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掩蔽味道的包衣顆粒、其制備方法和含有所述包衣顆粒的口腔分散片的制作方法

文檔序號(hào):975589閱讀:560來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):掩蔽味道的包衣顆粒、其制備方法和含有所述包衣顆粒的口腔分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及掩蔽味道的活性物質(zhì)的包衣顆粒,包括所述顆粒的制劑,特別是口腔分散片;和制備所述的顆粒和所述的片劑的方法。
在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語(yǔ)″口腔分散片″指的是能夠在口腔中與唾液接觸時(shí)通過(guò)形成易于吞咽的混懸液而在低于60秒,優(yōu)選低于40秒內(nèi)崩解的片劑。
用于口服制劑的許多活性物質(zhì)存在令人不愉快的苦味或刺激性味道。必須掩蔽這類(lèi)味道以改善口服制劑的適口性和由此對(duì)治療的依從性。
掩蔽味道的這類(lèi)活性物質(zhì)包衣層是眾所周知用于解決所述問(wèn)題的方法。
研發(fā)具體的聚合物以滿(mǎn)足掩蔽味道的需求。所述的聚合物提供溶解特性,根據(jù)這一特性,它們?cè)谕僖簆H,即pH=6-8時(shí)不溶以便防止活性物質(zhì)在制劑在口腔中時(shí)接觸舌,但它們?cè)谖竝H,即pH=1-3時(shí)可溶,從而即刻釋放活性物質(zhì)且其通過(guò)胃腸粘膜吸收。
該聚合物在滿(mǎn)足如下兩種條件時(shí)完全溶解且活性物質(zhì)得到釋放-包衣顆粒在胃中的停留時(shí)間足夠長(zhǎng);-胃的pH呈足夠的酸性。
在某些情況中,兩種條件均無(wú)法得到滿(mǎn)足。
實(shí)際上,在胃中的停留時(shí)間可能極短。這就是患者未吃東西且胃排空的情況。這也是患者隨藥物一起飲大量水時(shí)的情況,因?yàn)榇罅康乃畬?dǎo)致幽門(mén)括約肌本能的開(kāi)放且胃內(nèi)含物早期排空進(jìn)入十二指腸。
在制劑為呈現(xiàn)不大于幾毫米的大量顆粒的情況中,通過(guò)幽門(mén)到十二指腸(pH5.5-6.5)和空腸(pH6-7)的時(shí)間極短。
此外,胃pH可以隨患者是否飲食而改變。
攝取解酸藥也可以改變胃的pH,然后使其顯著增加且接近中性pH。
在這類(lèi)情況中,包衣顆粒在聚合物不再可溶而僅可滲透的介質(zhì)中。活性物質(zhì)的釋放取決于薄膜的滲透性及其厚度。活性物質(zhì)的釋放由此得到延緩。
為了避免或?qū)⑦@種困難減少到最低限度,在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO91/16043中已經(jīng)提出用僅在高于5的pH下可溶的聚合物膜給活性物質(zhì)包衣并加入酸性化合物以防止或限制聚合物膜在口腔中溶散。
然而,這類(lèi)聚合物膜與酸性化合物的應(yīng)用在活性物質(zhì)必須得到即刻釋放時(shí)并不適合,因?yàn)檫@類(lèi)聚合物是腸溶性聚合物,它們?cè)谖竝H下不溶且常用于保護(hù)可能在胃pH下受到破壞的活性物質(zhì)。
WO91/16043中提出的解決方案由此不適合于需要掩蔽味道的包衣層的活性物質(zhì)的即刻和完全釋放。
迄今為止,尚無(wú)包括在任意pH值下,即在腸道中的任意水平下釋放活性物質(zhì)的掩蔽味道的顆粒的口服制劑存在。
由此非常需要補(bǔ)救這種情況并研發(fā)活性物質(zhì)顆粒,它能夠使活性物質(zhì)甚至在胃pH范圍以外即刻和完全釋放并提供令人滿(mǎn)意的掩蔽味道特性且可以包括在口服制劑中,特別是口腔分散片中,從而提供令人愉快的適口性。
本申請(qǐng)人目前令人意外地發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)使包衣顆粒包括芯來(lái)獲得這些特性,所述的芯包括活性物質(zhì)和酸性化合物,所述的芯上用掩蔽味道的包衣層進(jìn)行了包衣,所述的包衣層基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物。
在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語(yǔ)″可溶性聚合物″指的是具有溶于確定pH的能力、在活性物質(zhì)上包衣時(shí)與使用量無(wú)關(guān)和由此在1小時(shí)內(nèi)在體內(nèi)或體外釋放至少80%(w/w)未包衣時(shí)釋放的活性物質(zhì)的聚合物。
