境低落抑郁，可為主觀感覺(jué)或旁人觀察到(如流淚)；2)無(wú)法體驗(yàn)愉快心境，或?qū)τ鋹偦顒?dòng)的興趣明顯降低；3)食欲障礙，伴隨體重明顯改變(一個(gè)月內(nèi)體重變化超過(guò)5％)；4)睡眠紊亂，幾乎每天都有失眠或睡眠過(guò)多；5)精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯；6)感到疲倦或缺乏精力；7)感覺(jué)自己無(wú)用，或有不恰當(dāng)或過(guò)分的內(nèi)疚感或犯罪感；8)注意力減退，或猶豫不決；9)反復(fù)出現(xiàn)死亡或自殺念頭。
4、組方的中醫(yī)理論依據(jù)少憂心從《宋代太平惠民和劑局方》之名方″逍遙散″裁化而得，主要為肝郁血虛和濕滯血瘀所引起的郁證而設(shè)。肝藏血，主疏泄，條達(dá)氣機(jī)，舒理情志，調(diào)和心神。肝郁日久，無(wú)力疏泄脾土，則濕阻中焦，清氣不升，營(yíng)血生化不能，心氣耗傷失養(yǎng)，則納差神疲，頭暈?zāi)垦＃人嗝?，訥言少語(yǔ)，情緒低落，思維緩慢，精神渙散，興趣索然，郁郁寡歡，甚者向隅而泣，自尋短見(jiàn)，苔白質(zhì)淡，脈弦虛。肝氣郁結(jié)，挾持濕痰血瘀，生熱化火，累及心神，則頭目不明，心生煩躁，失眠多夢(mèng)，喋喋不休，胸脅脹悶疼痛，頭痛如裹如刺，多疑絕望，或自責(zé)不已，苔厚或黃，脈弦實(shí)。
根據(jù)內(nèi)經(jīng)木郁達(dá)之原則，本方以疏肝健脾養(yǎng)血，除濕化瘀解郁為治則。少憂心方中柴胡疏肝解郁為君藥，輔以當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營(yíng)，是為臣藥；佐以茯苓、白術(shù)、甘草健脾益氣，祛濕化痰；加丹皮、梔子、黃芩化濕解熱，清肝解郁；黃芩歸上焦之心經(jīng)，可平心熱，清心神；加桃仁、紅花以活血化瘀，疏通頭目之經(jīng)絡(luò)，三藥加入，與丹、梔二藥一起，共除心熱煩躁、自責(zé)多疑之癥，平絕望自殺之念頭。甘草既為佐藥，又兼具調(diào)和之功，是為使藥。諸藥合用，虛實(shí)兼顧，以達(dá)舒解抑郁之功。
5.組方的現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)5.1.行為藥理學(xué)依據(jù)點(diǎn)燃模型(Kindling Model)點(diǎn)燃模型最初用于模擬癲癇癥狀。80年代中期，美國(guó)國(guó)家精神健康研究所(National Institute of Mental Health)生物精神病學(xué)專(zhuān)家Robert Post博士發(fā)現(xiàn)，該模型的許多行為學(xué)特征和病理機(jī)制發(fā)展過(guò)程與臨床雙相情感性障礙十分相似，該模型目前也廣泛用于情感穩(wěn)定劑的篩選和藥理機(jī)制的研究(Post&Weiss，1996)。少憂心的三味重要藥物柴胡、白芍和黃芩，在由藥物(如Pentylenetetrazol)、最大電休克(Maximal Electroshock)、或電刺激杏仁核區(qū)(AmygdalaArea)所誘發(fā)的鼠類(lèi)點(diǎn)燃強(qiáng)直模型中，它們的水提取物具有明顯的抗抽搐(Anticonvulsant)作用。而且黃芩的抗抽搐作用呈劑量依賴(lài)模式。提示上述三味藥物可能具有情感穩(wěn)定作用。
社會(huì)孤立實(shí)驗(yàn)(Social Isolation Test)該實(shí)驗(yàn)經(jīng)常用于抗抑郁和抗焦慮藥物的研究。當(dāng)歸是少憂心組方中的重要藥物之一。當(dāng)歸的主要活性成分為揮發(fā)油。腹腔注射從當(dāng)歸根部提取的揮發(fā)油篙本內(nèi)酯(Ligustilide，5-20mg/kg)和正丁烯呋內(nèi)酯(Butylidenephthalide，10-30mg/kg)翻轉(zhuǎn)孤立小鼠由苯巴比妥所誘發(fā)的睡眠減少，同時(shí)也明顯減弱由育亨賓(Yohimbine)、Methoxamine以及苯氮唑受體內(nèi)源性擬似劑FG7142所引起的社會(huì)孤立作用。這些結(jié)果提示，當(dāng)歸可能具有治療由社會(huì)孤立所引起的抑郁和焦慮癥狀，其機(jī)制可能與中樞去甲腎上腺素和GABA系統(tǒng)有關(guān)。
