專利名稱：有抗瘧活性的4－氨基－喹啉喹嗪啶基－和喹嗪啶烷基－衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗瘧化合物，特別是涉及4-氨基-喹啉衍生物。
背景技術(shù)：
瘧疾是一種由原生動(dòng)物瘧原蟲所引起的傳染性疾病。在人類，由四種不同的寄生蟲種類引起間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲，后者是最致命的以及唯一致死的一種瘧原蟲。瘧疾與結(jié)核以及AIDS一起，被認(rèn)為是世界上最嚴(yán)重的和分布最廣的病變之一。
目前抗瘧藥種類很少，這是因?yàn)閻盒辕懺x的抗藥株擴(kuò)散到全世界，以及在最近的25年里化合物發(fā)展較少(在全世界1400種注冊(cè)的藥物中只有4種抗瘧藥)(Olliaro P & Taylor WRJ，J.Exp.Biol.，206，3753，2003)。
惡性瘧原蟲對(duì)喹啉類藥物如氯喹以及抗葉酸物如磺胺多辛/乙嘧啶的抗藥性是普遍存在的，且產(chǎn)生了大量的多重耐藥株。因此，迫切需要有效、便宜和容易在疫區(qū)使用的抗瘧藥物，例如撒哈拉以南的非洲。
達(dá)到這個(gè)目標(biāo)的策略包括1)將與現(xiàn)有篙素衍生物的抗瘧藥物(目前唯一有效的沒(méi)有觀察到抗藥性的藥物)的聯(lián)合治療進(jìn)行最優(yōu)化；2)研制已知化合物的類似物；3)鑒別新合成的物質(zhì)或天然物質(zhì)(Rosenthal PJ，J.Exp.Biol.2003，206，3735)。
鑒別和研究屬于4-氨基喹啉族的化合物如氯喹、[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基丁基氨基)喹啉]仍然是有效的方法，因其功效、低毒和低成本。然而，仍然需要一些氯喹類似物，因其對(duì)抗氯喹的惡性瘧原蟲株也有效。
在至今合成的4-氨基喹啉氯喹類似物中有一些衍生物，其位于喹啉核的4位上的二烷氨基烷氨基鏈得以變更。特別是Studi Sassaresi，57(1979)pp.811-816和Bollettino Chimico Farmaceutico(June1989，vol.128，pp 212-215)發(fā)表的如下化合物 其中，n是1、2或3。
在純對(duì)映體形式中，其中位于喹嗪啶基核的1-和9a位上的氫原子呈順式構(gòu)象。
不管作者的假設(shè)如何，所要求保護(hù)的這些化合物的抗瘧活性還沒(méi)有被證實(shí)。
發(fā)明詳述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，4-氨基喹啉喹嗪啶基-和ω-(喹嗪啶基-1-基)烷基-衍生物有抗瘧活性，且對(duì)抗氯喹的惡性瘧原蟲株有效。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備瘧疾治療藥物中的的應(yīng)用。
其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數(shù)；本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數(shù)；但必須滿足以下條件，當(dāng)R是氯喹以及n是1、2或3時(shí)，位于喹嗪啶基核的1-和9a位上的氫原子是反式構(gòu)象。
除非另外指出，術(shù)語(yǔ)“通式(I)的化合物”也包括所有可能的立體異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括通式(I)的化合物與生理上相容的酸形成的鹽，所述的酸如鹽酸、磷酸、硫酸、酒石酸和檸檬酸，以及制藥技術(shù)中常用的其他酸。
具體地說(shuō)，優(yōu)選如下化合物作為單獨(dú)的對(duì)映體或與相應(yīng)的旋光對(duì)映體相混合。
(Ia′)R＝Cl (Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3本發(fā)明也包括通式(II)的復(fù)合物