按照本發(fā)明,在pH高于5時(shí),所述的聚合物不溶,而是滲透。在所述的pH下,在芯中局部存在的酸性化合物產(chǎn)生了極為酸性的微環(huán)境,這使得聚合物薄膜快速溶散且由此從芯中釋放活性物質(zhì)。
本發(fā)明顆粒芯中包括的酸性化合物為藥物上可接受的有機(jī)酸,它選自己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、抗壞血酸或其混合物組成的組。
按照本發(fā)明顆粒的有利的實(shí)施方案,酸性化合物的量占包衣顆??傊氐?.5-20%(w/w),優(yōu)選5-15%(w/w),且甚至更優(yōu)選5-10%(w/w)。
本發(fā)明包衣顆粒的芯包括至少一種活性物質(zhì),它選自包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組胃腸鎮(zhèn)靜藥、解酸藥、止痛藥、抗炎藥、冠狀血管舒張藥、外周和腦血管舒張藥、抗感染藥、抗生素、抗病毒藥、抗寄生物藥、殺螨藥、抗焦慮藥、安定藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、抗抑郁藥、抗組胺藥、止瀉藥、緩瀉藥、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、免疫抑制劑、治療血膽固醇過(guò)少藥(hypocholesterolemiants)、激素、酶、解痙藥、對(duì)心律(cardiacrythm)起作用的藥物、用于治療動(dòng)脈高血壓的藥物、抗偏頭痛藥、抗凝藥、抗癲癇藥、肌松藥、用于治療糖尿病的藥物、用于治療甲狀腺功能障礙的藥物、利尿藥、減食欲藥、止喘藥、祛痰藥、止咳藥、粘液調(diào)節(jié)劑(mucoregulators)、減充血藥(decongestinants)、催眠藥、止惡心藥、造血藥、促尿酸尿藥、草藥提取物、造影劑或任意其它族化合物或其混合物。
本發(fā)明不適合于在酸性介質(zhì)中,諸如在胃或在酸性化合物產(chǎn)生的微環(huán)境中不穩(wěn)定且為進(jìn)行口服給藥而需要保護(hù)胃的活性物質(zhì),例如奧美拉唑、蘭索拉唑;或刺激胃粘膜且因其潰瘍作用而需要緩釋的活性物質(zhì),諸如雙氯芬酸、紅霉素及其衍生物和多西環(huán)素。
為制備顆粒而以干燥狀態(tài)使用最初為粉狀或微晶形式的活性物質(zhì)且為在惰性載體上成層而使用有機(jī)或水溶液或混懸液形式。
在本發(fā)明的顆粒中,所述的芯可以進(jìn)一步包括至少一種選自惰性載體、粘合劑、稀釋劑或抗靜電劑及其混合物組成的組的成分。
惰性載體可以為任意化學(xué)和藥物上惰性的賦形劑,它們特別以晶體或非晶形形式存在。作為實(shí)例,可以引證糖衍生物,諸如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麥芽糖糊劑)、纖維素或其混合物。
蔗糖與淀粉的混合物或基于纖維素的混合物也用作球形惰性載體。惰性載體顆粒的大小在50-500gm,優(yōu)選90-150gm。
粘合劑的用量可達(dá)未包衣顆粒總重的15%重量,優(yōu)選達(dá)1O%重量。所述的粘合劑選自特別包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組纖維素聚合物、丙烯酸聚合物、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯醇類(lèi)、藻酸、藻酸鈉、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜爾膠、聚乙二醇類(lèi)及其混合物。
稀釋劑的用量可達(dá)未包衣顆粒重量的95%,優(yōu)選達(dá)50%重量。所述的稀釋劑選自包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組纖維素衍生物,優(yōu)選微晶纖維素;多元醇類(lèi),優(yōu)選甘露糖醇;淀粉;糖衍生物,諸如乳糖。
抗靜電劑的用量可達(dá)未包衣顆粒重量的l0%重量,優(yōu)選達(dá)3%重量。所述的抗靜電劑包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組膠態(tài)二氧化硅(Aerosll)且優(yōu)選沉淀二氧化硅,特別是以商標(biāo) FP244商購(gòu)的沉淀二氧化硅;微粉化或非微粉化滑石粉;及其混合物。
