專利名稱：復方抗感冒布洛芬口服液、混懸劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切地說它是一種“復方抗感冒布洛芬口服液、混懸劑”。
背景技術：
感冒是一種常見病、多發(fā)病，一般分為兩大類，一類為非細菌感染引起的普通感冒；一類是流感病毒引起的感冒。癥狀一般為發(fā)熱、頭痛、全身痛、乏力、鼻堵、流涕、流淚、咳嗽、咽疼、噴嚏等。
目前治療感冒的藥物雖然品種繁多，但實際是以抗病毒藥和解熱鎮(zhèn)痛藥為主。在抗流感病毒方面，應用較多者為嗎啉胍，但其臨床療效評價不一，在一些國家里不使用，我國也很少使用。常用的解熱鎮(zhèn)痛藥處方中應用最多的主藥成份為APC、撲熱息痛等，APC在臨床上因其毒付作用較大，據1963年澳大利亞小兒病理家ReVe博士報道，兒童中服用阿斯匹林有可能引起致命性的疾病-ReVeS綜合癥(Rs)，即急性腦水腫肝脂肪復性綜合癥，因此，美國、澳大利亞、新加坡和意大利等國衛(wèi)生部均規(guī)定，發(fā)熱兒童和青少年禁止服用阿斯匹林。撲熱息痛作為阿斯匹林與非那西丁的替換藥物，其臨床效果接近阿斯匹林。然而，近年國內外相繼報道，口服過量的撲熱息痛對肝、腎、血液系統、心臟及神經系統的毒性反應較大，因此三歲以下兒童不建議使用，并且其不具有消炎作用。為此，各國正在極力尋找療效好、安全的第三代退熱藥物，尤其是小兒退熱藥物急待解決。
近年來，有用布洛芬和葡萄糖酸鋅組成的治療感冒復方制劑。
1、中國專利號93101972.9公開了一種名稱為“一種抗感冒的復方制劑”的發(fā)明專利(鋅布顆粒，2004年5月5日因費用終止日)2、中國專利號94103818.1公開了一種名稱為“復方葡萄糖酸鋅膠囊、片劑、口含片及其制備方法的發(fā)明專利(1997年12月31日視撤日)3、中國專利號95110248.6公開了一種名稱為“布洛芬顆粒劑”的發(fā)明專利，4、日本興和株式會社曾在中國申請了名稱為“布洛芬膠囊填充液和膠囊制劑的發(fā)明專利，專利公開號為1471389。
以上專利都是布洛芬和葡萄糖酸鋅組成的治療感冒復方制劑。
由布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏三種化學藥制成的顆粒劑，可以應用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、鼻塞等癥狀的對癥治療，不僅可以用于成人還可廣范應用于兒童。
布洛芬是60年代發(fā)展的非甾體消炎藥(NSAIDS)中最為成功的品種之一，我國已將布洛芬列為實現解熱鎮(zhèn)痛藥品種結構更新的支柱產品，它除抗炎作用外，又具顯著的鎮(zhèn)痛、退熱作用及很好的安全性，比解熱鎮(zhèn)痛藥中的主要品種——阿司匹林、撲熱息痛有更低的毒性，退燒效果也較二者快且持久，是一種很好的治療感冒后期癥狀的藥物。通過相關品種的多年臨床研究證實其療效是確切的，另外由于其安全性高，國家食品藥品監(jiān)督管理局已規(guī)定由這三種組份組成的顆粒劑(復方鋅布顆粒劑)為感冒藥類非處方藥。
現在國內已上市銷售的上述制劑僅有復方鋅布顆粒劑、鋅布片(普通片劑)二種劑型，相對于其他品種劑型十分單調，而根據中國藥典收載的劑型就為數十種。
現市售的顆粒劑在服用時需用溫水(40℃以上)沖服，其優(yōu)點在于口感較好、生物利用度高。因其所采用的輔料與片劑不同，需防止由于光照、吸濕等原因引起的變質，因此在包裝及密封上要求較嚴，從而生產成本偏高，另外在國家規(guī)范的說明書中(新藥轉正標準7冊)規(guī)定2-3、4-6歲兒童用藥時按1/3、1/2包服用，劑量不易控制，同時對于在不易取得溫水環(huán)境下也不易服用。
片劑為患者最廣范應用的劑型，其優(yōu)點在于制做工藝相對簡單，藥物穩(wěn)定性較好、貯運方便，包裝成本小和服用方便等特點，但當劑量較大而需一次服藥較多時，對于老人，兒童和吞咽困難的患者常帶來麻煩，另外因普通片劑所采用的輔料及制做工藝等原因使崩解(多為10分鐘以上)和藥物溶出緩慢(多規(guī)定在40分鐘80％以上)，從而影響藥物充分吸收。
在這種情況下，口服溶劑，混懸劑和分散片劑等則較為優(yōu)越。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種。它具有服用方便、藥物穩(wěn)定性較好、吸收快、生物利用度高和不良反應少及口感好，更適用于兒童患者等優(yōu)點。藥物成份重量比為(W％)布洛芬含量范圍為31-62；葡萄糖酸鋅含量范圍為37-68；馬來酸氯苯那敏含量范圍為0.5-1.5，余量為藥物輔料。
