專利名稱：異羥肟酸化合物及其使用方法
背景技術(shù)：
具有異羥肟酸部分的化合物已經(jīng)顯示了具有有用的生物活性。例如許多具有異羥肟酸部分的肽基化合物已知能抑制鋅內(nèi)肽酶家族的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)。MMPs在生理學和病理學的組織降解中均扮演了關(guān)鍵角色。因此，有抑制MMPs作用能力的肽基化合物顯示了治療或預防涉及組織分解和炎癥的病癥的功用。此外，具有異羥肟酸部分的化合物顯示能抑制組蛋白脫乙酰酶(HDACs)，至少部分基于異羥肟酸基團的鋅結(jié)合特性。HDACs的抑制作用可以抑制基因表達，包括與腫瘤抑制相關(guān)的基因表達。組蛋白脫乙酰酶的抑制作用可導致組蛋白-脫乙酰酶介導的腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄抑制。例如，組蛋白脫乙酰酶的抑制作用可以提供用于治療癌癥、血液疾病例如血細胞生成和遺傳相關(guān)性代謝疾病的方法。
更具體地講，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是細胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。有一些證據(jù)表明組蛋白乙酰化作用和脫乙?；饔檬谦@得細胞中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機理(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。這些結(jié)果認為是通過改變組蛋白對核小體中螺旋DNA的親和力引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變而出現(xiàn)。已經(jīng)鑒別出五種類型的組蛋白。組蛋白H2A、H2B、H3和H4在核小體中發(fā)現(xiàn)而H1是位于核小體之間的連接子。除了H1以外，每個核小體在其核心還含有兩種類型的組蛋白，其在核小體結(jié)構(gòu)的外部部分各自存在。可相信當組蛋白乙?；^低時，組蛋白對DNA磷酸骨架有更大的親和力。該親和力使得DNA緊緊地結(jié)合至組蛋白且使得轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件和機器無法進入DNA。乙酰化狀態(tài)的調(diào)節(jié)通過兩種酶復合物即組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)之間活性的平衡而出現(xiàn)。低乙?；癄顟B(tài)被認為抑制相關(guān)DNA的轉(zhuǎn)錄。該低乙?；癄顟B(tài)由包括HDAC酶在內(nèi)的大的多蛋白復合物催化。特別是，HDACs已經(jīng)顯示了催化從染色質(zhì)核心組蛋白除去乙?；?br>
在幾種情況中已經(jīng)顯示了惡性表型的發(fā)展中涉及到HAT或HDAC活性的破壞。例如，在急性前髓細胞性白血病中，由PML和RARα融合產(chǎn)生的癌蛋白通過募集HDACs明顯抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄(Lin，R.J.等，Nature 391811-14(1998))。以這種方式，腫瘤細胞不能完成分化，導致白血病細胞系的過度增殖。
美國專利第5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990號公開了異羥肟酸衍生物用于選擇性誘導終末分化、細胞生長停滯或腫瘤細胞凋亡，這些內(nèi)容通過引用而結(jié)合至本文。除了它們作為抗腫瘤藥物的生物活性以外，最近已鑒定這些異羥肟酸衍生物可用于治療或預防廣泛的各種硫氧還蛋白(TRX)-介導的疾病和病癥，例如炎性疾病、變應性疾病、自身免疫性疾病、氧化應激(oxidative stress)相關(guān)性疾病或以細胞過度增殖為特征的疾病(于2003年2月15日提交的美國申請第10/369,094號，其通過引用整體結(jié)合至本文)。此外，這些異羥肟酸衍生物已被鑒定可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病例如神經(jīng)變性性疾病和用于治療腦癌(參見，于2002年10月16日提交的美國申請第10/273,401號，其內(nèi)容通過引用整體結(jié)合至本文)。
在以上引用的美國專利中公開的含異羥肟酸的化合物辛二酰基苯胺異羥肟酸(SAHA)的HDAC抑制作用被認為如X-射線晶體學研究所證明那樣通過直接與酶的催化位點作用而出現(xiàn)(Finnin，M.S.等，Nature 401188-193(1999))。并不相信HDAC抑制的結(jié)果對基因組具有廣泛的效果，而是僅影響了基因組的一個小子集(Van Lint，C.等，Gene Expression 5245-53(1996))。由使用與HDAC抑制劑一起培養(yǎng)的惡性細胞系通過DNA微排列提供的證據(jù)顯示其產(chǎn)物已被改變的基因數(shù)量有限(1-2％)。例如，培養(yǎng)中用HDAC抑制劑處理的細胞顯示了依賴細胞周期蛋白的蛋白激酶抑制子p21的連續(xù)誘導(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 956791-96(1998))。該蛋白在細胞周期停滯中扮演了關(guān)鍵角色。HDAC抑制劑被認為通過促進在p21基因部位的組蛋白的高乙?；癄顟B(tài)，使得轉(zhuǎn)錄機器能進入該基因從而提高了p21的轉(zhuǎn)錄率。其表達沒有被HDAC抑制劑影響的基因在局部相關(guān)組蛋白的乙?；袥]有顯示出變化(Dressel，U.等，AnticancerResearch 20(2A)1017-22(2000))。
此外，異羥肟酸衍生物例如SAHA具有誘導腫瘤細胞生長停滯、分化和/或凋亡的能力(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，935705-5708(1996))。這些化合物以腫瘤細胞變成惡性能力的內(nèi)在機制為靶，因為它們在有效抑制動物腫瘤生長的劑量中并沒有顯示具有毒性(Cohen，L.A.等，Anticncer Research 194999-5006(1999))。
鑒于含異羥肟酸部分化合物廣泛的各種應用，開發(fā)具有提高特性例如提高效能或提高生物利用度的新異羥肟酸衍生物是非常需要的。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一類新的異羥肟酸衍生物。在一個實施方案中，異羥肟酸衍生物能抑制組蛋白脫乙酰酶并適用于選擇性誘導終末分化和細胞生長停滯和/或腫瘤細胞凋亡，從而抑制這些細胞的增殖。因此，本發(fā)明的化合物用于在患者中治療癌癥。本發(fā)明的化合物也用于預防和治療TRX-介導的疾病，例如自身免疫性、變應性和炎性疾病，和用于預防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如神經(jīng)變性性疾病。
出人意料并令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些具有至少兩種含芳基基團的異羥肟酸衍生物，其中至少一種為喹啉基、異喹啉基或芐基部分，通過亞甲基鏈連接到異羥肟酸基團，顯示了提高的HDAC抑制劑活性。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I表示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式I中，R1為取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的雜芳基、苯基或萘基。
在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
在再一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的苯基。在一個特別的實施方案中，式I的R1為未取代的苯基。在一個更特別的實施方案中，式I的R1為未取代的苯基且n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為未取代的吡啶基。在一個特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基。在一個更特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基且n為5。
在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為未取代的喹啉基。在一個特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基且n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的芳基烷氧基。在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式I中的R1為取代或未取代的芐氧基。在一個更特別的實施方案中，芐氧基為未取代的芐氧基。在一個還更特別的實施方案中，芐氧基為未取代的芐氧基且n為5。
在一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在還另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在又另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明也涉及結(jié)構(gòu)式II的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式II中，Q1為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基且n為3-10的整數(shù)。
