一種含非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的組合藥物及其制備方法

專利名稱：一種含非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的組合藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消炎鎮(zhèn)痛、用于治療膝關(guān)節(jié)、腰椎、頸椎退行性關(guān)節(jié)炎，以及風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎及眼科非感染性炎癥的藥物—含非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)與氨基葡萄糖的組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎，分為原發(fā)性關(guān)節(jié)炎和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)軟骨的退變是其發(fā)病的根本原因。其特點(diǎn)是手、腕、踝、膝、髖、肩、脊椎關(guān)節(jié)等出現(xiàn)疼痛、炎癥、僵硬、腫大、畸形及功能障礙，人體地關(guān)節(jié)軟骨隨著年齡的增長不可避免的發(fā)生退化和磨損，軟骨的退變自20歲后期即已開始，在50歲以上人群中，大多能在X片上顯示骨性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，65歲以上的老人幾乎都患有明顯的骨性關(guān)節(jié)炎，所以骨性關(guān)節(jié)炎是中老年人的常見病和多發(fā)病，病變?cè)谂酝^男性更為突出。隨著社會(huì)人口老齡化，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生越來越多。骨性關(guān)節(jié)炎影響著全世界人口中的很大一部分。隨著關(guān)節(jié)疼痛的加劇和活動(dòng)受阻，將導(dǎo)致暫時(shí)的或永久的喪失工作能力，在社會(huì)和經(jīng)濟(jì)方面帶來重大損失。
非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物(NSAIDs)是有效的前列腺素合成抑制劑，具有明顯的消炎、鎮(zhèn)痛作用。通過多個(gè)環(huán)節(jié)干擾炎癥過程，如抑制炎癥組織蛋白變性，通過抑制環(huán)氧酶(COX)而抑制前列腺素合成，抑制透明質(zhì)酸酶和炎癥介質(zhì)釋放等，發(fā)揮其抗炎止痛作用，NSAIDs在緩解關(guān)節(jié)炎類疾病的疼痛和炎癥癥狀方面具有重要作用，但這類藥物共同的嚴(yán)重不良反應(yīng)是具有胃腸道刺激、肝腎損傷等，這與其作用機(jī)制一抑制環(huán)氧酶(COX)密切相關(guān)。對(duì)于老年骨性關(guān)節(jié)炎患者以及有并發(fā)癥危險(xiǎn)性較大的患者，單獨(dú)應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥可能會(huì)帶來明顯而較嚴(yán)重的副作用。
骨關(guān)節(jié)軟骨磨損、退化所引起關(guān)節(jié)疼痛，部分原因是因?yàn)殛P(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖合成異常而引起。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，是硫酸軟骨素的基本成份，可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷酯酶A2，并可防止損傷細(xì)胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，從而可延緩骨關(guān)節(jié)疼痛的病理過程和疾病的進(jìn)程，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛；并且能防止由非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)對(duì)前列腺素合成造成的不良影響，以及可減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒性因子的釋放，從而降低NSAIDs原有的毒副作用，同時(shí)還可以防止糖皮質(zhì)激素對(duì)軟骨細(xì)胞的損害。研究表明，氨基葡萄糖是目前唯一可以恢復(fù)骨關(guān)節(jié)炎中已破壞的糖蛋白的生物合成的藥物，并能阻止骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。氨基葡萄糖對(duì)于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療與布洛芬一樣有效，而且療效更好，尤其是停藥兩周后，氨基葡萄糖組的療效優(yōu)于布洛芬組，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更重要的是副作用小，而且病人對(duì)氨基葡萄糖的耐受性明顯優(yōu)于布洛芬。因此，氨基葡萄糖應(yīng)考慮為骨性關(guān)節(jié)炎治療的首選藥物，尤其對(duì)于那些需要長期治療的病人更為重要。
因此，本發(fā)明將非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)與氨基葡萄糖制備成組合藥物，會(huì)在提高療效，降低藥物毒副作用，增強(qiáng)患者順應(yīng)性方面受到很好的效果，尤其針對(duì)那些需要長期治療的病人應(yīng)是一種理想的藥物組合劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)單用氨基葡萄糖不能迅速緩解關(guān)節(jié)炎類疾病患者的疼痛和炎癥癥狀，單用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)會(huì)帶來明顯而較嚴(yán)重的副作用，且不能從根本上治療該類疾病的不足，將NSAIDs和氨基葡萄糖制成復(fù)方藥物，彌補(bǔ)了各自不足，達(dá)到了提高療效，降低藥物毒副作用，增強(qiáng)患者順應(yīng)性的目的；制成的眼科制劑還可以用于眼科手術(shù)或非手術(shù)因素引起的非感染性炎癥。
氨基葡萄糖常見的藥用形式有氨基葡萄糖鹽酸鹽、氨基葡萄糖硫酸鹽單體、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、氨基葡萄糖硫酸鈉鹽以及新近開發(fā)的N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物，它們都可以以甲殼素為原料制備。甲殼素又名甲殼質(zhì)，是由N-乙酰基葡萄糖通過β-1，4-糖苷鍵連接而成的線性多糖聚合物，氨基葡萄糖是由天然的甲殼質(zhì)提取的，是硫酸軟骨素的主要成分。因此，在本發(fā)明中，與NSAIDs配伍的可以是氨基葡萄糖，也可以是氨基葡萄糖的硫酸鹽單體或硫酸鉀鹽、硫酸鈉鹽等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物，也可以是能夠分解為氨基葡萄糖的甲殼素、軟骨素等物質(zhì)。其中氨基葡萄糖硫酸鹽單體的純度和生物轉(zhuǎn)化率優(yōu)于鹽酸鹽、硫酸鉀鹽和硫酸鈉鹽，而N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物的人體轉(zhuǎn)化利用率優(yōu)佳，優(yōu)于其它衍生物，更具使用前景。
