專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含郁金的藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含郁金的藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又稱(chēng)阿司匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來(lái)隨著前列腺素研究的深入，對(duì)阿司匹林又有了新的認(rèn)識(shí)臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗(yàn)表明阿司匹林是心腦血管疾病高?；颊咭患?jí)預(yù)防有效的抗血小板藥物，對(duì)心肌梗死和缺血性血管事件的二級(jí)預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風(fēng)，加大治療劑量，不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱(chēng)為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒(méi)有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Coilaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機(jī)制有關(guān)。
紅細(xì)胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細(xì)胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過(guò)血小板釋放反應(yīng)、類(lèi)花生酸類(lèi)物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細(xì)胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類(lèi)物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosi nediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見(jiàn)復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測(cè)因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測(cè)量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過(guò)氧化作用的標(biāo)志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標(biāo)志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對(duì)照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對(duì)其他激動(dòng)劑的反應(yīng)增強(qiáng)。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險(xiǎn)因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對(duì)腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個(gè)急性心肌梗死患者隨機(jī)分為華法林組和阿司匹林組。踏車(chē)試驗(yàn)前后取血，比較兩組的基線(xiàn)特征，運(yùn)動(dòng)時(shí)間和最大心率。在基線(xiàn)時(shí)華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說(shuō)明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運(yùn)動(dòng)時(shí)兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對(duì)膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動(dòng)劑。兩個(gè)試驗(yàn)研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個(gè)試驗(yàn)(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時(shí)后測(cè)量出血時(shí)間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者。8個(gè)人中7個(gè)參與了第二個(gè)試驗(yàn)，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者血小板對(duì)膠原的敏感性。第一個(gè)試驗(yàn)8個(gè)患者中，5個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無(wú)應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無(wú)差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個(gè)試驗(yàn)7個(gè)患者中，4個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無(wú)應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無(wú)差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細(xì)胞和組織中表達(dá)。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測(cè)到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報(bào)道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達(dá)，這可能是阿司匹林抵抗的一個(gè)原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類(lèi)消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對(duì)血小板的作用。阿司匹林對(duì)絲氨酸殘基的乙?；饔?，需要首先與賴(lài)氨酸-120結(jié)合，賴(lài)氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點(diǎn)。NSAIDS對(duì)賴(lài)氨酸-120的親和力較強(qiáng)，從而阻止了阿司匹林對(duì)血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機(jī)制。明確血小板活化機(jī)制和可逆的危險(xiǎn)因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
本發(fā)明所說(shuō)的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱(chēng)之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱(chēng)之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱(chēng)之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱(chēng)之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對(duì)于治療阿司匹林抵抗的報(bào)道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報(bào)道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者早期和長(zhǎng)期的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類(lèi)藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類(lèi)藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽(yáng)失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了人參、麥冬、五味子(醋炙)、丹參、赤芍、郁金、三七粉制成制劑，該制劑具有益氣生津，活血通脈的功效。用于心氣不足，心陰虛弱起的心血瘀陰，心悸氣短，胸悶作痛，自汗乏力，脈微結(jié)代；冠心病，心絞痛，心律不齊等癥狀。目前對(duì)該制劑的研究主要集中在心絞痛癥的研究上，有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見(jiàn)報(bào)道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時(shí)會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現(xiàn)象的藥物，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上對(duì)目前現(xiàn)在一些藥物進(jìn)行試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產(chǎn)生阿司匹林抵抗現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含郁金的中藥組合物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成人參4.5～18g、麥冬4.5～18g、五味子(醋炙)4.5～18g、丹參7.5～30g、赤芍6～18g、郁金5～150g、三七粉0.2～1.2g；優(yōu)選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成人參7.5～12g、麥冬7.5～12g、五味子(醋炙)7.5～12g、丹參12.5～20g、赤芍10～15g、郁金50～90g、三七粉0.4～1.0g；最佳的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成人參9g、麥冬9g、五味子(醋炙)9g、丹參15g、赤芍12g、郁金79g、三七粉0.6g。