按照本發(fā)明,用掩蔽味道的包衣層給包括活性物質(zhì)和酸性化合物的芯包衣,所述的掩蔽味道的包衣層基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物。
按照有利的實(shí)施方案,所述的聚合物為甲基丙烯酸聚合物或共聚物,優(yōu)選(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1的共聚物,它具有的重均分子量約為l50,000購(gòu)自ROHM,商標(biāo)為EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO。
包衣層薄膜的厚度取決于活性物質(zhì)在唾液pH下的溶解度及其不適味道的程度。一般來(lái)說(shuō),所述的厚度在約5-75微米。
聚合物的用量為基于待包衣的芯重的計(jì)算為附加重量的5-60%;優(yōu)選10-20%。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,包衣層進(jìn)一步包括至少一種選自抗靜電劑、增塑劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、著色劑、矯味劑及其混合物組成的組的成分。
所述的增塑劑選自三醋精、三乙基檸檬酸酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、二乙基鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇類(lèi)、聚山梨醇酯類(lèi)、一-、二乙?;视王ヮ?lèi)或其混合物組成的組。增塑劑的使用比例至多為包衣聚合物重量的約40%,優(yōu)選15-30%。
所述的表面活性劑選自陰離子型、陽(yáng)離子型、非離子型和兩性表面活性劑組成的組。表面活性劑的使用比例至多為包衣聚合物重量的約20,優(yōu)選5-15。
所述的抗靜電劑選自微粉化或非微粉化滑石粉、膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200)、處理的二氧化硅(Aerosil R972)、沉淀二氧化硅 FP244)及其混合物組成的組??轨o電劑的使用比例至多為包衣聚合物重量的約10%,優(yōu)選0-3%,且甚至更優(yōu)選小于包衣聚合物重量的1%。
所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、微粉化聚乙二醇類(lèi)、苯甲酸鈉及其混合物組成的組。潤(rùn)滑劑的使用比例至多為包衣聚合物重量的約lO%,優(yōu)選0-3%,且甚至更優(yōu)選小于包衣聚合物重量的l%。
有利的是包衣顆粒的顆粒大小為100-800μm且優(yōu)選200-500μm。
按照常規(guī)方法,諸如通過(guò)過(guò)篩或通過(guò)激光衍射測(cè)定顆粒大小。
本發(fā)明還涉及上述包衣顆粒的制備方法。
該方法包括如下組成的步驟-制備含有活性物質(zhì)和酸性化合物以及任選的至少一種賦形劑的顆粒,所述任選的至少一種賦形劑選自惰性載體、粘合劑、抗靜電劑、稀釋劑、滲透劑及其混合物;-通過(guò)給所述顆粒上噴霧包衣組合物對(duì)其進(jìn)行包衣,所述的包衣組合物基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物-干燥由此得到的包衣顆粒。
在該方法中,可以在不同設(shè)備或相同設(shè)備中進(jìn)行混合、制粒和包衣步驟,各步驟均在有可以相同或不同的賦形劑混合物存在下進(jìn)行。
在有利的實(shí)施方案中,各步驟均在空氣流化床中進(jìn)行,諸如例如,但不限于Glatt GPCG-1、GPCG-5或GPCG120。
按照有利的實(shí)施方案,用于制粒的聚合物和用于包衣的聚合物是相同的。制粒步驟不同于包衣步驟的方面在于操作參數(shù),諸如噴霧流量、賦形劑混合物的霧化壓力。
有利的是在制粒步驟過(guò)程中噴霧10-30%的賦形劑混合物,在包衣步驟過(guò)程中將噴霧的賦形劑混合物補(bǔ)足至100%。
為了制粒,可以使用底部噴霧制粒、切向噴霧制粒、頂部噴霧制?;蚋呒羟兄屏#瑑?yōu)選底部噴霧制粒。
為了包衣,可以使用頂部和切向噴霧法以及疊層法,優(yōu)選底部噴霧包衣法。