5.2.受體分析依據(jù)傳統(tǒng)抗抑郁藥物和情感穩(wěn)定劑的臨床療效和副作用強(qiáng)度常與它們與中樞遞質(zhì)系統(tǒng)受體的親和度的高低有直接關(guān)系。受體分析表明，少憂心中三味主要藥物柴胡、當(dāng)歸和黃芩的水提取物在GABA/BDZ、多巴安D1和D2以及5-色安(5-HT1A和5-HT2)受體上顯示中度到高度的親和力(Liao et al.，1998)。表一列出這三種中藥水提取物在小鼠紋狀體和大腦皮層的膜制備中的親和系數(shù)(Ki)。
表一少憂心三種中藥水提取物在小鼠腦膜制備中受體結(jié)合分析的親和系數(shù)(Ki)中藥名稱(chēng)BDZGABAD1D25-HT1A5-HT2柴胡 - 4.7±1.5 12±2 5±27±2 19±1當(dāng)歸 - 0.6±0.3 17±2 18±8 6±3 15±2黃芩 0.018±0.002 - 4±1 19±10 4±2 -數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，從2-7個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本中獲得。數(shù)據(jù)單位為mg/ml5.3.電生理學(xué)依據(jù)含有少憂心三種主要配伍中藥柴胡、白芍和黃芩的配方水制劑在電生理實(shí)驗(yàn)中也顯示出與治療精神疾患相一致的電生理特性。在培養(yǎng)的大鼠脊神經(jīng)后根節(jié)神經(jīng)細(xì)胞上，給予上述中藥配方水制劑(0.2-2mg/ml)，快速升高細(xì)胞的內(nèi)向電流(從-50mV升高至-60mV)。而且這一誘發(fā)電流被鎮(zhèn)定劑苯巴比妥(50μM)和安定(Diazepam，1μM)所加強(qiáng)。但被GABAA受體拮抗劑薄荷鹼(Bicuculine，20μM)完全壓制。每一單一中藥水提取物所誘發(fā)的電流也被相同濃度的薄荷鹼所抑制。這些數(shù)據(jù)表明，少憂心的主要中藥成分可明顯加強(qiáng)GABAA受體的作用。
5.4.生化分析依據(jù)生化分析表明，少憂心中多味藥物的活性物質(zhì)或有效提取物具有獨(dú)特的神經(jīng)保護(hù)作用(Neuroprotection)。其主要原理是通過(guò)抗氧化機(jī)制和改善局部腦組織的血液供給。這些包括從紅花中提取的紅花黃色素A(Hydroxysafflor yellow A，HSYA)。舌下靜脈給予HSYA(3-6mg/kg)明顯減緩大鼠由在體大腦中動(dòng)脈阻塞所引起的神經(jīng)病學(xué)缺失反應(yīng)(Zhu et al.，2003)。HSYA也明顯保護(hù)由于暴露于興奮性氨基酸谷氨酸和氰化鈉所引起的大鼠胚胎皮層細(xì)胞的損傷(Leung et al.，1991；Zhuet al.，2003)以及視網(wǎng)膜缺血性損傷(Romano et al.，1993)。從黃芩中提取的多種活性成分，如漢黃芩素(Wogonin)、黃芩代(Baicalin)和黃芩素(Baicalein)等，也顯示明顯的細(xì)胞保護(hù)作用(Kim et al.，2001；Lee et al.，2003；Shang et al.，2001；Son et al.，2004；Suk et al.，2003)。用從牡丹皮中提取的左旋葡糖(PGG)做前處理，可明顯增強(qiáng)培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化物的耐受作用(Choi et al.，2002)。從梔子中提取的Crocin顯示明顯的抗氧化作用(Pham et al.，2002)。
另外，從紅花中也發(fā)現(xiàn)與5-HT有關(guān)的5-HT衍生物，提示紅花除了具有神經(jīng)保護(hù)作用外，可能也具有5-HT樣作用(Hotta et al.，2002；Takii et al.，1999)。而后者是新一代抗抑郁藥物的主要藥理機(jī)制。桃仁的水提取物可明顯抑制膽鹼酯酶，據(jù)此對(duì)改善抑郁患者的健忘癥狀可能有幫助(Kim etal.，2003)。