在一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式II化合物中Q1為8-喹啉基。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式II的吡啶基為β-吡啶基。在一個特別的實施方案中，其中吡啶基為β-吡啶基，Q1為8-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，吡啶基為β-吡啶基，Q1為8-喹啉基且n為5。
在一個具體的實施方案中，式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式III的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式III中，Q1和Q2獨立為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基，且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，Q1為8-喹啉基。
在另一個實施方案中，Q2為2-喹啉基。在一個特別的實施方案中，其中Q2為2-喹啉基，Q1為8-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，Q2為2-喹啉基，Q1為8-喹啉基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式III的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明還涉及式IV的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式IV中，R1為芳基烷基，R2為取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，A為酰胺且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的喹啉基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的喹啉基。在一個還更特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為2-喹啉基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的芐氧基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的芐氧基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為未取代的芐氧基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在又另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的苯基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的苯基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為未取代的苯基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的吡啶基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的吡啶基。在一個還更特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為β-吡啶基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明也涉及一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的任何一種異羥肟酸化合物和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及異羥肟酸化合物在制備用于治療本文所述疾病和障礙的藥物中的用途，例如癌癥、TRX-介導的疾病和障礙以及神經(jīng)變性性疾病和障礙。
本發(fā)明也涉及使用本文所述異羥肟酸衍生物的方法。
在一個特別的實施方案中，本發(fā)明涉及一種在有治療需要的患者中治療癌癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的本文所述異羥肟酸衍生物。
在另一個實施方案中，使用的方法為一種選擇性誘導腫瘤細胞終末分化從而抑制這些細胞增殖的方法。該方法包括在合適的條件下使細胞與有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在另一個實施方案中，在選擇性誘導腫瘤細胞的細胞生長停滯從而抑制這些細胞增殖的方法中使用異羥肟酸衍生物。該方法包括在合適的條件下使細胞與有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在還另一個實施方案中，在腫瘤中誘導腫瘤細胞終末分化的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括使細胞與有效量的任何一種或多種本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在又另一個實施方案中，在抑制組蛋白脫乙酰酶活性的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括使組蛋白脫乙酰酶與有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在另一個實施方案中，在有需要的患者中治療硫氧還蛋白(TRX)-介導的疾病或障礙的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括給予該患者治療有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物。
在另一個實施方案中，在有需要患者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括給予患者治療有效量的任何一種或多種異羥肟酸化合物。
在特別的實施方案中，CNS疾病為神經(jīng)變性性疾病。在再一個實施方案中，神經(jīng)變性性疾病為遺傳性神經(jīng)變性性疾病，例如為多谷氨酰胺擴展(polyglutamine expansion)疾病的那些遺傳性神經(jīng)變性性疾病。
本發(fā)明還涉及本文化合物在制備用于治療癌癥(如腦癌)和治療硫氧還蛋白(TRX)-介導的疾病的藥物中的用途。
根據(jù)以下對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案更詳細的描述，本發(fā)明的前述和其他目的、特征和優(yōu)點將是顯而易見的。
發(fā)明詳述以下是本發(fā)明優(yōu)選實施方案的描述。
本發(fā)明涉及一類新的異羥肟酸衍生物。在一個實施方案中，異羥肟酸衍生物能抑制組蛋白脫乙酰酶并適用于選擇性誘導腫瘤細胞的終末分化和細胞生長停滯和/或凋亡從而抑制這些細胞的增殖。因此，本發(fā)明的化合物用于治療癌癥患者。本發(fā)明的化合物也用于預防和治療TRX-介導的疾病，例如自身免疫性、變應性和炎性疾病，和用于預防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如神經(jīng)變性性疾病。
出人意料并令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些具有至少兩種含芳基基團的異羥肟酸衍生物，其中至少一種為喹啉基、異喹啉基或芐基部分，通過亞甲基鏈連接到異羥肟酸基團，顯示了提高的HDAC抑制劑活性。
化合物本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I表示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式I中，R1為取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的雜芳基、苯基或萘基。
在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
在再一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的苯基。在一個特別的實施方案中，式I的R1為未取代的苯基。在一個更特別的實施方案中，式I的R1為未取代的苯基且n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為未取代的吡啶基。在一個特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基。在一個更特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基且n為5。
在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為未取代的喹啉基。在一個特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基且n為5。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物中R1為取代或未取代的芳基烷氧基。在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式I中的R1為取代或未取代的芐氧基。在一個更特別的實施方案中，芐氧基為未取代的芐氧基。在一個還更特別的實施方案中，芐氧基為未取代的芐氧基且n為5。
在一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在還另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在又另一個具體的實施方案中，式I的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