按照第一個(gè)實(shí)施方案,顆粒的制備包含下列步驟-將粉末形式或晶體形式的活性物質(zhì)與酸性化合物且任選與稀釋劑和抗靜電劑干混;-用在干燥或濕潤(rùn)條件下使用的粘合劑對(duì)由此得到的混合物制粒,這取決于制粒的類(lèi)型;-干燥。
當(dāng)使用空氣流化設(shè)備時(shí),將活性物質(zhì)和任選的稀釋劑和抗靜電劑的粉狀混合物添加到該設(shè)備中,然后在其上噴霧包括至少一種粘合劑的賦形劑溶液或混懸液。
按照第二個(gè)實(shí)施方案,顆粒的制備包含下列步驟-將含有活性物質(zhì)和酸性化合物的溶液或混懸液噴霧在惰性載體上,可以同時(shí)或順次噴霧-干燥。
按照第三個(gè)實(shí)施方案,顆粒的制備包括下列步驟-提供活性物質(zhì)顆粒,將酸性化合物的溶液噴霧在其上;-干燥。
然后通過(guò)下列步驟給按照上述方法得到的顆粒包衣在按照上述方法得到的顆粒上噴霧包衣組合物,該包衣組合物含有溶液、分散液、膠態(tài)分散體或在溶劑(solvant)中的混懸液形式的聚合物,所述的溶劑選自如下溶劑的組水;有機(jī)醇類(lèi),諸如乙醇、異丙醇、丙酮;及其混合物;且然后干燥。
優(yōu)選在流化空氣設(shè)備中進(jìn)行不同的步驟,其中可以對(duì)所述設(shè)備噴口的位置和方向進(jìn)行選擇。
這種選擇使得檢查顆粒生長(zhǎng)速率和避免因活性物質(zhì)性質(zhì)、粘合或包衣組合物以及方法的不同參數(shù)導(dǎo)致的粘合現(xiàn)象成為可能。
本發(fā)明的包衣顆??梢杂糜谌我饪诜苿┣姨貏e適合于包衣顆粒與唾液接觸的制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于含有所述包衣顆粒的口服制劑。
所述的口服制劑可以為包裝在單劑量藥包中的藥粉或制成液體形式的可飲用混懸液或?yàn)樾枰谑褂们凹铀呐R時(shí)制劑或口腔分散或在少量水中可分散的片劑。
按照有利的實(shí)施方案,本發(fā)明的口服制劑為在口腔中與唾液接觸時(shí)通過(guò)形成易于吞咽的包衣顆?;鞈乙憾诘陀?0秒,優(yōu)選低于40秒內(nèi)崩解或溶解的口腔分散片。
崩解時(shí)間相當(dāng)于當(dāng)將片劑放入口腔與唾液接觸時(shí)與當(dāng)吞咽無(wú)需咀嚼而使片劑崩解產(chǎn)生的混懸液時(shí)之間的時(shí)間。
例如,下列文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了口服可崩解的多顆粒片EP548356;EP 636364;EP1003484;EP1058538;WO98/46215;WO00/06126;WO00/27357;和WO00/51568,將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。活性組分為包衣微晶或包衣微粒形式。
當(dāng)片劑在有唾液存在下崩解或溶解時(shí),包衣顆粒在口腔中釋放。然后吞咽它們且它們?cè)谖改c道(胃、十二指腸)中時(shí)釋放活性物質(zhì),即不依賴(lài)于環(huán)境pH。
本發(fā)明的口腔分散片含有上述包衣顆粒和賦形劑混合物,所述的賦形劑混合物包括至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、抗靜電劑、增甜劑、矯味劑和著色劑。
按照口腔分散片的有利實(shí)施方案,賦形劑混合物與包衣顆粒之比為0.4-10重量份,優(yōu)選1-5重量份。
崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素、交聚維酮及其混合物組成的組。
在每種情況中以片重為基準(zhǔn),崩解劑的比例為1-20%重量,優(yōu)選5-15%重量,就混合物而言,崩解劑各自占0.5-15%重量,優(yōu)選5-10%重量,且可溶性試劑的比例為20-90%重量,優(yōu)選30-50%重量。
所述的稀釋劑選自特別包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組乳糖;纖維素衍生物,優(yōu)選微晶纖維素;和具有粘合特性的可溶性試劑,優(yōu)選帶有13個(gè)以下碳原子的多元醇類(lèi)。
帶有13個(gè)以下碳原子的多元醇優(yōu)選自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇的組。