復方抗感冒布洛芬口服液將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏采用β環(huán)糊精或β-環(huán)湖精類衍生物包合法溶于蒸餾水或去離子水中，并加入甜味劑、芳香劑、膠漿劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等配制成一定濃度的溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
復方抗感冒布洛芬混懸劑將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏加入膠漿劑、助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等，使之混懸于蒸餾水或去離子水中，并配制成一定濃度的溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
本發(fā)明的優(yōu)點是1、比固體制劑吸收快，作用迅速，療效好。
2、多采用單劑量包裝，故服用方便，便于攜帶，分劑量準確，且服用量小，味道好而易于為病人特別是兒童患者所接受。
3、呈無菌或半無菌狀態(tài)密封于安瓶中，貯存期長，不易變質。
4、與固體藥劑(如片劑、顆粒劑、散劑等)相比，能夠降低某些藥物的刺激性，避免對胃腸產生的刺激作用。
我公司現研制的“復方抗感冒布洛芬口服液、混懸劑”大輻度提高了藥物的生物利用度及療效，同時大大降低了藥物的毒副作用，制成的口服液因含量均勻并通過調整制劑濃度，從而改善了片劑中因布洛芬局部含量過大引起的對胃腸道的刺激作用。本制劑通過多種工藝篩選及處理后口感香甜，無任何苦澀感，特別適用于兒童、老人及對苦澀感敏感的患者服用，并通過先進的滅菌處理可長時間保存而不變質。本制劑服用劑量以毫升計，故用量準確，改善了市售的顆粒劑及片劑對兒童用量按1/3、1/2包(片)服用的不足。本品按中國藥典的相關規(guī)定檢查各項指標均完全符合規(guī)定。
具體實施例方式本發(fā)明中的主藥主要有以下特點布洛芬具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。其作用機制通過對環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹、降低周圍神經痛覺的敏感性，它通過下丘腦體溫調節(jié)中心而起解熱作用。
葡萄糖酸鋅由于鋅離子能參與多種酶的合成與激活，有增強吞噬細胞的吞噬能力，起到抗病毒、抗菌作用，另外葡萄糖酸鋅能誘生內源性干擾素，增強人體免疫機能，并可抑制流感病毒、鼻病毒、單純皰疹病毒等復制馬來酸氯苯那敏能減輕由感冒或流感引起的鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀。通過拮抗H1受體而對抗組胺的過敏效應；本品不影響組胺的代謝，也不阻止體內組胺的釋放?？筂膽堿受體作用使鼻粘膜干燥。本品具較輕的鎮(zhèn)靜作用。
實施例1(每10ml)布洛芬50毫克葡萄糖酸鋅100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克(1)復方抗感冒布洛芬口服液采用β環(huán)糊精或β-環(huán)湖精類衍生物包合法將布洛芬和馬來酸氯苯那敏溶于蒸餾水或去離子水中，將葡萄糖酸鋅直接溶于蒸餾水或去離子水中，并加入甜味劑、芳香劑、膠漿劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等配制成一定濃度的溶液(152毫克藥物/10ml)，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
(2)復方抗感冒布洛芬混懸劑加入膠漿劑、助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等，使之混懸于蒸餾水或去離子水中，并配制成一定濃度的(152毫克藥物/10ml)溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