本發(fā)明也涉及結(jié)構(gòu)式II的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式II中，Q1為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基，且n為3-10的整數(shù)。
在一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式II化合物中Q1為8-喹啉基。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式II的吡啶基為β-吡啶基。在一個特別的實施方案中，其中吡啶基為β-吡啶基，Q1為8-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，吡啶基為β-吡啶基，Q1為8-喹啉基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式III的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式III中，Q1和Q2獨立為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基，且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，Q1為8-喹啉基。
在另一個實施方案中，Q2為2-喹啉基。在一個特別的實施方案中，其中Q2為2-喹啉基，Q1為8-喹啉基。在一個更特別的實施方案中，Q2為2-喹啉基，Q1為8-喹啉基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式III的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式IV的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 在結(jié)構(gòu)式IV中，R1為芳基烷基，R2為取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，A為酰胺，且n為3-10的整數(shù)。
在一個特別的實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基。
在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的喹啉基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的喹啉基。在一個還更特別的實施方案中，未取代的喹啉基為2-喹啉基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為2-喹啉基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在還另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的芐氧基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的芐氧基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為未取代的芐氧基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在又另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的苯基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的苯基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為未取代的苯基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式IV化合物中R1為芐基且R2為取代或未取代的吡啶基。在一個特別的實施方案中，R2為未取代的吡啶基。在一個還更特別的實施方案中，未取代的吡啶基為β-吡啶基。在再一個實施方案中，R1為芐基，R2為β-吡啶基，且n為5。
在一個具體的實施方案中，式IV的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明也涉及一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的任何一種異羥肟酸化合物和藥學上可接受的載體。
“脂族基團”為非芳族的、僅由碳和氫組成并可任選含有一個或多個不飽和單位，如雙鍵和/或三鍵。脂族基團可為直鏈、支鏈或環(huán)狀。當為直鏈或支鏈時，脂族基團典型地含有約1個至約12個碳原子，更典型地為約1個至約6個碳原子。當為環(huán)狀時，脂族基團典型地含有約3個至約10個碳原子，更典型地為約3個至約7個碳原子。脂族基團優(yōu)選為C1-C12直鏈或支鏈烷基(即完全飽和的脂族基團)，更優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈烷基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所使用的“芳族基團”(也稱為“芳基”)包括本文定義的碳環(huán)芳族基團、雜環(huán)芳族基團(也稱為“雜芳基”)和稠合多環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。
“碳環(huán)芳族基團”為5-14個碳原子的芳環(huán)，且包括與5-元或6-元環(huán)烷基例如茚滿稠合的碳環(huán)芳族基團。碳環(huán)芳族基團的實例包括但不限于苯基；萘基如1-萘基和2-萘基；蒽基如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴酮基如9-芴酮基；茚滿基等。碳環(huán)芳族基團任選被指定數(shù)目的如下描述的取代基取代。
“雜環(huán)芳族基團”(或“雜芳基”)為含5-14個碳環(huán)原子和1-4個選自O、N或S的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳環(huán)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基如2-吡啶基(也稱為α-吡啶基)、3-吡啶基(也稱為β-吡啶基)和4-吡啶基(也稱為γ-吡啶基)；噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基如2-咪唑基；吡喃基如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；噁唑基如2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基；異噁唑基；吡咯基；噠嗪基；吡嗪基等。如上所定義的雜環(huán)芳族基團(或雜芳基)可任選被指定數(shù)目的取代基取代，如下對芳族基團所描述。
“稠合多環(huán)芳族”環(huán)系統(tǒng)為與一個或多個其它雜芳基或非芳族雜環(huán)稠合的碳環(huán)芳族基團或雜芳基。實例包括喹啉基和異喹啉基，如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-異喹啉基、3-喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基和8-異喹啉基；苯并呋喃基如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基如2，3-二氫苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基如2-苯并噻唑基；苯并噁唑基如2-苯并噁唑基；苯并咪唑基如2-苯并咪唑基；異吲哚基如1-異吲哚基和3-異吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基等。稠合多環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)可任選被指定數(shù)目的如本文所述取代基取代。
“芳烷基”(芳基烷基)為被芳族基團優(yōu)選苯基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基為芐基。合適的芳族基團于本文描述，合適的烷基于本文描述。芳烷基的合適取代基于本文描述。
“芳氧基”為通過氧連接到化合物的芳基(如苯氧基)。
本文所使用的“烷氧基”為通過氧原子連接到化合物的直鏈或支鏈c1-c12或環(huán)狀C3-C12烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基烷氧基”為通過芳基烷基的烷基部分上的氧連接到化合物的芳基烷基(如苯基甲氧基)。
本文所使用的“芳基氨基”為通過氮連接到化合物的芳基。
本文所使用的“芳基烷基氨基”為通過芳基烷基的烷基部分上的氮連接到化合物的芳基烷基。
本文所使用的許多部分或基團稱為“取代或未取代的”。當部分被稱為取代的時，其表示該部分的本領域技術(shù)人員已知可以進行取代的任何部分可被取代。例如，可取代的基團可為被氫以外的基團(即取代基)所替代的氫原子?？梢源嬖诙鄠€取代基。當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同，且取代可以于環(huán)上任何可取代位置進行。這樣的取代方式在本領域是眾所周知的。為了例證目的，其不應視為對本發(fā)明范圍的限定，一些取代基的實例為烷基(其也可被取代，例如CF3)、烷氧基(其可被取代，例如OCF3)、鹵素或鹵基(F、Cl、Br、I)、羥基、硝基、氧代基、-CN、-COH、-COOH、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯基(-C(O)-OR，其中R可為例如烷基、芳基等基團，其可被取代)、芳基(最優(yōu)選苯基，其可被取代)和芳基烷基(其可被取代)。