本發(fā)明中所述非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)是指布洛芬、萘普生(或萘普生鈉)、奧沙普秦、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬鈉)、普拉洛芬、雙氯芬酸鈉(鉀)、氯諾昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡羅昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、雙氯芬酸鈉(或雙氯芬酸鉀)、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康和塞來昔布。它們的作用機(jī)制主要是通過抑制環(huán)氧酶(COX)而抑制前列腺素合成，抑制透明質(zhì)酸酶和炎癥介質(zhì)釋放、抑制炎癥組織蛋白變性等，發(fā)揮其抗炎止痛作用，雖然每個(gè)具體NSAIDs對(duì)COX1和COX2的選擇性不同而表現(xiàn)出的療效和胃腸道刺激、肝腎損傷等不良反應(yīng)的強(qiáng)弱有所不同，但加用氨基葡萄糖后均可降低其原有的不良反應(yīng)。以下是以阿西美辛為例進(jìn)行的臨床試驗(yàn)
目的應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlledtrial，RCT)方法比較在應(yīng)用阿西美辛基礎(chǔ)上用和不用氨基葡萄糖(GLA)對(duì)成年人活動(dòng)性類風(fēng)關(guān)病人臨床療效的影響；并比較兩種治療方案對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)病人生活質(zhì)量變化的影響，從而明確在NSAIDs治療方案中加入GLA的必要性。方法132例病人采用區(qū)組隨機(jī)化方法以2∶1比例分為GLA組和對(duì)照組(未用GLA)，前者服用實(shí)施例21制備的阿西美辛和鹽酸氨基葡萄糖組合片劑，后者除服用與實(shí)施例21制備的片劑外形、顏色、味道相同但不含鹽酸氨基葡萄糖的安慰劑。兩組病人一次1片，一日2次，于進(jìn)食時(shí)或飯后服用，共12周。結(jié)果GLA組有效率88％，對(duì)照組65％，兩者有顯著差別(P＝0.00)。除晨僵外，GLA組在其他各項(xiàng)臨床指標(biāo)的改善值和改善百分率上均高于對(duì)照組(P＜0.05＝。GLA組副反應(yīng)發(fā)生率為30％，以輕微不良反應(yīng)發(fā)生占絕大多數(shù)(80％)。GLA組治療前后生理、心理、社會(huì)、健康自我認(rèn)識(shí)和總體生活質(zhì)量改善值中位數(shù)分別為3.5、2.0、3.0、2.0、2.3，較治療前水平改善10％～25％，優(yōu)于對(duì)照組改善1％～11％(相應(yīng)改善值中位數(shù)為2.0、1.5、1.5、0、2.1，P值分別為0.01、0.28、0.13、0.005、0.03)。GLA組療效高的病人治療前生理功能分和總體生活質(zhì)量分較療效低組高，而心理功能分較低分組低，治療后生活質(zhì)量改善也明顯。GLA組總體生活質(zhì)量改善分高的病人組臨床指標(biāo)改善優(yōu)于低分組。結(jié)論NSAIDs加用GLA治療成年人活動(dòng)性類風(fēng)關(guān)病人3個(gè)月，在臨床癥狀改善上優(yōu)于對(duì)照組，且副反應(yīng)輕微。NSAIDs加用GLA治療成年人活動(dòng)性RA生活質(zhì)量較單用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥有更高的生活質(zhì)量，尤其是治療前生理功能明顯受限，生活質(zhì)量差而心理功能較好的活動(dòng)性RA病人。上述試驗(yàn)從臨床試驗(yàn)的角度證明非甾體類抗炎藥物聯(lián)合氨基葡萄糖治療對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有意想不到的良好作用，進(jìn)一步說明了本發(fā)明組合藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值。
表1兩組病人一般資料比較
注1)中位數(shù)


圖1GLA組和對(duì)照組臨床指標(biāo)改善值比較
表2兩組病人治療前后主要觀察指標(biāo)改善值比較
注1)中位數(shù)
表3兩組病人治療前生活質(zhì)量分(中位數(shù))比較
表4GLA組和對(duì)照組治療后生活質(zhì)量改善值(中位數(shù))比較
表5療效高及療效低病人組治療前生活質(zhì)量分和治療后生活質(zhì)量改善值比較
注*均為中位數(shù)(四分位數(shù)間距)；**為生活質(zhì)量分；***為生活質(zhì)量改善值
表6總體生活質(zhì)量改善值高分組和低分組臨床指標(biāo)改善百分率比較
本發(fā)明組合藥物中NSAIDs部分和氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子計(jì))以一定的重量比組成，劑型可為口服制劑、注射劑或眼科制劑，如片劑(包括腸溶片、緩釋片、控釋片)、膠囊(包括腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊)、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口腔崩解片、口服溶液劑和糖漿劑等口服劑型，以及注射液、注射用粉針劑和輸液劑等注射劑以及滴眼液等眼科制劑。
為進(jìn)一步減少藥物對(duì)胃的刺激性提高療效，可制成腸溶制劑，其中非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥單獨(dú)或與氨基葡萄糖部分同為腸溶部分，經(jīng)口服給藥后，在腸道釋放；也可以制成緩控釋制劑，其中的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥單獨(dú)或與氨基葡萄糖部分同為緩控釋部分，經(jīng)口服給藥后，緩慢釋放、緩慢恒速釋放或緩慢接近恒速釋放。
確定的組合藥物制劑中兩部分的組成比例為每一片、粒、支或其它每一個(gè)單位制劑中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子計(jì))的量為50mg～1000mg，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)部分的量分別為布洛芬25mg～500mg、萘普生25mg～750mg、奧沙普秦50mg～500mg、非諾洛芬鈣100mg～1000mg、氟比洛芬25mg～250mg、洛索洛芬(洛索洛芬鈉)25mg～200mg、普拉洛芬25mg～250mg、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～300mg、氯諾昔康1mg～25mg、依托度酸50mg～500mg、氯芬那酸50mg～500mg、吡羅昔康3mg～100mg、吲哚美辛5.5mg～150mg、阿西美辛7.5mg～150mg、萘丁美酮50mg～1500mg、舒林酸50mg～500mg、雙氯芬酸鈉(或雙氯芬酸鉀)10mg～150mg、酮洛酸氨丁三醇2mg～50mg、美洛昔康2mg～25mg或塞來昔布50mg～800mg。