綜上所述，少憂心對(duì)抑郁癥具有良好臨床療效的預(yù)期具有堅(jiān)實(shí)的現(xiàn)代精神藥理學(xué)研究依據(jù)，概括來(lái)說(shuō)，第一，動(dòng)物行為藥理學(xué)顯示少憂心的主要藥物構(gòu)成具有明顯改善焦慮、抑郁和情感穩(wěn)定作用。我們的行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果更直接的證明了少憂心抗抑郁和情感穩(wěn)定作用(見(jiàn)行為藥理學(xué)一節(jié))；第二，電生理、受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和生化分析表明，少憂心中的主要藥物具有與現(xiàn)代情感穩(wěn)定劑相一致的中樞神經(jīng)作用機(jī)制，主要表現(xiàn)為，通過(guò)受體加強(qiáng)中樞GABA系統(tǒng)的抑制功能和直接增強(qiáng)5-HT的功能活動(dòng)；第三，少憂心中眾多中藥的抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，可降低許多藥物副作用。如此，可提高病人對(duì)長(zhǎng)期服用藥物的耐受性。
說(shuō)明書(shū)附1，本發(fā)明實(shí)施例(少憂心*)工藝流程圖。
圖2，少憂心(SYX，0-200mg/kg)灌胃或腹腔注射百憂解(FLX，10mg/kg)對(duì)大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的靜止不動(dòng)時(shí)間(A)和次數(shù)(B)以及游泳次數(shù)(C)和攀援水缸壁次數(shù)(D)的影響。數(shù)據(jù)為均值加減標(biāo)準(zhǔn)誤(Mean±SEM)，每一劑量有7-8只動(dòng)物被測(cè)試。星號(hào)表示與對(duì)照組(SYX 0)相比，P值小於0.05。
圖3，大鼠接受少憂心(SYX，0-200mg/kg)后，對(duì)完全點(diǎn)燃動(dòng)物抽搐等級(jí)(A)和抽搐時(shí)間(B)的抑制作用。數(shù)據(jù)為均值加減標(biāo)準(zhǔn)誤(Mean±SEM)，每一劑量有9只動(dòng)物被測(cè)試。星號(hào)表示與對(duì)照組(SYX0)相比，P值小於0.05。
具體的實(shí)施方式配方實(shí)施例如下表二少憂心用量表(單位克)常用量 用量范圍 實(shí)施例-1 實(shí)施例-2 實(shí)施例-3 實(shí)施例-4 實(shí)施例-5柴胡 12.5 3-45 12.5 4.0 6.0 8.0 15.0當(dāng)歸 9.7 6-50 9.7 3.0 5.0 7.5 12.0白術(shù) 8.3 4-50 8.3 2.5 4.0 6.0 10.0芍藥 9.7 5-60 9.7 3.0 5.0 7.5 11.0茯苓 6.9 3-80 6.9 2.0 3.5 5.0 8.0甘草 4.2 1-20 4.2 1.5 2.0 3.0 5.5丹皮 9.7 3-60 9.7 3.0 5.0 7.5 12.0梔子 9.7 3-60 9.7 3.0 5.0 7.5 12.0黃芩 12.5 4-60 12.5 4.0 6.0 9.0 15.0桃仁 11.2 5-60 11.2 3.0 5.5 8.0 14.0紅花 5.6 2-30 5.6 2.0 3.0 4.0 7.5
行為藥理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告1.強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Forced Swimming Test)原理和操作程序強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)是最常用的抑郁癥模型之一，自70年代末該模型建立以來(lái)，已廣泛用于抗抑郁藥物的篩選和臨床前期療效的評(píng)估(Lucki，1997；Porsolt et al.，1977，1979)。我們用這一模型對(duì)少憂心的抗抑郁作用進(jìn)行了評(píng)估。
試驗(yàn)在由透明有機(jī)玻璃制成的圓柱缸內(nèi)進(jìn)行。該缸高45厘米，半徑為28厘米。每次試驗(yàn)時(shí)，在缸內(nèi)注入溫度為25±1℃的溫水至30厘米高，此高度令大鼠無(wú)法從水缸中逃出。試驗(yàn)第一天，將大鼠放入水缸中被迫游泳15分鐘(因它無(wú)法從缸中逃出)。第二天(24小時(shí)后)，大鼠重新被放入水缸，因在第一天的被迫游泳中，動(dòng)物已獲得即使再掙扎也無(wú)法逃出水缸的記憶，因此動(dòng)物放棄掙扎、呈靜止不動(dòng)(Immobility)的絕望狀態(tài)，表現(xiàn)為四肢停止劃動(dòng)，軀體沉入水中，僅頭部漂浮在水面上。動(dòng)物被投入水缸后最初5分鐘內(nèi)靜止不動(dòng)狀態(tài)的累積時(shí)間，游泳次數(shù)和攀援水缸壁試圖逃出次數(shù)將被記錄下來(lái)。觀察記錄者對(duì)動(dòng)物用藥情況保持盲知(Blinding)狀態(tài)。抗抑郁藥物可明顯縮短動(dòng)物的靜止不動(dòng)時(shí)間，增加動(dòng)物的游泳次數(shù)和攀援水缸壁的次數(shù)。