實施例2(每10ml)布洛芬150毫克葡萄糖酸鋅100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克(1)復方抗感冒布洛芬口服液采用β環(huán)糊精或β-環(huán)湖精類衍生物包合法溶于蒸餾水或去離子水中，并加入甜味劑、芳香劑、膠漿劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等配制成一定濃度的溶液(252毫克藥物/10ml)，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
(2)復方抗感冒布洛芬混懸劑加入膠漿劑、助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、助溶劑及抑菌劑等，使之混懸于蒸餾水或去離子水中，并配制成一定濃度的溶液(252毫克藥物/10ml)，進一步滅菌、分裝、封口、檢查、包裝。
為了驗證本發(fā)明的療效，發(fā)明人對本發(fā)明的制劑做了多項動物實驗。
一、本制劑對致熱家兔的解熱作用(1)復方抗感冒布洛芬口服液結果顯示家兔耳靜脈注射傷寒副傷寒甲乙菌苗1.0ml/kg后，對照組致熱后5小時體溫仍高于致熱前0.87℃，而本制劑組在1.5小時后體溫均顯著下降，并明顯低于對照組(p＜0.01)說明本制劑具有顯著的解熱作用。
(2)復方抗感冒布洛芬混懸劑結果顯示家兔耳靜脈注射傷寒副傷寒甲乙菌苗1.0ml/kg后，對照組致熱后5小時體溫仍高于致熱前0.94℃，而本制劑組在2小時后體溫均顯著下降，并明顯低于對照組(p＜0.01)說明本制劑具有顯著的解熱作用。
二、本制劑對腹腔注射醋酸所致小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響對“復方抗感冒布洛芬口服液”、“復方抗感冒布洛芬混懸劑”分別實驗按醋酸小白鼠扭體法進行試驗，體重10-22g的昆明種小鼠60只，雌雄各半，按性別分成6組，每組10只三個組經口給不同劑量本制劑口服液或混懸劑，一個組為葡萄糖酸鋅組，一個組為布洛芬組，另一個組為對照給出以溶媒0.5％CMC 0.2ml/10g，給藥后30分鐘腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。結果表明本制劑對腹腔注射醋酸所致小鼠扭體反應有顯著抑制鎮(zhèn)痛作用。
三、本制劑對流感病毒感染小鼠肺指數的影響對“復方抗感冒布洛芬口服液”、“復方抗感冒布洛芬混懸劑”分別實驗對照組、本制劑組及雙倍量本制劑組。每天灌胃給藥一次，連續(xù)五天。于實驗第二天，在乙醚麻醉下，各種動物均滴鼻病毒感染動物。病毒種類為甲型流感病毒鼠肺適應株FM1劑量為10LD300。于感染后第四天稱體重后，開胸取肺。稱胸重計算肺指數(小鼠肺重/小鼠體×100％)。指數大表示病毒引起肺病程度嚴重。結果顯示本制劑組肺指數低于對照組，說明本制劑對流感病毒感染所致小鼠肺部炎癥有一定抑制作用。
四、對小鼠經口給藥及腹腔注射給藥的急性毒性反應，測定藥物對小鼠的半數致死量(LD50)復方抗感冒布洛芬口服液一、經口給藥的急性毒性昆明種小鼠50只，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半。禁食不禁水24h后灌胃給藥。雌雄小鼠各組分別灌胃給藥1512、1209.6、967.7、774.1、619.3mg/kg，劑量間距為1∶0.8。給藥容積為20ml。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，按Bliss法(NDST程序)求得LD50。對昆明種小鼠經口給藥的LD50為931.1mg/kg(891.4-1124.1mg/kg)，二、腹腔注射給藥的急性毒性昆明種小白鼠50只，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半。對小鼠腹腔注射給藥，各組劑量分別為756、642.6、546.2、464.3、394.6mg/kg。劑量間距為1∶0.85，給藥容積均為20ml。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，并求得LD50。腹腔注射給藥的LD50為504.1mg/kg(454.5-598.7mg/kg)。