如上說明，本文所述異羥肟酸衍生物可制備成它們的藥學上可接受的鹽形式。藥學上可接受的鹽為保留了所需的母體化合物生物活性且不賦予不需要毒理學作用的鹽。這樣的鹽實例為(a)與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和與有機酸形成的鹽，有機酸有例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、枸櫞酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)由元素陰離子形成的鹽，陰離子有例如氯、溴和碘陰離子；和(c)由堿衍生的鹽，例如銨鹽，堿金屬鹽例如那些鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如那些鈣鹽和鎂鹽，和鐵鹽以及與有機堿形成的鹽，有機堿有例如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因、二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺。
如上說明，所公開的活性化合物可制備成它們的水合物例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等和溶劑合物形式。
立體化學許多有機化合物以具有旋轉(zhuǎn)平面-偏振光平面能力的旋光性形式存在。在描述旋光性化合物時，用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其手性中心的絕對構(gòu)型。用前綴d和l或(+)和(-)來表示化合物旋轉(zhuǎn)平面-偏振光的符號，以(-)或表示該化合物是左旋的。以(+)或d為前綴的化合物為右旋。對于給定化學結(jié)構(gòu)而言，稱為立體異構(gòu)體的這些化合物除了它們彼此為非重疊鏡像外是相同的。具體的立體異構(gòu)體也可以稱為對映體，且這樣的異構(gòu)體的混合物通常被稱為對映異構(gòu)體混合物。50∶50的對映體混合物稱為外消旋混合物。
本文所述許多化合物可以有一個或多個手性中心，因此可以不同的對映異構(gòu)體存在。如果需要，手性碳可用星號(*)來標明。當本發(fā)明式中手性碳的鍵畫為直線時，可理解為手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型，因此對映異構(gòu)體及其混合物均包含在式中。如在本領域中所使用的，當需要標明手性碳的絕對構(gòu)型時，手性碳的其中一個鍵可以畫成楔形(原子平面以上的鍵)，其它的可以畫成一系列或短平行線的楔形(原子平面以下的鍵)?？捎肅ahn-Inglod-Prelog系統(tǒng)來歸屬手性碳(R)或(S)構(gòu)型。
當本發(fā)明的化合物含有一個手性中心時，化合物以兩種對映異構(gòu)體存在，本發(fā)明包括對映體和對映體混合物，例如具體的50∶50的混合物稱為外消旋混合物。對映體可以用本領域技術(shù)人員已知方法來拆分，例如通過形成非對映異構(gòu)體鹽，其可以通過例如結(jié)晶來分離(見，CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation，David Kozma(CRC出版社，2001))；形成非對映異構(gòu)體衍生物或復合物，其可以通過例如結(jié)晶、氣-液色譜或液相色譜來分離；一種對映體與對映體特異性試劑選擇反應，例如酶促酯化反用；或手性環(huán)境下的氣-液色譜或液相色譜，例如在手性載體如帶有結(jié)合手性配體的硅上或在手性溶劑存在下。可認識到通過以上描述的分離方法之一可將所需要的對映體轉(zhuǎn)化成另一種化學實體，需要進一步來釋放所需要的對映異構(gòu)體形式?；蛘撸唧w的對映體可通過不對稱合成使用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑來合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映體轉(zhuǎn)化成其它對映體。
標明本發(fā)明化合物手性碳的具體的絕對構(gòu)型可理解為表示標明的化合物對映異構(gòu)體形式為對映體過量(ee)或換言之基本上沒有其他對映體。例如，“R”形式的化合物基本沒有化合物的“S”形式，因此以“S”形式對映體過量表示。相反，“S”形式的化合物基本沒有化合物的“R”形式，因此以“R”形式對映體過量表示。本文所使用的對映體過量為特別的對映體以大于50％存在。例如，對映體過量可為約60％或以上，例如約70％或以上，例如約80％或以上，例如約90％或以上。在一個特別的實施方案中，當標明具體的絕對構(gòu)型時，所描述化合物的對映體過量至少為約90％。在一個更特別的實施方案中，化合物的對映體過量至少為約95％如至少約97.5％，例如至少99％對映體過量。
當本發(fā)明的化合物具有兩個或多個手性碳時，其可以有多于兩個的旋光異構(gòu)體，可以非對映異構(gòu)體形式存在。例如當有兩個手性碳時，該化合物可以有最高可達4個旋光異構(gòu)體和2對對映體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。對映體對(如(S，S)/(R，R))彼此為鏡像立體異構(gòu)體。不是鏡像的立體異構(gòu)體(如(S，S)和(R，S))為非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體對可以通過本領域技術(shù)人員已知方法進行分離，例如層析或結(jié)晶法，且每對中的單個對映體可以如上所述分離。本發(fā)明包括這類化合物的每種非對映異構(gòu)體及其混合物。
本文所使用的某種物質(zhì)包括其單數(shù)形式和復數(shù)形式，除非上下文中另外清晰地指出。因此，例如提到“活性藥物”或“藥理活性藥物”時包括一種活性藥物及兩種或多種不同活性藥物的組合，提到“載體”時包括兩種或多種載體的混合物及一種載體等。
治療方法本發(fā)明也涉及使用本文所述異羥肟酸衍生物的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種在有治療需要的患者中治療癌癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的本文所述異羥肟酸化合物。
本文所使用的癌癥指腫瘤、瘤(neoplasms)、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌癥包括但不限于白血病和淋巴瘤例如皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與人嗜T淋巴細胞病毒(HTLV)相關(guān)的淋巴瘤，例如成人T細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤、兒童實體瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤、維爾姆斯氏腫瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤、成人常見實體瘤例如頭和頸癌(如口癌、喉癌和sophageal癌)、泌尿生殖系統(tǒng)癌(如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌和結(jié)腸癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌。
在另一個實施方案中，使用的方法為一種選擇性誘導腫瘤細胞終末分化從而抑制這些細胞增殖的方法。該方法包括在合適的條件下使細胞與有效量的本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在另一個實施方案中，在選擇性誘導腫瘤細胞的細胞生長停滯從而抑制這些細胞增殖的方法中使用異羥肟酸衍生物。該方法包括在合適的條件下使細胞與有效量的本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在還另一個實施方案中，在腫瘤中誘導腫瘤細胞終末分化的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括使細胞與有效量的本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在又另一個實施方案中，在抑制組蛋白脫乙酰酶活性的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括使組蛋白脫乙酰酶與有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物接觸。
在另一個實施方案中，在有需要的患者中治療硫氧還蛋白(TRX)-介導的疾病或障礙的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括給予患者治療有效量的一種或多種本文所述異羥肟酸化合物。
TRX-介導的疾病實例包括但不限于急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、變應性疾病、氧化應激相關(guān)性疾病和細胞過度增殖為特征的疾病。