所述的稀釋劑為具有100-500μm平均顆粒大小的直接可壓縮產(chǎn)品形式或具有小于100μm的平均顆粒大小的粉末形式,可以單獨(dú)使用粉末或?qū)⑵渑c直接可壓縮產(chǎn)品混合使用。
按照優(yōu)選的實(shí)施方案,以直接可壓縮產(chǎn)品的形式使用多元醇。
在第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,使用直接可壓縮多元醇與粉末形式的多元醇的混合物。在這種情況中,所述的多元醇類(lèi)可以相同或不同,直接可壓縮多元醇與粉末多元醇之比為99/1-20/80,優(yōu)選80/20-20/80。
所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、微粉化聚氧乙烯甘油類(lèi)、苯甲酸鈉及其混合物組成的組。
潤(rùn)滑劑的量為0.02-2%,優(yōu)選0.5-1%(潤(rùn)滑劑重量/片劑總重)。
可以將潤(rùn)滑劑分散在賦形劑混合物內(nèi)或按照有利實(shí)施方案將其分散在片劑表面上。
溶脹劑選自微晶纖維素、淀粉、改性淀粉及其混合物組成的組。
以片劑重量為基準(zhǔn),溶脹劑的比例為1,0-15%重量。
抗靜電劑選自選自膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅、微粉化或非微粉化滑石粉及其混合物組成的組。以片劑重量為基準(zhǔn),抗靜電劑的比例為0,5%-5%重量。
所有的滲透劑為選自包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組的化合物對(duì)含水溶劑具有高度親和性的二氧化硅,其商標(biāo) 更廣為人知的沉淀二氧化硅;麥芽糖糊精;β-環(huán)糊精;及其混合物。
滲透劑允許形成有利于透入唾液且由此有助于片劑崩解的親水性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
以片劑重量為基準(zhǔn),滲透劑的比例為0.5-5%重量。
形成本發(fā)明片劑組成的部分的賦形劑混合物中還包括增甜劑和任選的矯味劑和著色劑。
所述的增甜劑選自包括阿司帕坦、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮、sucralose、甘草酸單銨及其混合物在內(nèi)的組。
矯味劑和著色劑是那些常用于制備片劑的制藥領(lǐng)域中的物質(zhì)。按照有利的實(shí)施方案,賦形劑混合物包括-1-25%,優(yōu)選5-10%重量的崩解劑和/或溶脹劑;-30-90%,優(yōu)選40-70%重量的稀釋劑;-0.02-2%,優(yōu)選0.5-1%重量的潤(rùn)滑劑;-0.5-5%重量的滲透劑;百分比以片劑重量為基準(zhǔn)計(jì)算。
本發(fā)明還涉及制備包括包衣顆粒的口腔分散片的方法。
本發(fā)明的方法包括如下組成的步驟.-將按照上述方法得到的包衣顆粒與賦形劑混合物干混,所述的賦形劑混合物包括至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、增甜劑、矯味劑和著色劑;-將所述混合物壓制成片劑。
壓片步驟可以在交替式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上進(jìn)行。
壓片步驟中所用的力為5kN-50kN,優(yōu)選5kN-15kN。
口腔分散片的硬度為1-10kp,優(yōu)選1-5kp,諸如按照歐洲藥典(2.9.8)中所述方法測(cè)定的,1kp等于9.8N。
片劑的硬度使得-片劑呈現(xiàn)按照歐洲藥典測(cè)定的低于2%的脆性;-片劑的溶出特性與其中包含的包衣顆粒的溶出特性相同;且
-口腔分散片在口腔中的崩解時(shí)間為60秒或60秒優(yōu)選,優(yōu)選40秒或40秒以下。
片劑可以具有6-17mm直徑,它們可以為圓形、橢圓形、長(zhǎng);它們可以存在平坦或凹面的外表面且可以任選對(duì)它們進(jìn)行標(biāo)記。
就口腔分散片而言,還可以有利地使用馬球形(polo)沖頭。
根據(jù)劑量的不同,片劑具有0.1-2.0克重量。
在下列實(shí)施例中進(jìn)一步具體地解釋本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于解釋而不起限定作用。