“復方抗感冒布洛芬混懸劑”一、經口給藥的急性毒性昆明種小鼠50只，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半。禁食不禁水24h后灌胃給藥。雌雄小鼠各組分別灌胃給藥1512、1209.6、967.7、774.1、619.3mg/kg，劑量間距為1∶0.8。給藥容積為20ml。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，按Bliss法(NDST程序)求得LD50。對昆明種小鼠經口給藥的LD50為925.4mg/kg(899.3-1139.7mg/kg)，二、腹腔注射給藥的急性毒性昆明種小白鼠50只，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半。對小鼠腹腔注射給藥，各組劑量分別為756、642.6、546.2、464.3、394.6mg/kg。劑量間距為1∶0.85，給藥容積均為20ml。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，并求得LD50。腹腔注射給藥的LD50為512.2mg/kg(443.1-592.6mg/kg)。
權利要求
1.復方抗感冒布洛芬口服液，其特征在于用布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏做主藥配以藥物輔料制備的口服液。
2.復方抗感冒布洛芬口服液混懸劑，其特征在于用布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏做主藥配以藥物輔料配制的混懸劑。
3.根據權利要求1所述的復方抗感冒布洛芬口服液或2所述的混懸劑，其特征在于所述的藥物輔料包括膠漿劑、助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、助溶劑、膠漿劑及抑菌劑等。
4.根據權利要求1所述的復方抗感冒布洛芬口服液或2所述的混懸劑，其特征在于上述制劑中藥物成份重量百分比為布洛芬含量范圍為31-62；葡萄糖酸鋅含量范圍為37-68；馬來酸氯苯那敏含量范圍為0.5-1.5，余量為藥物輔料。
5.一種如權利要求1所述的復方抗感冒布洛芬口服液的制備方法，其特征在于將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏采用β環(huán)糊精或β-環(huán)湖精類衍生物包合法溶于蒸餾水或去離子水中，并加入藥物輔料配制成的溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查后包裝。
6.一種如權利要求2所述的復方抗感冒布洛芬混懸劑的制備方法，其特征在于將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏加入藥物輔料中，使之混懸于蒸餾水或去離子水中，配制成溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查后包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方抗感冒布洛芬口服液、混懸劑。它具有吸收快、療效好、不易變質的特點。并可避免對胃腸產生刺激作用。用布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏做主藥配以藥物輔料制備的口服液、混懸劑。藥物成份重量百分比為布洛芬含量范圍為31－62；葡萄糖酸鋅含量范圍為37－68；馬來酸氯苯那敏含量范圍為0.5－1.5，余量為抑菌劑等藥物輔料。將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏采用β環(huán)糊精或β－環(huán)湖精類衍生物包合法溶于蒸餾水或去離子水中，加入藥物輔料配制成溶液，進一步滅菌、分裝、封口、檢查后包裝出廠。本發(fā)明易于為病人特別是兒童患者所接受。
文檔編號A61P11/00GK1788728SQ200410082989
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權日2004年12月16日
發(fā)明者白洋, 陳玉英 申請人:沈陽市恒泰科技開發(fā)有限公司