動(dòng)物和藥物雄性Sprague-Dawley大鼠(體重約為150-200g)用于該試驗(yàn)。動(dòng)物在恒溫、恒定光照周期的動(dòng)物房?jī)?nèi)至少飼養(yǎng)一周后，方進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。少憂心片劑用無(wú)菌水溶化配制，在動(dòng)物第二天被迫游泳之前一小時(shí)，灌胃給藥。劑量分別為0、50、100和200mg/kg(每一劑量為7-8只動(dòng)物)。另一組動(dòng)物在被迫游泳之前30分鐘，腹腔注射百憂解[Fluoxetine(FLX)，10mg/kg，n＝7]作為陽(yáng)性對(duì)照。數(shù)據(jù)用單因素方差(One-Way ANOVA)方法進(jìn)行分析，并同時(shí)用Dunnett’s方法對(duì)每一用藥組和對(duì)照組(0mg/kg)之間的顯著性進(jìn)行比較。
結(jié)果圖2顯示，急性給予少憂心和百憂解，明顯縮短大鼠在水中的靜止不動(dòng)時(shí)間(圖2A，F(xiàn)(4，31)＝7.032，P＜0.001)，明顯降低在水中的不動(dòng)次數(shù)(圖2B，F(xiàn)(4，31)＝5.836，P＝0.001)；同時(shí)顯著增加動(dòng)物的游泳次數(shù)((圖2C，F(xiàn)(4，31)＝4.679，P＝0.005)和攀援次數(shù)(圖2D，F(xiàn)(4，31)＝2.776，P＝0.044)。與空白對(duì)照組相比，100和200mg/kg少憂心劑量在多數(shù)抗抑郁指標(biāo)中均呈顯著性(P＜0.05)，尤其以100mg/kg劑量最為顯著，且與10mg/kg百憂解的作用在上述四項(xiàng)抗抑郁指標(biāo)基本相當(dāng)。這些結(jié)果提示，少憂心在大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中具有良好的抗抑郁作用。
2.點(diǎn)燃模型(Kindling Model)試驗(yàn)原理點(diǎn)燃模型最初用于模擬癲癇癥狀。80年代中期，美國(guó)國(guó)家精神健康研究所(NationalInstitute of Mental Health)生物精神病學(xué)專(zhuān)家Robert Post博士發(fā)現(xiàn)，該模型的許多行為學(xué)特征和病理機(jī)制發(fā)展過(guò)程與臨床雙相情感性障礙十分相似，因此該模型也可用于雙相抑郁癥治療藥物以及情感穩(wěn)定劑的篩選和藥理機(jī)制的研究(Post&Weiss，1996)。
動(dòng)物和手術(shù)雄性Sprague-Dawley大鼠(體重約為150-200g)用于該試驗(yàn)。動(dòng)物在恒溫、恒定光照周期的動(dòng)物房?jī)?nèi)至少飼養(yǎng)一周后，進(jìn)行電極植入杏仁核區(qū)手術(shù)，動(dòng)物麻醉后，在無(wú)菌狀態(tài)下，用電動(dòng)牙科鉆在顱骨表面相應(yīng)于左側(cè)杏仁核區(qū)，鉆一小孔，然后將一雙極鉑電極植入，并將其固定于顱骨表面。動(dòng)物手術(shù)完全愈合后(大約一周后)，通過(guò)電極，給予動(dòng)物100Hz、雙相方波、幅度800μA、串長(zhǎng)為0.5秒的電刺激以誘發(fā)強(qiáng)直和抽搐反應(yīng)，反應(yīng)分五級(jí)第I級(jí)，動(dòng)物出於僵直不動(dòng)狀態(tài)；第II級(jí)，臉部陣攣抽搐；第III級(jí)，一側(cè)前肢陣攣；第Ⅳ級(jí)，兩側(cè)前肢陣攣并后仰；第V級(jí)，全身陣攣、后仰并跌倒。約10-15次刺激后，大多數(shù)動(dòng)物強(qiáng)直抽搐癥狀達(dá)Ⅳ或V級(jí)，稱(chēng)完全點(diǎn)燃(Fully Kindled)。