其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數(shù)；M是一種選自金、銠和釕的金屬；Lig是一種選自如下的配體PR’3，其中當(dāng)M是金時(shí)，R’是苯基或C2-C4烷基；環(huán)辛二烯，其中當(dāng)M是銠時(shí)；通式(I)的另一種分子，其中當(dāng)M是釕時(shí)；當(dāng)M是金時(shí)，X是PF6-，而當(dāng)M是銠或釕時(shí)，X是Cl-；當(dāng)M是金或銠時(shí)，Y不存在，而當(dāng)M是釕時(shí)，Y是氯。
特別優(yōu)選的是復(fù)合物(IIa)，其中R是氯；n是1；M是金；Lig是三苯基膦；X是PF6-；Y不存在。
通式(I)的化合物是公知，其中R是氯，n是從1到3的整數(shù)，在1-和9a-位上的氫原子是順式構(gòu)象，該化合物可以經(jīng)適合的ω-(喹嗪啶基-1α-基)烷胺和4，7-二氯喹啉反應(yīng)制備，如Bollettino ChimicoFarmaceutico，128(1989)，pp.212-215中所述。
類似地，有相同的空間排列構(gòu)象的通式(I)的化合物可用相應(yīng)的7-取代4-氯喹林制備，所述化合物中R是溴或三氟甲基，n是從1到3的整數(shù)。
通式(I)的化合物可同樣用相應(yīng)的ω-(喹嗪啶基-1β-基)烷胺制備，所述化合物中R是氯、溴或三氟甲基，n是從1到3的整數(shù)，1-和9a-位上的氫原子是反式構(gòu)象。
至于喹嗪啶偶酰烷基胺(quinolizidinylilalkylamines)，(-)羽扇豆基胺(n＝1)根據(jù)Sparatore，F(xiàn).等人(Farmaco，Ed.Sci，24(1969)587-621)制備，而2-(喹嗪啶基-1’α-基)乙胺(n＝2)和3-(喹嗪啶基-1’α-基)丙胺(n＝3)的制備如Boido，V等人所述(Farmaco，Ed.Sci，34(1979)673-687)。在所有上述情況下，左旋羽扇豆寧(從黃羽扇豆和西班牙羽扇豆種子中提煉)用作起始材料。
從由合成得到的外消旋羽扇豆寧和表-羽扇豆寧(如根據(jù)A.Sparatore等人，F(xiàn)armaco，44(1989)1193-1203)，可得到外消旋形式的所有上述化合物。
可以以一種相似的方法制備差向(立體)異構(gòu)體喹嗪啶基烷基胺，由右旋表-羽扇豆寧，其依次可由左旋羽扇豆寧在熱二甲苯中用NaH進(jìn)行處理得到(參見(jiàn)，如Iusco，G.等人，F(xiàn)armaco，51(1996)159-174)。
方案1中所示為一些喹嗪啶胺的制備。
方案1至于n為0的化合物，如方案2中所示，1-喹嗪啶胺經(jīng)完全合成。
方案22-甲基哌啶酯與γ-氯丁酯烷化(Clemo，G.R.，J.Chem.Soc.(1931)437-442和W.A.Reckow等人，J.Am.Chem.Soc.74(1952)4960-4962)，然后進(jìn)行迪克曼濃縮，接著脫羧水解，得到1-喹嗪啶酮(降-羽扇豆酮)。然后把酮轉(zhuǎn)變成肟，最后還原成1-喹嗪啶胺(Hadley，M.S.等人J.Med.Chem.28(1985)1873-1847)。得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)與一適合的7-取代4-氯喹林反應(yīng)，得出總是呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的相應(yīng)化合物(I)并經(jīng)層析法分離(方案3)。
方案3通式(II)的化合物可由Navarro，M.等人，J.Med.Chem.40(1997)1937-1939所述的方法，通過(guò)合成金-氯喹復(fù)合物制備，以及由Sanchez-Delgado，R.A.等人，J.Med.Chem.39(1996)1095-1099所述的方法，為合成銠-氯喹復(fù)合物和釕-氯喹復(fù)合物制備。