實(shí)施例在下列實(shí)施例中,使用如下產(chǎn)品-HPMCSHIN-ETSU以Pharmacoat603商標(biāo)銷(xiāo)售的羥丙基甲基纖維素;-甘露糖醇ROQUETTE銷(xiāo)售的Pearlitol200SD;-微晶纖維素FMC銷(xiāo)售的AvicelPH102;-膠態(tài)二氧化硅BASF銷(xiāo)售的 244FP;-甲基丙烯酸酯共聚物Rhm銷(xiāo)售的EudragitE100;-SucraloseSPLENDA銷(xiāo)售。
實(shí)施例1鹽酸非索非那定包衣顆粒-在帶有 buse(下部噴霧)的流化床GPCG1 GLATT中,將含有1000g鹽酸非索非那定、300g HPMC作為粘合劑(相對(duì)于非索非那定占30%重量)和100g檸檬酸(相對(duì)于非索非那定占10%重量)的水醇溶液噴霧在具有80-150μm大小的100克蔗糖晶體上。
-在安裝了 buse的流化床GPCG3 GLATT中給上述步驟中得到的2400g芯進(jìn)行包衣,通過(guò)將EudragitE100的醇溶液噴霧在所述芯上來(lái)進(jìn)行,所述的EudragitE100的醇溶液中包括占干燥聚合物重量10%的膠態(tài)二氧化硅。
EudragitE100的量為30%,這是作為相對(duì)于芯重而言的附加重量計(jì)算的。
包衣顆粒的最終配方如下表1中所示表1
實(shí)施例230mg鹽酸非索非那定的口腔分散片按照表2將實(shí)施例1中得到的顆粒與的賦形劑混合。然后使用安裝了12mm直徑圓形沖頭的SVIAC PR6壓片機(jī)將由此得到的混合物壓片而獲得約30mg的單位劑量。
表2
該片劑存在如下表3中所述的特性表3
實(shí)施例3180mg鹽酸非索非那定的口腔分散片按照表4將實(shí)施例1中得到的顆粒與的賦形劑混合。然后使用安裝了16mm直徑圓形沖頭的SVIACPR6壓片機(jī)將由此得到的混合物壓片而獲得約180mg的單位劑量。
表4
該片劑存在如下表5中所述的特性
表5
實(shí)施例4對(duì)比例按照實(shí)施例1制備包衣顆粒,但不添加檸檬酸。
包衣顆粒的配方如下表6中所示表6
然后按照上述實(shí)施例3制備口腔分散片。
口腔分散片的組成如下表7中所示。
表7
該片劑存在如下表8中所述的特性表8
實(shí)施例5pH3和pH6.8下的對(duì)比溶出特性在pH=3和pH=6.8下使用實(shí)施例3和實(shí)施例4的口腔分散片得到的溶出特性。
溶出條件如下-儀器USPII型-旋轉(zhuǎn)速率100rpm-體積900ml-溫度37.0℃±0.5℃-檢測(cè)220nm處的直接UV分光光度測(cè)定法
-溶出介質(zhì)○在pH=3下HCl0,001○在pH=6.8下磷酸鹽緩沖液pH=6.8結(jié)果如下表9和10中所示表9
表10
在提供與胃中pH等同的pH的介質(zhì)中,有機(jī)酸對(duì)非索非那定的釋放沒(méi)有影響。在pH=6.8時(shí),包衣顆粒芯中存在有機(jī)酸有助于包衣薄膜溶解并使非索非那定的釋放與在提供胃中pH的介質(zhì)中非索非那定的釋放等效,而對(duì)比例的非索非那定的釋放(芯中不含有機(jī)酸)受到延緩。
權(quán)利要求
1.包含芯的活性物質(zhì)的包衣顆粒,所述的芯包括活性物質(zhì)和酸性化合物,所述的芯上用掩蔽味道的包衣層進(jìn)行了包衣,所述的包衣層基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物。
2.權(quán)利要求1所述的包衣顆粒,其中所述的酸性化合物為藥物上可接受的有機(jī)酸。
3.權(quán)利要求2所述的包衣顆粒,其中所述的有機(jī)酸選自己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或其混合物組成的組。
4.權(quán)利要求1所述的包衣顆粒,其中酸性化合物的量占包衣顆??傊氐?.5-20%(w/w)。
5.權(quán)利要求4所述的包衣顆粒,其中酸性化合物的量占包衣顆粒總重的5-15%(w/w)。
6.權(quán)利要求5所述的包衣顆粒,其中酸性化合物的量占包衣顆??傊氐?-10%(w/w)。
7.權(quán)利要求1所述的包衣顆粒,其中所述的芯進(jìn)一步包括至少一種選自惰性載體、粘合劑、稀釋劑或抗靜電劑及其混合物組成的組的成分。
8.權(quán)利要求1所述的包衣顆粒,其中所述的包衣進(jìn)一步包括至少一種選自抗靜電劑、增塑劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、著色劑、矯味劑及其混合物組成的組的成分。