優(yōu)選比例為氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子計(jì))的量為50mg～750mg，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)部分的量分別為布洛芬50mg～250mg(緩控釋制劑中250mg～400mg)、萘普生50mg～500mg(緩控釋制劑中250mg～500mg)、奧沙普秦150mg～300mg(緩控釋制劑中150mg～400mg)、非諾洛芬鈣150mg～600mg(緩控釋制劑中200mg～800mg)、氟比洛芬50mg～200mg(緩控釋制劑中50mg～300mg)、洛索洛芬25mg～150mg(緩控釋制劑中25mg～300mg)、普拉洛芬25mg～125mg(緩控釋制劑中25mg～250mg)、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～100mg(緩控釋制劑中50mg～300mg)、氯諾昔康2mg～10mg(緩控釋制劑中2mg～20mg)、依托度酸100mg～500mg(緩控釋制劑中200mg～500mg)、氯芬那酸100mg～300mg(緩控釋制劑中100mg～400mg)、吡羅昔康5mg～60mg(緩控釋制劑中10mg～100mg)、吲哚美辛5.5mg～90mg(緩控釋制劑中25mg～120mg)、阿西美辛7.5mg～100mg(緩控釋制劑中25mg～120mg)、萘丁美酮100mg～750mg(緩控釋制劑中200mg～1000mg)、舒林酸50mg～300mg(緩控釋制劑中150mg～500mg)、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～100mg(緩控釋制劑中25mg～100mg)、酮洛酸氨丁三醇5mg～25mg(緩控釋制劑中5mg～90mg)、美洛昔康5mg～20mg(緩控釋制劑中5mg～25mg)或塞來昔布50mg～500mg(緩控釋制劑中100mg～800mg)。
本發(fā)明制備輸液劑時(shí)，加入的等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等。加入注射劑中的附加劑可以是藥劑學(xué)上的穩(wěn)定劑如抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑等，抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉(0.1％~0.2％)、亞硫酸氫鈉(0.1％~0.2％)、硫代硫酸鈉(0.1％)、維生素C(0.2％)等中的一種或幾種聯(lián)合使用；金屬離子絡(luò)合劑可以是EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯(lián)合應(yīng)用；酸堿度調(diào)節(jié)劑可以是一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種混合使用，以調(diào)節(jié)輸液的pH值為5.5~7.5。
本發(fā)明制備片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口服溶液劑、糖漿劑、滴眼液、注射液、輸液和粉針劑等劑型時(shí)，采用的是制備這些劑型的現(xiàn)有技術(shù)和設(shè)備，無需特殊要求，適于大規(guī)模生產(chǎn)，故易于推廣。
以下為本發(fā)明中幾個(gè)典型的實(shí)施例，并不涵蓋全部?jī)?nèi)容和權(quán)利要求范圍
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1片劑制備
制備工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例2膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例3分散片制備
工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的阿西美辛、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例4薄膜衣片制備
工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例5腸溶膠囊制備
制備工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例6膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例7片劑制備
制備工藝①稱取布洛芬、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素，混合均勻。②粉碎，再次混合均勻。③用10％聚維酮K30乙醇溶液制成適宜軟材。④14目尼龍網(wǎng)制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸鈉、硬酯酸鎂，混合均勻。⑦12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧用Ф8mm平?jīng)_壓片，控制片重0.28g。⑨檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例8顆粒劑制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖粉碎，過80目篩。③稱取呱西替柳和蔗糖粉，混合均勻。④用10％淀粉漿制成適宜軟材。⑤12目尼龍網(wǎng)制粒。⑥顆粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧加入香料，混合均勻。⑨檢驗(yàn)合格后，裝袋、包裝。
實(shí)施例9干混懸劑的制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②準(zhǔn)確稱取各原輔料。③上述物料混合，粉碎，過80目篩。④物料再次混合，取樣化驗(yàn)。⑤裝袋、包裝。
實(shí)施例10緩釋膠囊的制備
丸芯處方
包衣處方
制備工藝將阿西美辛、PVPK30溶于90％乙醇中，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入處方量的丸芯，噴主藥、PVPK30混合溶液，CAPL為1.0bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為145rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速10％，入風(fēng)溫度SV48℃、PV48℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
將Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入上述丸芯，噴包衣液，CAPL為0.9bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為150rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速6％，入風(fēng)溫度SV29℃、PV29℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入鹽酸氨基葡萄糖、硬脂酸鎂，混勻，檢測(cè)中間體，確定裝量，裝囊。
實(shí)施例11緩釋片的制備
片芯處方
包衣液處方