本發(fā)明的化合物經(jīng)過(guò)了對(duì)氯喹敏感和對(duì)氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲株的體外測(cè)試。在對(duì)氯喹敏感的惡性瘧原蟲株中觀察到IC50值范圍為15-30nM；這些值與那些對(duì)氯喹進(jìn)行觀察的值相差不大(對(duì)氯喹敏感IC50＝27.8±9nM)。令人吃驚的是，也在對(duì)氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲株中觀察到，IC50值范圍為18-39nM，這明顯不同于氯喹的值(對(duì)氯喹有抗藥性的IC50＝150-300nM)。根據(jù)所測(cè)量的化合物和株系的不同，與氯喹相比其活性增加10-20倍。如圖所示，化合物(Ia’)和(Ia”)證明在W2株(對(duì)氯喹有抗藥性)中的活性比氯喹大6-8倍，平均IC50值的范圍為10到25nM。圖中特別顯示，與相同劑量的氯喹相比(CQ)，化合物(Ia’)和(Ia”)的不同劑量對(duì)W2惡性瘧原蟲株的抗瘧效果。寄生蟲的生長(zhǎng)用對(duì)pLDH在72小時(shí)的比色測(cè)定來(lái)評(píng)估。
本發(fā)明的化合物也證明在體內(nèi)有效，伯氏瘧原蟲誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)鼠科瘧疾模型給予腹腔內(nèi)和口服用藥后功效與氯喹的功效相似。而且，該化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性非常低(IC50＝15.000-18.000nM)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一些藥物組合物，其含有通式(I)的化合物及其鹽或復(fù)合物并與適合的賦形劑和/或載體混合。該組合物必須適于口服或腹腔給藥，且可根據(jù)如在Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook，XVIIEd.Mark Pub.，N.Y.，U.S.A.所述的技術(shù)和方法制備。通式(I)和(II)的化合物劑量范圍為1到1000mg。
以下，將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)敘述。
實(shí)施例實(shí)施例1---4-(喹嗪啶烷基)氨基-喹啉的合成使4，7-二氯喹啉和7-溴-4-氯喹啉或4-氯-7-三氟甲基-喹啉(8mmoles)、喹嗪啶烷胺(8mmoles)和苯酚(5g)的混合物裝入一帶有KOH阱的回流冷凝器在180℃下磁棒攪拌加熱4小時(shí)。
冷卻后，混合物用NaOH調(diào)節(jié)到強(qiáng)堿性pH，以醚萃取3次。將醚溶液用2N NaOH洗滌2次，然后用水洗滌，最后用5％的乙酸萃取兩次。乙酸溶液用2N NH3烷化，以醚萃取。
蒸發(fā)溶劑后，所得到的結(jié)晶殘留物用一些無(wú)水醚洗滌，從二氯甲烷-二乙基醚混合物或乙醇-醚混合物重新結(jié)晶。
母液進(jìn)行蒸發(fā)，殘留物用層析法在硅膠柱上純化，用98∶2-93∶7的CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。
實(shí)施例2---4-(喹嗪啶烷基)氨基-7-氯喹啉的合成4，7-二氯喹啉(9.44mmoles)，1-喹嗪啶胺(9.44mmoles，非對(duì)映異構(gòu)體混合物)和6g苯酚的混合物裝入一帶有KOH阱的回流冷凝器在180℃下磁棒攪拌加熱4小時(shí)。
冷卻后，混合物用NaOH調(diào)節(jié)到強(qiáng)堿性pH，以醚萃取4次。將醚溶液用2N NaOH洗滌2次，然后用水洗滌，最后用5％的乙酸萃取兩次。乙酸溶液用2N NH3烷化，以醚萃取。
蒸發(fā)溶劑后，得到一固體殘留物，用層析法將其在硅膠柱上純化，用99∶1-92∶8的CH2Cl2/MeOH進(jìn)行梯度洗脫。
蒸發(fā)CH2Cl2/1-2％/CH3OH洗脫的分餾物，殘留物與醚一起洗滌，得到一溶點(diǎn)為168-169.2℃的化合物(Ia”)，而蒸發(fā)CH2Cl2/3-8％/MeOH洗脫的分餾物且殘留物與醚一起洗滌，則得到一熔點(diǎn)為235-238℃的化合物(Ia’)。
實(shí)施例3-化合物(IIa)的合成使200mg(0.4mmoles)氯化三苯基膦金在回流下溶解于20ml的氰化甲烷，加入148.8mg(0.8mmoles)的六氟磷酸鉀(KPF6)，加熱30分鐘。