非限定性實例為關(guān)節(jié)炎性病癥，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和銀屑病性關(guān)節(jié)炎；炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關(guān)節(jié)??；硬皮病；銀屑病(包括T-細胞介導的銀屑病)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻疹；血管炎(如壞死性、皮膚和過敏性血管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎；伴有皮膚或器官白細胞浸潤的癌癥、局部缺血性損傷，包括腦缺血(如由于創(chuàng)傷導致的腦損傷、癲癇癥、出血或中風，其中每一種均可能導致神經(jīng)變性)；HIV、心力衰竭，慢性、急性或惡性肝病、自身免疫性甲狀腺炎；全身性紅斑狼瘡、Sjorgren氏綜合征、肺病(如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)；阿爾茨海默?。粣翰≠|(zhì)/厭食癥；哮喘；動脈粥樣硬化；慢性疲勞綜合征、發(fā)熱；糖尿病(如胰島素性糖尿病或青少年型糖尿病)；腎小球腎炎；移植物抗宿主排斥反應(如在移植術(shù)中)；出血性休克；痛覺過敏炎性腸病；多發(fā)性硬化癥；肌病(如肌蛋白代謝，尤其是在膿毒癥中)；骨質(zhì)疏松癥；帕金森病；疼痛；早產(chǎn)；銀屑?。辉俟嘧p傷；細胞因子誘導的毒性(如膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克)；放射治療產(chǎn)生的副作用，顳顎關(guān)節(jié)疾病，瘤轉(zhuǎn)移；或由勞損、扭傷、軟骨損傷、創(chuàng)傷例如灼傷、矯形手術(shù)、感染或其他疾病過程引起的炎性病癥。變應性疾病和病癥，包括但不限于呼吸性變應性疾病例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎(如Loeffler氏綜合征，慢性嗜酸性肺炎)、遲發(fā)型過敏、間質(zhì)性肺病(ILD)(如特發(fā)性肺纖維化，或與類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化癥、Sjogren氏綜合征、多肌炎或皮肌炎相關(guān)的ILD)；全身過敏性反應、藥物過敏(如對青霉素、頭孢菌素類過敏)、昆蟲叮傷過敏等。
在另一個實施方案中，在有需要患者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法中使用異羥肟酸衍生物，該方法包括給予患者治療有效量的任何一種或多種本文所述異羥肟酸化合物。
在一個特別的實施方案中，CNS疾病為神經(jīng)變性性疾病。在再一個實施方案中，神經(jīng)變性性疾病為遺傳性神經(jīng)變性性疾病，例如那些為多谷氨酰胺擴展疾病的遺傳性神經(jīng)變性性疾病。
通常神經(jīng)變性性疾病可分組如下1.以沒有其他顯著神經(jīng)病征的進行性癡呆為特征的疾病。
A.阿爾茨海默病B.阿爾茨海默型老年性癡呆C.Pick氏病(腦葉萎縮)II.結(jié)合了進行性癡呆與其他顯著神經(jīng)病學異常的綜合征A.主要在成人中的1.亨延頓舞蹈病2.結(jié)合了癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮癥3.進行性核上性麻痹(aplsy)(Steel-Richardson-Olszewski)4.彌漫性Lewy小體病5.皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)(Corticodentatonigral)變性B.主要在兒童或年輕成人中的1.Hallervorden-Spatz病
2.進行性家族性肌陣攣性癲癇III.逐漸發(fā)展的姿勢和運動異常綜合征A.震顫麻痹(帕金森病)B.紋狀體黑質(zhì)變性C.進行性核上性麻痹D.變應性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)E.痙攣性斜頸和其他運動障礙(dyskinesis)F.家族性震顫G.Gilles de la Tourette綜合征IV.進行性共濟失調(diào)綜合征A.小腦變性1.小腦皮層變性2.橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)B.脊髓小腦變性(Friedreich氏共濟失調(diào)(atazia)及相關(guān)疾病)V.中樞植物神經(jīng)系統(tǒng)功能減退綜合征(Shy-Drager綜合征)VI.沒有感覺變化的肌肉衰弱和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元疾病)A.肌萎縮性側(cè)索硬化癥B.脊髓性肌萎縮1.嬰兒型脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffman)2.青少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)3.其他形式的家族性脊髓性肌萎縮C.原發(fā)性側(cè)索硬化癥D.遺傳性痙攣性截癱VII.結(jié)合肌肉衰弱和消瘦與感覺變化的綜合征(進行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多神經(jīng)病)A.腓肌型肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)B.肥大性間質(zhì)性多神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)C.各種形式的慢性進行性神經(jīng)病
VIII進行性視力損失綜合征A.視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)B.遺傳性視神經(jīng)萎縮(Leber氏病)本文所使用的治療有效量或有效量指產(chǎn)生所需要治療或生物效應的量。療效取決于所治療疾病或障礙或所需的生物效應。如此，療效可為與疾病或障礙相關(guān)的癥狀嚴重程度的降低和/或抑制(部分或完全)疾病的發(fā)展。產(chǎn)生治療反應所需的量可以根據(jù)患者的年齡、健康、體重和性別來決定。也可以根據(jù)監(jiān)測患者對治療的反應來決定最佳的量。
例如，當方法為一種治療癌癥的方法時，治療有效量可為抑制(部分或全部)腫瘤或血液惡性腫瘤的形成、逆轉(zhuǎn)腫瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)展，阻止或減少其進一步進展、阻止其發(fā)展(化學預防劑)或治療癌癥轉(zhuǎn)移的量。
此外，治療有效量可為選擇性誘導瘤細胞終末分化的量，選擇性誘導瘤細胞的細胞生長停滯的量或誘導腫瘤細胞終末分化的量。
當方法為一種治療和/或預防硫氧還蛋白(TRX)-誘導的疾病和病癥的方法時，治療有效量為調(diào)節(jié)例如提高、減少或維持有治療需要的患者中生理學上合適水平的TRX以產(chǎn)生所需要療效的量。療效取決于所治療的具體TRX-介導的疾病或病癥。如此，療效可為與疾病或障礙相關(guān)的癥狀嚴重程度的降低和/或抑制(部分或完全)疾病或疾病的發(fā)展。
此外，治療有效量可為抑制組蛋白脫乙酰酶的量。
本文所使用的患者指動物例如哺乳動物，包括但不限于靈長類(如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他牛、羊、馬、犬、貓、嚙齒動物或鼠科物種。
藥用組合物可將本發(fā)明的化合物及其衍生物、片段、類似物、同系物、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物與藥學上可接受的載體或賦形劑一起加入到適用于不同給藥方式的藥用組合物中。這樣的組合物典型地包含治療有效量的任何以上化合物和藥學上可接受的載體。
異羥肟酸衍生物可以這樣的口服形式給藥如片劑、膠囊劑(其中每一種包括緩釋或定時釋放制劑)，丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑。同樣地，異羥肟酸衍生物可以靜脈內(nèi)(一次性大容量濃注或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)形式給藥，所有使用形式對于那些藥學領域的普通技術(shù)人員是熟知的。
給藥途徑也包括任何其他常規(guī)和生理學上可接受的途徑，例如吸入(經(jīng)細粉制劑或細霧)、經(jīng)皮、鼻、陰道、直腸或舌下給藥途徑，且可以配制成適用于各給藥途徑的劑型。
本發(fā)明的異羥肟酸衍生物也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥，例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰膽堿。
異羥肟酸衍生物也可以通過使用單克隆抗體作為化合物分子與之偶合的單個載體釋藥。異羥肟酸衍生物也可以可溶性聚合物作為靶向藥物載體來制備。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-異丁烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。而且，異羥肟酸衍生物可以用于獲得藥物控釋的可生物降解的聚合物來制備，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己酸內(nèi)酯(polyepsilon caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
異羥肟酸衍生物可以作為活性成份給藥，該活性成份與根據(jù)預期給藥形式適當選擇且符合常規(guī)藥物實踐的合適藥用稀釋劑、賦形劑或載體(本文統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))混合。
例如，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，異羥肟酸衍生物可以與口服、無毒、藥學上可接受的惰性載體組合。固體載體/稀釋劑包括但不限于樹膠、淀粉(如玉米淀粉、預膠化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素類物質(zhì)(如微晶纖維素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石粉或其混合物。