制備工藝將阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，硬脂酸、巴西蠟過60目篩。按處方量稱取上述輔料，混合均勻，用等量遞加法加入處方量的主藥，混勻，加濕潤劑制軟材，20目篩制粒，50℃干燥，20目篩整粒，在干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。
實(shí)施例12控釋片的制備
A緩釋部分處方組成
工藝(1)分別將阿西美辛過80目篩，硫酸氨基葡萄糖過100目篩，乳糖過80目篩備用。(2)將處方量的乙基纖維素用無水乙醇適量配成溶液備用；將羥丙甲纖維素(5CPS)溶配成0.5％水溶液備用。(3)將阿西美辛與羥丙甲纖維素和微晶纖維素混合，加入乙基纖維素溶液，攪拌制成軟材，過16目篩制得濕粒，在60℃干燥得干粒P1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒P2，測(cè)定干粒P2中阿西美辛的含量，計(jì)算片重。(4)將阿西美辛(速釋部分)、硫酸氨基葡萄糖與乳糖按等量遞加混合法混合，再加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合，加入0.5％的羥丙甲纖維素溶液適量，攪拌制成軟材，將制得的軟材過16目篩制粒，在60℃干燥得干粒C1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒C2，測(cè)定干粒C2中阿西美辛和硫酸氨基葡萄糖的含量，計(jì)算片重。(5)將干粒P2與干粒C2置雙層壓片機(jī)上壓片，得到半成品。將上述制得的藥片進(jìn)行質(zhì)檢，合格后包裝即得成品。
實(shí)施例13.糖漿劑制備
制備工藝取處方量原輔料，加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例14口服溶液制備
制備工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例15滴丸制備
將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例16滴丸制備
取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例17軟膠囊制備
先將處方量的兩種主藥與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例18.粉針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5~7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例19水針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
制備工藝稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支5ml。
實(shí)施例20輸液劑制備方法
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例21片劑制備
制備工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例22薄膜衣片制備
工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例23分散片制備
工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的吲哚美辛、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例24膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例25腸溶膠囊制備
制備工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例26膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例27片劑制備
制備工藝①稱取吲哚美辛、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素，混合均勻。②粉碎，再次混合均勻。③用10％聚維酮K30乙醇溶液制成適宜軟材。④14目尼龍網(wǎng)制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸鈉、硬酯酸鎂，混合均勻。⑦12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧用Ф8mm平?jīng)_壓片，控制片重0.28g。⑨檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例28顆粒劑制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②吲哚美辛、甲殼素粉碎，過80目篩。③稱取呱西替柳和蔗糖粉，混合均勻。④用10％淀粉漿制成適宜軟材。⑤12目尼龍網(wǎng)制粒。⑥顆粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧加入香料，混合均勻。⑨檢驗(yàn)合格后，裝袋、包裝。
實(shí)施例29干混懸劑的制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②準(zhǔn)確稱取各原輔料。③上述物料混合，粉碎，過80目篩。④物料再次混合，取樣化驗(yàn)。⑤裝袋、包裝。
實(shí)施例30緩釋膠囊的制備
丸芯處方
制備工藝將吲哚美辛、PVPK30溶于90％乙醇中，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入處方量的丸芯，噴主藥、PVPK30混合溶液，CAPL為1.0bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為145rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速10％，入風(fēng)溫度SV48℃、PV48℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
將Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入上述丸芯，噴包衣液，CAPL為0.9bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為150rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速6％，入風(fēng)溫度SV29℃、PV29℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入鹽酸氨基葡萄糖、硬脂酸鎂，混勻，檢測(cè)中間體，確定裝量，裝囊。
實(shí)施例31緩釋片的制備
片芯處方
包衣液處方
制備工藝將吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，硬脂酸、巴西蠟過60目篩。按處方量稱取上述輔料，混合均勻，用等量遞加法加入處方量的主藥，混勻，加濕潤劑制軟材，20目篩制粒，50℃干燥，20目篩整粒，在干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。
實(shí)施例32控釋片的制備
A緩釋部分處方組成