加入266.7mg(0.81mmoles)的4-[(喹嗪啶甲基)氨基]-7-氯喹啉，混合物在氮壓下回流48小時(shí)，然后冷卻，將所得到的沉淀物濾出(172mg)。
將過(guò)濾物濃縮，加入乙醚(數(shù)滴)，貯存于冰箱。過(guò)濾分離出的固體，用無(wú)水醚/氰化甲烷(1∶3)洗滌。溶液再次濃縮，用醚處理并貯存于冰箱。
這個(gè)過(guò)程進(jìn)行數(shù)次，每次都濾出沉淀物。最后，溶液進(jìn)行蒸發(fā)到干，得到殘留物，即，通式為(IIa)的化合物，進(jìn)行洗滌和干燥。產(chǎn)量200mg。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 式中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數(shù)；但必須當(dāng)R是氯，n是1、2和3時(shí)，在喹嗪啶基核的1-和9a-的位上的氫原子是反式構(gòu)象。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R選自氯、溴和三氟甲基，以及n是0。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自以下 (Ia′)R＝Cl(Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3
4.通式(II)所示的復(fù)合物 式中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數(shù)；M是一種選自金、銠和釕的金屬；Lig是一種選自如下的配體-PR’3，其中當(dāng)M是金時(shí)，R’是苯基或C2-C4烷基；環(huán)辛二烯，其中當(dāng)M是銠時(shí)；通式(I)的另一種分子，其中當(dāng)M是釕時(shí)；當(dāng)M是金時(shí)X是PF6-；當(dāng)M是銠或釕時(shí)X是Cl-；當(dāng)M是金或銠時(shí)Y不存在；當(dāng)M是釕時(shí)，Y是氯。
5.如權(quán)利要求4所述的復(fù)合物，其特征在于，所述的化合物中R是氯；n是1；M是金；Lig是三苯基膦；X是PF6-；Y不存在。
6.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及權(quán)利要求4和5所述的復(fù)合物在制備抗瘧藥物中的應(yīng)用， 式中R是氯、溴或三氟甲基；n是1至3的整數(shù)。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，通式(I)的化合物選自 (Ia′)R＝Cl (Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3其作為單個(gè)對(duì)映體或與相應(yīng)的旋光對(duì)映體混合。
8.藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有如權(quán)利要求6所限定的通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求4和5所述的復(fù)合物，并與適合的賦形劑和/或載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及有抗瘧活性的4－氨基－喹啉喹嗪啶基和喹嗪啶烷基－衍生物，特別是通式(I)的化合物，其中R和n在說(shuō)明書中限定，及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其與金、銠或釕的復(fù)合物，以及含有所述的化合物、鹽和復(fù)合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物也對(duì)抗氯喹的惡性瘧原蟲株有效。
文檔編號(hào)A61P33/06GK1902199SQ200480038152
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者A·斯派拉托爾, D·塔拉梅利, N·巴西利科, S·帕拉皮尼, F·斯派拉托爾, V·博伊多, C·卡努博伊多 申請(qǐng)人:尼德醫(yī)藥有限公司