對于液體制劑，藥學上可接受的載體可以是水性或非水性溶液、混懸液、乳狀液或油。非水性溶劑的實例為丙二醇、聚乙二醇和注射用有機酯例如油酸乙酯。水性載體包括水、醇/水溶液、乳狀液或混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實例為那些動物、植物或合成來源的石油，例如花生油、豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。溶液或混懸液也可以包括以下組分無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和用于調(diào)節(jié)張力的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或堿來調(diào)節(jié)，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，組合物還可包含粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)，崩解劑(如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、淀粉羥乙酸鈉、Primogel)，添加劑例如白蛋白或明膠以防止吸附至表面，清潔劑(如吐溫20、吐溫80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)，蛋白酶抑制劑，表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)，滲透促進劑，增溶劑(如甘油、聚乙烯甘油)，助流劑(如膠體二氧化硅)，抗氧化劑(如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基茴香醚)，穩(wěn)定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)，增粘劑(如卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)，增甜劑(如蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸)，調(diào)味劑(如薄荷、水楊酸甲酯、或橙調(diào)味劑)，防腐劑(如硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯類)，潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)，流動性助劑(如膠體二氧化硅)，增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯)，乳化劑(如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)，聚合物包衣劑(如泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))，包衣和薄膜形成劑(如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。
此外，不同pH和離子強度的緩沖液(如)可用于制劑中。Tris-HCl.、葡糖醛酸磷酸酯、L-乳酸、乙酸、檸檬酸或在靜脈內(nèi)給予異羥肟酸衍生物可接受的pH范圍內(nèi)有合理緩沖能力的任何藥學上可接受的酸/共軛堿都可以用作緩沖劑。也可以采用其中pH用酸或堿例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)至所需要范圍的氯化鈉溶液。典型地，靜脈制劑的pH范圍可以在約5至約12的范圍。對于靜脈制劑來講，其中優(yōu)選的pH范圍可以是約9至約12。在選擇適當?shù)馁x形劑時應考慮化合物的溶解性和化學相容性。
皮下制劑，優(yōu)選根據(jù)本領域熟知的方法在約5至約12之間的pH范圍來制備，也包括合適的緩沖劑和等滲劑。它們可以配制成以每日一次或多次皮下給藥來釋放日劑量的活性化合物，如每天一、二或三次。適當緩沖液和制劑pH的選擇取決于給予異羥肟酸衍生物的溶解度，可容易地由本領域普通技術(shù)人員作出選擇。其中pH用酸或堿例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)至所需要范圍的氯化鈉溶液也可用于皮下制劑中。典型地，皮下制劑的pH范圍可以在約5至約12的范圍。對于皮下制劑來講，優(yōu)選的pH可以是約9至約12。在選擇適當?shù)馁x形劑時應考慮異羥肟酸衍生物的溶解性和化學相容性。
異羥肟酸衍生物也可經(jīng)局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式、或經(jīng)經(jīng)皮途徑使用那些本領域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮貼劑的形式給藥。為以經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，給予劑量在整個劑量方案中自然將是連續(xù)的而不是間斷的。
在類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，異羥肟酸衍生物可以直接給至風濕性關(guān)節(jié)的滑液和/或滑液組織中以便獲得抑制劑的局部效果。
在一個實施方案中，活性化合物與載體一起配制成可以防止化合物從身體快速消除的制劑，例如控釋制劑，包括埋植劑和微囊遞藥系統(tǒng)?？梢允褂每缮锝到獾摹⑸锵嗳莸木酆衔?，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備這樣的制劑的方法對于本領域技術(shù)人員而言是顯而易見的。物質(zhì)也可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc購得。脂質(zhì)體混懸液(包括用病毒抗原的單克隆抗體定向到感染細胞的脂質(zhì)體)也可以用作藥學上可接受的載體。這些可根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如美國專利第4,522,811號中所描述的方法。
將口服組合物配制成便于給藥和劑量均勻的劑量單位形式尤其有利。本文使用的劑量單位形式指適合作為單位劑量用于治療患者的物理上不連續(xù)單位；每個單位含有計算以產(chǎn)生所需要治療效果的預定量的活性化合物與需要的藥用載體的組合。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格決定于并直接取決于活性化合物的獨特性質(zhì)和具體獲得的療效，以及本領域中對組合這樣的活性化合物以用于個體治療的固有限制。
藥用組合物可以與給藥說明書一起裝在容器、包裝或分配器中。
含有活性成分藥用組合物的制備在本領域中是很好理解的，例如通過混合、制?；蚱瑒┏尚头椒??；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學上可接受的和與活性成分相容的賦形劑混合。對于口服給藥，如上詳細說明，活性藥物與通常用于該目的的添加劑混合，例如溶媒、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并按通常方法轉(zhuǎn)化成合適的給藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊劑、水溶液劑、醇溶液劑或油溶液劑等。
定量給藥使用本發(fā)明化合物的劑量方案可以根據(jù)許多因素來選擇，包括類型、物種、年齡、體重、性別和所治療疾?。凰委煵“Y的嚴重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和所采用的具體化合物及其鹽。普通熟練的醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地決定和開出治療例如預防、抑制(完全或部分)或阻止疾病發(fā)展所需要的有效量的藥物。
當用于治療目標疾病時，異羥肟酸衍生物的口服劑量范圍可為每天約2mg至約2000mg，例如每天約20mg至約2000mg，例如每天約200mg至約2000mg，例如?？诜┝靠梢允敲刻旒s2、約20、約200、約400、約800、約1200、約1600或約2000mg?？衫斫饷刻斓目偭靠梢詥蝿┝拷o藥或以多劑量給藥，例如每天兩次、三次或四次。
例如，患者可以接受約2mg/天至約2000mg/天，例如，約20-2000mg/天，例如約200mg/天至約2000mg/天，例如約400mg/天至約1200mg/天。因此，適當制備用于一天一次給藥的藥物可含有約2mg至約2000mg，例如約20mg至約2000mg，例如約200mg至約1200mg，例如約400mg/天至約1200mg/天。異羥肟酸衍生物可以單劑量或每天兩、三或四次的分劑量給藥。對于一天給藥兩次，適當制備的藥物因此含有所需每日劑量的一半。
靜脈內(nèi)或皮下給藥，患者將以每天足夠釋放約3-1500mg/m2的量接受異羥肟酸衍生物，例如每天約3、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2。這樣的量可以許多合適的方式給藥，如在延長的時間內(nèi)或一天幾次給予大體積低濃度的異羥肟酸衍生物。這些量可以每周(7天期間)一個或多個連續(xù)天、不連續(xù)天或其組合給予?；蛘?，可在短時間周期內(nèi)給予小體積高濃度的異羥肟酸衍生物，如一天一次，共每周(7天期間)一個或多個連續(xù)天、不連續(xù)天或其組合。例如，總量為1500mg/m2的每次治療可以每天300mg/m2的劑量連續(xù)幾天給予。在另一個給藥方案中，對于總共為3000mg/m2至4500mg/m2的總治療，連續(xù)天的數(shù)目也可以是持續(xù)2或3個連續(xù)周的治療。