工藝(1)分別將吲哚美辛過80目篩，硫酸氨基葡萄糖過100目篩，乳糖過80目篩備用。(2)將處方量的乙基纖維素用無水乙醇適量配成溶液備用；將羥丙甲纖維素(5CPS)溶配成0.5％水溶液備用。(3)將吲哚美辛與羥丙甲纖維素和微晶纖維素混合，加入乙基纖維素溶液，攪拌制成軟材，過16目篩制得濕粒，在60℃干燥得干粒P1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒P2，測(cè)定干粒P2中吲哚美辛的含量，計(jì)算片重。(4)將吲哚美辛(速釋部分)、硫酸氨基葡萄糖與乳糖按等量遞加混合法混合，再加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合，加入0.5％的羥丙甲纖維素溶液適量，攪拌制成軟材，將制得的軟材過16目篩制粒，在60℃干燥得干粒C1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒C2，測(cè)定干粒C2中吲哚美辛和硫酸氨基葡萄糖的含量，計(jì)算片重。(5)將干粒P2與干粒C2置雙層壓片機(jī)上壓片，得到半成品。將上述制得的藥片進(jìn)行質(zhì)檢，合格后包裝即得成品。
實(shí)施例33.糖漿劑制備
制備工藝取處方量原輔料，加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例34口服溶液制備
工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例35滴丸制備
將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例36滴丸制備
取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例37軟膠囊制備
先將處方量的兩種主藥與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例38.粉針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5~7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例39水針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
制備工藝稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支5ml。
實(shí)施例40輸液劑制備方法
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例41滴眼液制備方法
稱取處方量的硼酸和硼砂于配液缸中，加6000ml注射用水，加熱、攪拌使全部溶解，加入處方量的吲哚美辛和鹽酸氨基葡萄糖，繼續(xù)加熱煮沸5-15分鐘，放冷，用6號(hào)垂熔玻璃漏斗或微孔濾器(濾膜0.22μm)過濾，加注射用水至全量，分裝，115℃熱壓滅菌30分鐘。即得。
實(shí)施例42膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例43分散片制備
工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的雙氯芬酸鈉(鉀)、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例44薄膜衣片制備
工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例45腸溶膠囊制備
制備工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例46膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例47片劑制備
制備工藝①稱取雙氯芬酸鈉(鉀)、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素，混合均勻。②粉碎，再次混合均勻。③用10％聚維酮K30乙醇溶液制成適宜軟材。④14目尼龍網(wǎng)制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸鈉、硬酯酸鎂，混合均勻。⑦12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧用Ф8mm平?jīng)_壓片，控制片重0.28g。⑨檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例48顆粒劑制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②雙氯芬酸鈉(鉀)、甲殼素粉碎，過80目篩。③稱取呱西替柳和蔗糖粉，混合均勻。④用10％淀粉漿制成適宜軟材。⑤12目尼龍網(wǎng)制粒。⑥顆粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧加入香料，混合均勻。⑨檢驗(yàn)合格后，裝袋、包裝。
實(shí)施例49干混懸劑的制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②準(zhǔn)確稱取各原輔料。③上述物料混合，粉碎，過80目篩。④物料再次混合，取樣化驗(yàn)。⑤裝袋、包裝。
實(shí)施例50緩釋膠囊的制備
丸芯處方
包衣處方
制備工藝將雙氯芬酸鈉(鉀)、PVPK30溶于90％乙醇中，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入處方量的丸芯，噴主藥、PVPK30混合溶液，CAPL為1.0bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為145rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速10％，入風(fēng)溫度SV48℃、PV48℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
將Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入上述丸芯，噴包衣液，CAPL為0.9bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為150rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速6％，入風(fēng)溫度SV29℃、PV29℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入鹽酸氨基葡萄糖、硬脂酸鎂，混勻，檢測(cè)中間體，確定裝量，裝囊。
實(shí)施例51緩釋片的制備
片芯處方
包衣液處方
制備工藝將雙氯芬酸鈉(鉀)、硫酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，硬脂酸、巴西蠟過60目篩。按處方量稱取上述輔料，混合均勻，用等量遞加法加入處方量的主藥，混勻，加濕潤劑制軟材，20目篩制粒，50℃干燥，20目篩整粒，在干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。
實(shí)施例52控釋片的制備
A緩釋部分處方組成