9.制備權(quán)利要求1的包衣顆粒的方法,包括如下組成的步驟-制備含有活性物質(zhì)和酸性化合物以及任選的至少一種賦形劑的顆粒,所述任選的至少一種賦形劑選自惰性載體、粘合劑、抗靜電劑、稀釋劑、滲透劑及其混合物;-通過(guò)給所述顆粒上噴霧包衣組合物對(duì)其進(jìn)行包衣,所述的包衣組合物基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物;-干燥由此得到的包衣顆粒。
10.口腔分散片,包括權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)或按照權(quán)利要求9制備的包衣顆粒以及包括至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、抗靜電劑、增甜劑、矯味劑和著色劑的賦形劑混合物。
11.權(quán)利要求10的口腔分散片,其中賦形劑與包衣顆粒之比為0.4∶10重量份,優(yōu)選1∶5重量份,該賦形劑混合物包括-至少一種崩解劑;-提供粘合特性的可溶性稀釋劑;-潤(rùn)滑劑;-滲透劑;-和任選的增甜劑、矯味劑和著色劑。
12.權(quán)利要求10或11的口腔分散片,其中所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素、交聚維酮及其混合物組成的組。
13.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)的口腔分散片,其中具有粘合特性的可溶性稀釋劑由帶有低于13個(gè)碳原子的且為具有100-500μm平均顆粒大小的直接可壓縮產(chǎn)品形式或具有小于100μm的平均顆粒大小的粉末形式的多元醇組成,這種多元醇優(yōu)選自包括甘露糖醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇在內(nèi)的組,應(yīng)理解不能單獨(dú)使用山梨醇且在僅存在一種具有粘合特性的可溶性稀釋劑的情況中,使用的是直接可壓縮產(chǎn)品形式的可溶性稀釋劑,而在存在至少兩種具有粘合特性的可溶性稀釋劑的情況中,一種以直接可壓縮形式存在,而另一種以粉末形式存在,多元醇可能是相同的,直接可壓縮多元醇與粉末多元醇之比為99/1-20/80,優(yōu)選80/20-20/80。
14.權(quán)利要求10-13中任意一項(xiàng)的口腔分散片,其中所述的滲透劑選自包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組對(duì)含水溶劑具有高度親和性的二氧化硅,諸如其商標(biāo)Sylo d更廣為人知的沉淀的二氧化硅;麥芽糖糊精;β-環(huán)糊精;及其混合物。
15.權(quán)利要求10-14中任意一項(xiàng)的口腔分散片,其中所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、微粉化聚乙二醇(微粉化Macrogol6000)、苯甲酸鈉及其混合物組成的組。
16.權(quán)利要求10-15中任意一項(xiàng)的口腔分散片,其中在每種情況中以片重為基準(zhǔn),崩解劑的比例為1-20%重量,優(yōu)選5-15%重量,且可溶性試劑的比例為20-90%重量,優(yōu)選30-50%重量。
17.制備權(quán)利要求10-16中任意一項(xiàng)的口腔分散片的方法,包括下列步驟-將按照上述方法得到的包衣顆粒與賦形劑混合物干混,所述的賦形劑混合物包括至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、增甜劑、矯味劑和著色劑;-將所述混合物壓制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括活性物質(zhì)的芯的包衣顆粒,所述的芯包括活性物質(zhì)和酸性化合物,所述的芯上用掩蔽味道的包衣層進(jìn)行了包衣,所述的包衣層基于在pH為5或5以下可溶且在高于5的pH下可滲透的聚合物。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1744882SQ200480002984
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者菲利普·舍納維耶, 多米尼克·馬雷夏爾 申請(qǐng)人:埃迪制藥公司
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