典型地，靜脈制劑可以配制成含有異羥肟酸衍生物的濃度為約1.0mg/mL至約10mg/mL，如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL且以獲得上述劑量的量給藥。在一個實例中，足夠體積的靜脈制劑可以一天給予患者以便一天的總劑量在約300至約1500mg/m2之間。
聯(lián)合治療本發(fā)明的異羥肟酸化合物可以單獨給藥或與其他適用于所治療疾病或障礙的療法聯(lián)合使用。在使用分開劑量的制劑時，異羥肟酸化合物和其他治療藥物可以于基本相同的時間(同時)給藥或于交錯分開的時間(序貫)給藥?？衫斫馑幱媒M合物包括所有這些方案。這些不同方式的給藥均適用于本發(fā)明，只要異羥肟酸化合物和其他治療藥物的有益治療效果可于基本相同的時間由患者實現(xiàn)。這樣的有益效果優(yōu)選當于基本相同的時間維持各活性藥物的目標血液濃度時獲得。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供本文所述的異羥肟酸化合物與抗腫瘤藥物、激素、類固醇或類維生素A聯(lián)合使用。
合適的抗腫瘤藥物可以是眾多化學治療藥物之一例如烷化劑、抗代謝藥、激素藥物、抗生素、秋水仙堿、長春花生物堿、L-天冬酰胺酶、甲芐肼、羥基脲、米托坦、亞硝基脲或咪唑甲酰胺。合適的藥物為那些促進微管蛋白去極化的藥物。優(yōu)選抗腫瘤藥物為秋水仙堿或長春花生物堿；尤其優(yōu)選的是長春堿和長春新堿。
實驗實施例1-合成本發(fā)明的化合物按下面的合成流程所示通用方法來制備，如下面化合物1和6舉例說明那樣。
表1化合物描述
簡單地說，氨基-辛二酸鹽可以購得的雙重保護的氨基-辛二酸鹽為原料制備(流程1)。二環(huán)己胺鹽可用鹽酸除去以得到游離酸。典型的酰胺偶合產(chǎn)生Cbz-保護的胺，其經(jīng)過脫保護并?；蔀槎?。6a可省略氫解，因為最終產(chǎn)物含有Cbz部分。這類酸于CH2Cl2中用TFA保護，經(jīng)形成混合酸酐并用羥胺猝滅，從而形成最終的異羥肟酸。
流程1 化合物1
(7S)-7-芐氧基羰基氨基-辛二酸8-叔丁基酯(1)。
向購得的N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)的二環(huán)己胺鹽(9.0g，16.1mmol)的EtOAc(500mL)漿狀物中加入1N HCL(160mL)。所得到的漿狀物在分液漏斗中振搖并過濾。水層再用EtOAc萃取，合并的有機層用1NHCL(60mL)和H2O(60mL)洗滌。將有機層干燥，過濾，并減壓濃縮，得到澄清油狀物6.2g，其不經(jīng)過進一步純化直接使用。
化合物2 (7S)-7-芐氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸叔丁基酯(2)。
將(7S)-7-芐氧基羰基氨基-辛二酸8-叔丁基酯(10.0g，26.3mmol)、6-氨基喹啉(4.02g，27.9mmol)和EDCI(6.07g，29.0mmol)溶于150mL無水CH3CN中。該溶液于室溫攪拌2h。減壓除去溶劑，并將殘渣溶于500mL EtOAc中，用1M HCL(200×3)和水(100×2)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥。除去溶劑得到16g粗品。柱分離(乙酸乙酯為洗脫劑)以68％得率得到9.0g純的化合物，為稠油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，d)，8.70(1H，s)，8.30(1H，d)，8.00(2H，t)，7.56-7.20(7H)，5.40(1H，d)，5.08(2H，s)，4.38(1H，m)，2.20(2H，t)，2.0-1.6(17H，m)，MS(ESI)(MH+)506.3.
化合物3b
(7S)-7-氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(3b)。
向攪拌著的(7S)-7-芐氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸叔丁基酯(11.0g，21.8mmol)的EtOAc和MeOH溶液中加入10％Pd/C。反應中通入H2，脫氣并以氫氣再充三次。該漿狀物在氣球壓力下于室溫攪拌2h，然后通過硅藻土塞過濾，減壓除去溶劑。酯氫解19h后得到8.0g(99％)稠油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.9-7.3(7H，m)，3.96(1H，m)，2.31(2H，t)，2.0-1.2(17H，m)，MS(ESI)(MH+)372.2.
化合物4b (7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸叔丁基酯(4b)。
攪拌(7S)-7-氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸叔丁基酯(8.0g，21.6mmol)的無水MeCN(100mL)溶液，并向該溶液中加入苯甲酰氯(2.78mL，23.8mmol)和三乙胺(6.1mL，43.2mmol)。該溶液于0℃攪拌1h，然后于室溫攪拌2h。除去溶劑，并將殘渣溶于400mL EtOAc中，與100mL 0.5M NaHCO3一起攪拌1h。除去水層，并依次用100mL 0.5M NaHCO3、50mL水洗滌有機層。該溶液用無水Na2SO4干燥。經(jīng)柱純化(EtOAc作為洗脫劑)后以78.8％的得率得到產(chǎn)物(8.1g)，為稠油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，8.80(1H，d)，8.22(1H，d)，8.0-7.0(10H，m)，5.0(1H，m)，2.2-1.2(19H，m).MS(ESI)(MH+)476.1.
化合物5b (7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸(5b)。
叔丁基酯(8.45g，17.8mmol)在CH2CL2(40mL)和TFA(10mL)中攪拌24h進行TFA脫保護。減壓除去溶劑并將殘渣溶于300mL EtOAc中。該溶液用NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH 4，收集有機相。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯部分用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，并將得到的殘渣與二氯甲烷一起攪拌，以93.5％的得率得到灰白色固體6.9g。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.82(1H，d)，8.76(1H，d)，8.4-7.4(10H，m)，4.60(1H，m)，2.2(2H，t)，1.8-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)420.1.
化合物5a (7S)-7-芐氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸(5a)。
采用與制備化合物5a((7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲?；?-庚酸)相同的方法。叔丁基酯(9.0g，17.8mmol)的TFA脫保護24h后得到7.4g(92.5％)灰白色固體。
1H NMR(DMSO)δ10.6(1H，s)，8.82(1H，d)，8.76(1H，d)，8.4-7.4(10H，m)，5.0(2H，s)，4.20(1H，m)，2.4(2H，t)，1.8-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)450.2.
化合物6b (2S)-2-苯甲酰氨基-辛二酸8-羥基酰胺1-喹啉-6-基酰胺(6b)。
將酸(2.33g，5.57mmol)與氯甲酸異丁酯(2.19mL，16.7mmol)、NMM(2.1mL，18.9mmol)和4.0當量的羥胺(如先前說明那樣使用過量羥胺.HCl和NaOH來制備)的MeCN溶液混合，除去溶劑后得到固體。該固體與30mL EtOAc和碳酸氫鈉水溶液(30mL)一起攪拌20min。該固體分別用EtOAc(60mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)、氯仿(60mL)、MeCN(100mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)和丙酮(60mL)研磨得到白色固體(58.7％)，純度超過97％。
1H NMR(CDCl3)δ10.4(1H，d)，8.8-7.4(13H，m)，4.60(1H，m)，2.45(1H，s)，1.9-1.3(9H，m)，MS(ESI)(MH+)435.1.
化合物6a (S)-[6-羥基氨基甲酰基-1-(喹啉-6-基氨基甲?；?-己基]-氨基甲酸苯甲酯(6a)。
將酸(2.5g，5.57mmol)與氯甲酸異丁酯(2.19mL，16.7mmol)、NMM(2.1mL，18.9mmol)和4.0當量的羥胺羥胺(如先前說明那樣使用過量羥胺.HCl和NaOH來制備)的MeCN溶液混合，除去溶劑后得到固體。該固體與30mL EtOAc和碳酸氫鈉水溶液(30mL)一起攪拌20min。該固體分別用EtOAc(60mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)、氯仿(60mL)、MeCN(100mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)和丙酮(60mL)研磨得到白色固體(67.6％)，純度超過97％。
1H NMR (DMSO)δ10.4(1H，d)，8.8-7.3(13H，m)，5.04(2H，s)，4.20(1H，m)，2.45(2H，t)，1.9-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)465.4.