工藝(1)分別將雙氯芬酸鈉(鉀)過80目篩，硫酸氨基葡萄糖過100目篩，乳糖過80目篩備用。(2)將處方量的乙基纖維素用無水乙醇適量配成溶液備用；將羥丙甲纖維素(5CPS)溶配成0.5％水溶液備用。(3)將雙氯芬酸鈉(鉀)與羥丙甲纖維素和微晶纖維素混合，加入乙基纖維素溶液，攪拌制成軟材，過16目篩制得濕粒，在60℃干燥得干粒P1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒P2，測(cè)定干粒P2中雙氯芬酸鈉(鉀)的含量，計(jì)算片重。(4)將雙氯芬酸鈉(鉀)(速釋部分)、硫酸氨基葡萄糖與乳糖按等量遞加混合法混合，再加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合，加入0.5％的羥丙甲纖維素溶液適量，攪拌制成軟材，將制得的軟材過16目篩制粒，在60℃干燥得干粒C1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒C2，測(cè)定干粒C2中雙氯芬酸鈉(鉀)和硫酸氨基葡萄糖的含量，計(jì)算片重。(5)將干粒P2與干粒C2置雙層壓片機(jī)上壓片，得到半成品。將上述制得的藥片進(jìn)行質(zhì)檢，合格后包裝即得成品。
實(shí)施例53.糖漿劑制備
制備工藝取處方量原輔料，加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例54口服溶液制備
制備工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例55滴丸制備
將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例56滴丸制備
取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入雙氯芬酸鈉(鉀)、硫酸氨基葡萄糖，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例57軟膠囊制備
先將處方量的兩種主藥與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例58.粉針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5~7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例59水針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
制備工藝稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支5ml。
實(shí)施例60輸液劑制備方法
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例61片劑制備
制備工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例62膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例63分散片制備
工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的酮洛芬、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例64薄膜衣片制備
工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例65腸溶膠囊制備
制備工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例66膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例67片劑制備
制備工藝①稱取奈丁美酮、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素，混合均勻。②粉碎，再次混合均勻。③用10％聚維酮K30乙醇溶液制成適宜軟材。④14目尼龍網(wǎng)制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸鈉、硬酯酸鎂，混合均勻。⑦12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧用Ф8mm平?jīng)_壓片，控制片重0.28g。⑨檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例68顆粒劑制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②奈丁美酮、甲殼素粉碎，過80目篩。③稱取奈丁美酮和蔗糖粉，混合均勻。④用10％淀粉漿制成適宜軟材。⑤12目尼龍網(wǎng)制粒。⑥顆粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧加入香料，混合均勻。⑨檢驗(yàn)合格后，裝袋、包裝。
實(shí)施例69干混懸劑的制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②準(zhǔn)確稱取各原輔料。③上述物料混合，粉碎，過80目篩。④物料再次混合，取樣化驗(yàn)。⑤裝袋、包裝。
實(shí)施例70緩釋膠囊的制備
丸芯處方
制備工藝將酮洛芬、PVPK30溶于90％乙醇中，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入處方量的丸芯，噴主藥、PVPK30混合溶液，CAPL為1.0bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為145rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速10％，入風(fēng)溫度SV48℃、PV48℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
將Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入上述丸芯，噴包衣液，CAPL為0.9bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為150rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速6％，入風(fēng)溫度SV29℃、PV29℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入鹽酸氨基葡萄糖、硬脂酸鎂，混勻，檢測(cè)中間體，確定裝量，裝囊。
實(shí)施例71緩釋片的制備
片芯處方
包衣液處方
制備工藝將酮洛芬、硫酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，硬脂酸、巴西蠟過60目篩。按處方量稱取上述輔料，混合均勻，用等量遞加法加入處方量的主藥，混勻，加濕潤劑制軟材，20目篩制粒，50℃干燥，20目篩整粒，在干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。
實(shí)施例72控釋片的制備
A緩釋部分處方組成
工藝(1)分別將酮洛芬過80目篩，硫酸氨基葡萄糖過100目篩，乳糖過80目篩備用。(2)將處方量的乙基纖維素用無水乙醇適量配成溶液備用；將羥丙甲纖維素(5CPS)溶配成0.5％水溶液備用。(3)將酮洛芬與羥丙甲纖維素和微晶纖維素混合，加入乙基纖維素溶液，攪拌制成軟材，過16目篩制得濕粒，在60℃干燥得干粒P1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒P2，測(cè)定干粒P2中酮洛芬的含量，計(jì)算片重。(4)將酮洛芬(速釋部分)、硫酸氨基葡萄糖與乳糖按等量遞加混合法混合，再加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合，加入0.5％的羥丙甲纖維素溶液適量，攪拌制成軟材，將制得的軟材過16目篩制粒，在60℃干燥得干粒C1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒C2，測(cè)定干粒C2中酮洛芬和硫酸氨基葡萄糖的含量，計(jì)算片重。(5)將干粒P2與干粒C2置雙層壓片機(jī)上壓片，得到半成品。將上述制得的藥片進(jìn)行質(zhì)檢，合格后包裝即得成品。