所述的中藥組合物的有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹(shù)脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
取人參9g、麥冬9g、五味子(醋炙)9g、丹參15g、赤芍12g、郁金79g、三七粉0.6g。備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻，每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
所述的中藥組合物可以制成藥劑學(xué)上任何一種制劑；優(yōu)選制成片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑制劑形式。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)臨床觀(guān)察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，通過(guò)測(cè)定血小板聚集率，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過(guò)臨床研究觀(guān)察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實(shí)驗(yàn)例 本發(fā)明藥物(按照實(shí)施例1制備方法制備)減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)我們從門(mén)診中共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女30名，年齡70.9±10.9歲)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯(lián)合使用阿司匹林及本發(fā)明藥物)、單用本發(fā)明藥物組(31名，停用阿司匹林，單用本發(fā)明藥物)，治療2周后再次測(cè)定血小板最大聚集率。
方法一.入選標(biāo)準(zhǔn)
1.連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過(guò)2周者2.應(yīng)用美國(guó)CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測(cè)其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率大于30％同時(shí)符合上述兩條者可入選二.排除標(biāo)準(zhǔn)1.血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾??；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機(jī)選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續(xù)使用阿司匹林，同時(shí)加用2周本發(fā)明藥物，一次2丸，2次/日。
單用本發(fā)明藥物組隨機(jī)選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用本發(fā)明藥物，口服，一次2丸，一日2次，2周。
四.療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內(nèi)，但低于阿司匹林正常抑制效果)無(wú)效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療前后最大聚集率變化大于10％有效率＝(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)結(jié)果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和本發(fā)明藥物聯(lián)合使用1.治療有效率
阿司匹林和本發(fā)明藥物聯(lián)合使用的總有效率達(dá)到84％(46/55)2.血小板最大聚集率前后比較
治療前(67.8±25.6)，治療2周后(27.3±23.5)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為48.20％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物1.治療有效率
停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物，對(duì)阿司匹林抵抗治療的總有效率達(dá)到51％(16/31)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(82.8±22.7)，治療2周后(65.7±30.1)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為18.39％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結(jié)論對(duì)阿司匹林抵抗者，同時(shí)使用阿司匹林和本發(fā)明藥物治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為84％，平均降幅為48.20％；單用本發(fā)明藥物治療阿司匹林抵抗，其有效率為51％，平均降幅為18.39％。結(jié)果說(shuō)明對(duì)單獨(dú)使用阿司匹林治療無(wú)效的心血管病患者，本發(fā)明藥物與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨(dú)使用本發(fā)明藥物治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，本發(fā)明藥物是否通過(guò)其它作用機(jī)制減少阿司匹林抵抗，尚需進(jìn)一步研究。
本發(fā)明藥物是通過(guò)以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋?zhuān)⒉荒芟拗票景l(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取人參9g、麥冬9g、五味子(醋炙)9g、丹參15g、赤芍12g、郁金79g、三七粉0.6g。備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻，每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例2取人參4.5g、麥冬18g、五味子(醋炙)4.5g、丹參30g、赤芍18g、郁金5g、三七粉0.2g備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻，每100g粉未加煉蜜70～100g，制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例3取人參18g、麥冬18g、五味子(醋炙)18g、丹參7.5g、赤芍6g、郁金150g、三七粉1.2g備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻，每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例4取人參7.5g、麥冬7.5g、五味子(醋炙)7.5g、丹參12.5g、赤芍10g、郁金50g、三七粉0.4g備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻。每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例5取人參12g、麥冬12g、五味子(醋炙)12g、丹參20g、赤芍15g、郁金90g、三七粉1.0g備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻。每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例6取人參10g、麥冬10g、五味子(醋炙)10g、丹參20g、赤芍25g、郁金79g、三七粉0.8g備用；以上七味，除三七粉外，其余人參等六味粉碎成細(xì)粉，與三七粉配研，過(guò)篩，混勻。每100g粉未加煉蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成人參4.5～18g、麥冬4.5～18g、五味子(醋炙)4.5～18g、丹參7.5～30g、赤芍6～18g、郁金5～150g、三七粉0.2～1.2g。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成人參7.5～12g、麥冬7.5～12g、五味子(醋炙)7.5～12g、丹參12.5～20g、赤芍10～15g、郁金50～90g、三七粉0.4～1.0g。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成人參9g、麥冬9g、五味子(醋炙)9g、丹參15g、赤芍12g、郁金79g、三七粉0.6g。
4.如權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑。
5.如權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的心腦血管疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由人參、麥冬、五味子(醋炙)、丹參、赤芍、郁金、三七粉等組成，通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1872313SQ200510013588
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者李永強(qiáng), 鄭永鋒 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司