可選擇用合成方法開發(fā)了選擇用合成方法以減少合成步驟，并減少反應途徑的總成本。該合成方法用Boc-保護的氨基辛二酸甲基酯I(流程2)為原料。使用標準的肽偶聯(lián)方法實現(xiàn)酰胺的形成。TFA脫保護得到胺-TFA鹽，其用必要的酰氯酰化得到III。IV的形成通過甲基酯III和羥胺在一個步驟中完成。根據(jù)可選擇用合成方法制備化合物6，由于使用外消旋起始原料(I)，因而作為外消旋混合物被分離。
實施例2-用新化合物抑制HDACHDACl-標記(Flag)試驗使用體外脫乙酰基作用試驗測試新化合物抑制組蛋白脫乙酰酶亞型1(HDAC1)的能力。用于該試驗的酶源為從穩(wěn)定表達的哺乳動物細胞免疫純化的已附加表位的人HDACl復合物。底物由含有乙?；嚢彼醾?cè)鏈的商品(Biomol，Plymouth Meeting，PA)組成。底物通過與純化的HDACl復合物一起溫育來去乙?；瘯r，產(chǎn)生與去乙?；街苯映杀壤臒晒鈭F。使用Km的底物濃度用于酶制備，去乙?；囼炘谠黾訚舛鹊男禄衔锎嬖谙逻M行，半定量確定50％抑制去乙酰化反應需要的化合物濃度(IC50)。
結(jié)果下表2顯示了選擇的根據(jù)本發(fā)明設計并合成的新化合物的化學結(jié)構(gòu)和HDAC酶法測定結(jié)果。另外的化合物于下表4顯示。
表2
實施例3-增殖試驗增殖測試了本發(fā)明新化合物抑制人膀胱癌細胞系T24生長的能力。用化合物處理細胞72小時，通過凍結(jié)/解凍溶解細胞以暴露DNA，然后將DNA用嵌入染料、二苯甲酰胺(Sigma)來定量。熒光強度(ex 350λ em 460λ)直接與每孔細胞數(shù)成比例。測定溶媒處理細胞的熒光值并用作100％。測定抑制細胞生長50％所需的化合物濃度并于表3中報告。
結(jié)果選擇的新化合物組的基于T24細胞的增殖試驗結(jié)果見下表3中總結(jié)
表4 雖然本發(fā)明參考其優(yōu)選的實施方案進行下了詳細的說明和描述，但是本領域技術(shù)人員將理解其中可進行形式和內(nèi)容的各種改變而沒有偏離權(quán)利要求書涵蓋的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R1為取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基；且n為3-10的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為5。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代或未取代的雜芳基、苯基或萘基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代或未取代的吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代或未取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為未取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中n為5。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為未取代的吡啶基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為β-吡啶基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中n為5。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為未取代的喹啉基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1為2-喹啉基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中n為5。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代或未取代的芳基烷氧基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為取代或未取代的芐氧基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為未取代的芐氧基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中n為5。
18.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中Q1為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基；n為3-10的整數(shù)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Q1為8-喹啉基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中所述吡啶基為β-吡啶基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中Q1為8-喹啉基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中n為5。
23.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中Q1和Q2獨立為取代或未取代的喹啉基或異喹啉基；且n為3-10的整數(shù)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中Q1為8-喹啉基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中Q2為2-喹啉基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中Q1為8-喹啉基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中n為5。
28.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R1為芳基烷基；R2為取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基；A為酰胺；且n為3-10的整數(shù)。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1為芐基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2為取代或未取代的喹啉基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R2為未取代的喹啉基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R2為2-喹啉基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中n為5。
34.權(quán)利要求29的化合物，其中R2為取代或未取代的芳基烷氧基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R2為取代或未取代的芐氧基。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R2為未取代的芐氧基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中n為5。
38.權(quán)利要求29的化合物，其中R2為取代或未取代的苯基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R2為未取代的苯基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中n為5。
41.權(quán)利要求29的化合物，其中R2為取代或未取代的吡啶基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R2為未取代的吡啶基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R2為β-吡啶基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中n為5。
45.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
46.一種在有治療需要的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物。
47.一種選擇性誘導腫瘤細胞終末分化從而抑制這些細胞增殖的方法，所述方法包括在合適的條件下使這些細胞與有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物接觸。
48.一種選擇性誘導腫瘤細胞生長停滯從而抑制這些細胞增殖的方法，所述方法包括在合適的條件下使這些細胞與有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物接觸。
49.一種選擇性誘導腫瘤細胞凋亡從而抑制這些細胞增殖的方法，所述方法包括在合適的條件下使這些細胞與有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物接觸。
50.一種在腫瘤中誘導腫瘤細胞終末分化的方法，所述方法包括使這些細胞與有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物接觸。
51.一種抑制組蛋白脫乙酰酶活性的方法，所述方法包括使該組蛋白脫乙酰酶與有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物接觸以便抑制組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶活性。
52.一種在有需要的患者中治療硫氧還蛋白(TRX)-介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-44中任一項化合物的步驟。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述TRX-介導的疾病為炎性疾病、變應性疾病、自身免疫性疾病、氧化應激相關(guān)性疾病或細胞過度增殖為特征的疾病。
54.一種在有需要的個體中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予所述個體治療有效量的權(quán)利要求1-44中任一項的化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述疾病為多谷氨酰胺擴展疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的具有至少兩種含芳基基團的異羥肟酸衍生物，其中至少一種為喹啉基、異喹啉基或芐基部分，通過亞甲基鏈連接到異羥肟酸基團。這類異羥肟酸化合物可用于治療癌癥，例如腦癌。這類異羥肟酸化合物也可以抑制組蛋白脫乙酰酶，并適用于選擇性誘導終末分化和使細胞生長停滯和/或腫瘤細胞凋亡，從而抑制這些細胞的增殖。因此，本發(fā)明的化合物用于治療特征在于腫瘤細胞增殖的腫瘤患者。本發(fā)明的化合物也用于預防和治療TRX－介導的疾病，例如自身免疫性、變應性和炎性疾病，和用于預防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如神經(jīng)變性性疾病。
文檔編號A61K31/4709GK1839121SQ200480014672
公開日2006年9月27日 申請日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月1日
發(fā)明者R·布雷斯洛, T·A·米勒, S·貝爾維德爾, P·A·馬克斯, V·M·里雄, R·A·里夫金德 申請人:斯隆-凱特林癌癥研究所, 紐約市哥倫比亞大學信托人