實(shí)施例73.糖漿劑制備
制備工藝取處方量原輔料，加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例74口服溶液制備
制備工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例75滴丸制備
將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例76滴丸制備
取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入氟比洛芬、硫酸氨基葡萄糖，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例77軟膠囊制備
先將處方量的兩種主藥與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例78.粉針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5~7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例79水針劑制備方法
處方(以1000支計(jì))
制備工藝稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支5ml。
實(shí)施例80輸液劑制備方法
稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定兩主藥的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例81片劑制備
制備工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例82膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例83分散片制備
工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的酮洛芬、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例84薄膜衣片制備
工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例85腸溶膠囊制備
制備工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例86膠囊劑制備
制備工藝將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例87片劑制備
制備工藝①稱取奧沙普秦、氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素，混合均勻。②粉碎，再次混合均勻。③用10％聚維酮K30乙醇溶液制成適宜軟材。④14目尼龍網(wǎng)制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸鈉、硬酯酸鎂，混合均勻。⑦12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧用Ф8mm平?jīng)_壓片，控制片重0.28g。⑨檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例88顆粒劑制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②阿西美辛、甲殼素粉碎，過80目篩。③稱取阿西美辛和蔗糖粉，混合均勻。④用10％淀粉漿制成適宜軟材。⑤12目尼龍網(wǎng)制粒。⑥顆粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龍網(wǎng)整粒。⑧加入香料，混合均勻。⑨檢驗(yàn)合格后，裝袋、包裝。
實(shí)施例89干混懸劑的制備
工藝①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎備用。②準(zhǔn)確稱取各原輔料。③上述物料混合，粉碎，過80目篩。④物料再次混合，取樣化驗(yàn)。⑤裝袋、包裝。
實(shí)施例90緩釋膠囊的制備
丸芯處方
制備工藝將萘普生、PVPK30溶于90％乙醇中，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入處方量的丸芯，噴主藥、PVPK30混合溶液，CAPL為1.0bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為145rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速10％，入風(fēng)溫度SV48℃、PV48℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
將Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，開機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，鍋內(nèi)倒入上述丸芯，噴包衣液，CAPL為0.9bar，CYL為2.3bar，轉(zhuǎn)速為150rpm，蠕泵轉(zhuǎn)速6％，入風(fēng)溫度SV29℃、PV29℃，產(chǎn)品溫度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入N-乙酰氨基葡萄糖、硬脂酸鎂，混勻，檢測(cè)中間體，確定裝量，裝囊。
實(shí)施例91緩釋片的制備
片芯處方
包衣液處方
制備工藝將布洛芬、硫酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，硬脂酸、巴西蠟過60目篩。按處方量稱取上述輔料，混合均勻，用等量遞加法加入處方量的主藥，混勻，加濕潤劑制軟材，20目篩制粒，50℃干燥，20目篩整粒，在干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。
實(shí)施例92控釋片的制備
A緩釋部分處方組成
工藝(1)分別將奈丁美酮過80目篩，硫酸氨基葡萄糖過100目篩，乳糖過80目篩備用。(2)將處方量的乙基纖維素用無水乙醇適量配成溶液備用；將羥丙甲纖維素(5CPS)溶配成0.5％水溶液備用。(3)將奈丁美酮與羥丙甲纖維素和微晶纖維素混合，加入乙基纖維素溶液，攪拌制成軟材，過16目篩制得濕粒，在60℃干燥得干粒P1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒P2，測(cè)定干粒P2中奈丁美酮的含量，計(jì)算片重。(4)將奈丁美酮(速釋部分)、硫酸氨基葡萄糖與乳糖按等量遞加混合法混合，再加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合，加入0.5％的羥丙甲纖維素溶液適量，攪拌制成軟材，將制得的軟材過16目篩制粒，在60℃干燥得干粒C1；將干粒過16目篩整粒后，與硬脂酸鎂混合，得干粒C2，測(cè)定干粒C2中奈丁美酮和硫酸氨基葡萄糖的含量，計(jì)算片重。(5)將干粒P2與干粒C2置雙層壓片機(jī)上壓片，得到半成品。將上述制得的藥片進(jìn)行質(zhì)檢，合格后包裝即得成品。