被完全點(diǎn)燃的動(dòng)物，用于藥物測(cè)試。動(dòng)物接受少憂心灌胃給藥，劑量分別為0、25、50、100和200mg/kg(每一劑量為9只動(dòng)物)。一小時(shí)后，動(dòng)物接受電刺激。刺激所誘發(fā)的抽搐等級(jí)和III級(jí)以上的抽搐時(shí)間記錄下來(lái)。數(shù)據(jù)用單因素方差(One-Way ANOVA)方法進(jìn)行分析，并同時(shí)用Dunnett’s方法對(duì)每一用藥組和對(duì)照組(0mg/kg)之間的顯著性進(jìn)行比較。
結(jié)果圖3顯示，接受少憂心灌胃的動(dòng)物，其平均抽搐等級(jí)(圖3A，F(xiàn)(4，38)＝6.11，P＜0.001)和抽搐時(shí)間(圖3B，F(xiàn)(4，38)＝9.87，P＜0.001)明顯降低，且大體呈劑量依賴(lài)性態(tài)勢(shì)。與對(duì)照動(dòng)物相比，50-200mg/kg劑量對(duì)抽搐時(shí)間的呈顯著抑制作用；100和200mg/kg劑量顯著降低抽搐等級(jí)。這些結(jié)果表明，少憂心在點(diǎn)燃模型試驗(yàn)中，具有良好的情感穩(wěn)定作用。
權(quán)利要求
1.一種抗抑郁癥的中藥，它包括柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、芍藥、茯苓、甘草、丹皮和梔子，其特征在于它還包括黃芩、桃仁和紅花，上述原料按以下重量份配比制得柴胡3-45當(dāng)歸6-50白術(shù)4-50芍藥5-60茯苓3-80甘草1-20丹皮3-60梔子3-60黃芩4-60桃仁5-60紅花2-30。
2.如權(quán)利要求1所述的抗抑郁癥的中藥，其特征在于上述原料按以下重量份配比制得柴胡4-15當(dāng)歸3-12白術(shù)2.5-10芍藥3-11茯苓2-8甘草1.5-5.5丹皮3-12梔子3-12黃芩4-15桃仁3-14紅花2-7.5。
3.一種抗抑郁癥的中藥的制備方法，其特征在于取當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2量以及茯苓全量，干燥、粉碎后，過(guò)100目篩，細(xì)粉備用；其粗渣與當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2以及其它七味(柴胡、黃芩、桃仁、梔子、丹皮、川紅花、甘草)一起煎煮；第一次為2小時(shí)，第二、三次各45分鐘；水和藥物重量比例為2.5-3.5比1；濾過(guò)，合并濾液，濃縮至稠膏狀，與上述細(xì)粉混合；干燥，粉碎過(guò)篩，制成顆粒，壓片，包裝即得。
全文摘要
一種抗抑郁癥的中藥及其制備方法，它包括柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、芍藥、茯苓、甘草、丹皮和梔子，其特征在于它還包括黃芩、桃仁和紅花，上述原料按以下重量份配比制得柴胡3－45；當(dāng)歸6－50；白術(shù)4－50；芍藥5－60；茯苓3－80；甘草1－20；丹皮3－60；梔子3－60；黃芩4－60；桃仁5－60；紅花2－30；取當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2量以及茯苓全量，干燥、粉碎后，過(guò)100目篩，細(xì)粉備用；其粗渣與當(dāng)歸1/2、白術(shù)1/2、白芍1/2以及其它七味(柴胡、黃芩、桃仁、梔子、丹皮、川紅花、甘草)一起煎煮；第一次為2小時(shí)，第二、三次各45分鐘；水和藥物重量比例為2.5－3.5比1；濾過(guò)，合并濾液，濃縮至稠膏狀，與上述細(xì)粉混合；干燥，粉碎過(guò)篩，制成顆粒，壓片，包裝即得。在加味逍遙散基礎(chǔ)上加黃芩以祛濕化痰清熱，黃芩歸上焦之心經(jīng)，可平心熱，清心神；加桃仁、紅花以活血化淤，疏通頭目之經(jīng)絡(luò)，三藥加入，與丹皮、梔子二藥一起，共除心熱煩躁、自責(zé)多疑之癥，平絕望自殺之念頭。同時(shí)去薄荷、生姜次要之品，以使組方之功效更為集中有效。
文檔編號(hào)A61K36/06GK1723936SQ20051001903
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者張樟進(jìn) 申請(qǐng)人:武漢普百康科技發(fā)展有限公司