權(quán)利要求
1、一種含有非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)的組合藥物，其特征在于組合藥物由非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥部分和氨基葡萄糖部分兩種藥物成分組成，其余為藥劑學(xué)中的輔料。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于與非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥配伍的藥物是氨基葡萄糖或其鹽酸鹽、硫酸鹽單體或硫酸鉀鹽、硫酸鈉鹽等；也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物；也可以是能夠分解為氨基葡萄糖的甲殼素、軟骨素等物質(zhì)。
3、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的組合藥物，其特征在于所說的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)為布洛芬、萘普生(或萘普生鈉)、奧沙普秦、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬鈉)、普拉洛芬、雙氯芬酸鈉(鉀)、氯諾昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡羅昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、雙氯芬酸鈉(或雙氯芬酸鉀)、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康或塞來昔布。
4、根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物的劑型為口服制劑、注射劑和眼科制劑。
5、根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物中非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥單獨(dú)或與氨基葡萄糖部分同為腸溶部分，經(jīng)口服給藥后，在腸道釋放。
6、根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物中非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥單獨(dú)或與氨基葡萄糖部分同為藥劑學(xué)中的緩控釋部分，經(jīng)口服給藥后，緩慢釋放、緩慢恒速釋放或緩慢接近恒速釋放。
7、根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物制劑的每一片、粒、支或其它每一個(gè)單位制劑中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子計(jì))的量為50mg～1000mg，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥部分的量分別為布洛芬25mg～500mg、萘普生25mg～750mg、奧沙普秦50mg～500mg、非諾洛芬鈣100mg～1000mg、氟比洛芬25mg～250mg、洛索洛芬(洛索洛芬鈉)25mg～200mg、普拉洛芬25mg～250mg、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～300mg、氯諾昔康1mg～25mg、依托度酸50mg～500mg、氯芬那酸50mg～500mg、吡羅昔康3mg～100mg、吲哚美辛5.5mg～150mg、阿西美辛7.5mg～150mg、萘丁美酮50mg～1500mg、舒林酸50mg～500mg、雙氯芬酸鈉(或雙氯芬酸鉀)10mg～150mg、酮洛酸氨丁三醇2mg～50mg、美洛昔康2mg～25mg或塞來昔布50mg～800mg。
8、根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物制劑的每一片、粒、支或其它每一個(gè)單位制劑中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子計(jì))的量為50mg～750mg，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥部分的量分別為布洛芬50mg～250mg(緩控釋制劑中250mg～400mg)、萘普生50mg～500mg(緩控釋制劑中250mg～500mg)、奧沙普秦150mg～300mg(緩控釋制劑中150mg～400mg)、非諾洛芬鈣150mg～600mg(緩控釋制劑中200mg～800mg)、氟比洛芬50mg～200mg(緩控釋制劑中50mg～300mg)、洛索洛芬25mg～150mg(緩控釋制劑中25mg～300mg)、普拉洛芬25mg～125mg(緩控釋制劑中25mg～250mg)、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～100mg(緩控釋制劑中50mg～300mg)、氯諾昔康2mg～10mg(緩控釋制劑中2mg～20mg)、依托度酸100mg～500mg(緩控釋制劑中200mg～500mg)、氯芬那酸100mg～300mg(緩控釋制劑中100mg～400mg)、吡羅昔康5mg～60mg(緩控釋制劑中10mg～100mg)、吲哚美辛5.5mg～90mg(緩控釋制劑中25mg～120mg)、阿西美辛7.5mg～100mg(緩控釋制劑中25mg～120mg)、萘丁美酮100mg～750mg(緩控釋制劑中200mg～1000mg)、舒林酸50mg～300mg(緩控釋制劑中150mg～500mg)、雙氯芬酸鈉(鉀)10mg～100mg(緩控釋制劑中25mg～100mg)、酮洛酸氨丁三醇5mg～25mg(緩控釋制劑中5mg～90mg)、美洛昔康5mg～20mg(緩控釋制劑中5mg～25mg)或塞來昔布50mg～500mg(緩控釋制劑中100mg～800mg)。
9、根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物臨床用于人類強(qiáng)直性脊椎炎、頸椎病，亦可用于肩周炎、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療，以及眼科手術(shù)或非手術(shù)因素引起的非感染性炎癥。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)單用氨基葡萄糖不能迅速緩解關(guān)節(jié)炎類疾病患者的疼痛和炎癥癥狀，單用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)可能會(huì)帶來明顯而較嚴(yán)重的副作用，且不能從根本上治療該類疾病的不足，將(NSAIDs)和氨基葡萄糖制成復(fù)方藥物，彌補(bǔ)了各自不足，達(dá)到了提高療效，降低藥物毒副作用，增強(qiáng)患者順應(yīng)性的目的；制成的眼科制劑還可以用于眼科手術(shù)或非手術(shù)因素引起的非感染性炎癥。
文檔編號(hào)A61K31/722GK1771973SQ200510012938
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者張哲峰 申請(qǐng)人:張哲峰