專利名稱：含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片。
背景技術(shù)：
感冒是一種常見病、多發(fā)病，一般分為兩大類，一類為非細(xì)菌感染引起的普通感冒；一類是流感病毒引起的感冒。癥狀一般為發(fā)熱、頭痛、全身痛、乏力、鼻堵、流涕、流淚、咳嗽、咽疼、噴嚏等。
目前治療感冒的藥物雖然品種繁多，但實(shí)際是以抗病毒藥和解熱鎮(zhèn)痛藥為主。在抗流感病毒方面，應(yīng)用較多者為嗎啉胍，但其臨床療效評(píng)價(jià)不一，在一些國(guó)家里不使用，我國(guó)也很少使用。常用的解熱鎮(zhèn)痛藥處方中應(yīng)用最多的主藥成份為APC、撲熱息痛等，APC在臨床上因其毒付作用較大，據(jù)1963年澳大利亞小兒病理家ReVe博士報(bào)道，兒童中服用阿斯匹林有可能引起致命性的疾病-ReVeS綜合癥(Rs)，即急性腦水腫肝脂肪復(fù)性綜合癥，因此，美國(guó)、澳大利亞、新加坡和意大利等國(guó)衛(wèi)生部均規(guī)定，發(fā)熱兒童和青少年禁止服用阿斯匹林。撲熱息痛作為阿斯匹林與非那西丁的替換藥物，其臨床效果接近阿斯匹林。然而，近年國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道，口服過量的撲熱息痛對(duì)肝、腎、血液系統(tǒng)、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)較大，因此三歲以下兒童不建議使用，并且其不具有消炎作用。為此，各國(guó)正在極力尋找療效好、安全的第三代退熱藥物，尤其是小兒退熱藥物急待解決。
近年來，有用布洛芬和葡萄糖酸鋅組成的治療感冒復(fù)方制劑。
1、中國(guó)專利號(hào)93101972.9公開了一種名稱為“一種抗感冒的復(fù)方制劑”的發(fā)明專利(鋅布顆粒，2004年5月5日因費(fèi)用終止日)2、中國(guó)專利號(hào)94103818.1公開了一種名稱為“復(fù)方葡萄糖酸鋅膠囊、片劑、口含片及其制備方法的發(fā)明專利(1997年12月31日視撤日)3、中國(guó)專利號(hào)95110248.6公開了一種名稱為“布洛芬顆粒劑”的發(fā)明專利，4、日本興和株式會(huì)社曾在中國(guó)申請(qǐng)了名稱為“布洛芬膠囊填充液和膠囊制劑的發(fā)明專利，專利公開號(hào)為1471389。
以上專利都是布洛芬和葡萄糖酸鋅組成的治療感冒復(fù)方制劑。
由布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏三種化學(xué)藥制成的顆粒劑，可以應(yīng)用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、鼻塞等癥狀的對(duì)癥治療，不僅可以用于成人還可廣范應(yīng)用于兒童。
布洛芬是60年代發(fā)展的非甾體消炎藥(NSAIDS)中最為成功的品種之一，我國(guó)已將布洛芬列為實(shí)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥品種結(jié)構(gòu)更新的支柱產(chǎn)品，它除抗炎作用外，又具顯著的鎮(zhèn)痛、退熱作用及很好的安全性，比解熱鎮(zhèn)痛藥中的主要品種——阿司匹林、撲熱息痛有更低的毒性，退燒效果也較二者快且持久，是一種很好的治療感冒后期癥狀的藥物。通過相關(guān)品種的多年臨床研究證實(shí)其療效是確切的，另外由于其安全性高，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已規(guī)定由這三種組份組成的顆粒劑(復(fù)方鋅布顆粒劑)為感冒藥類非處方藥。
現(xiàn)在國(guó)內(nèi)已上市銷售的上述制劑僅有復(fù)方鋅布顆粒劑、鋅布片(普通片劑)二種劑型，相對(duì)于其他品種劑型十分單調(diào)，而根據(jù)中國(guó)藥典收載的劑型就為數(shù)十種。
現(xiàn)市售的顆粒劑在服用時(shí)需用溫水(40℃以上)沖服，其優(yōu)點(diǎn)在于口感較好、生物利用度高。因其所采用的輔料與片劑不同，需防止由于光照、吸濕等原因引起的變質(zhì)，因此在包裝及密封上要求較嚴(yán)，從而生產(chǎn)成本偏高，另外在國(guó)家規(guī)范的說明書中(新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)7冊(cè))規(guī)定2-3、4-6歲兒童用藥時(shí)按1/3、1/2包服用，劑量不易控制，同時(shí)對(duì)于在不易取得溫水環(huán)境下也不易服用。
片劑為患者最廣范應(yīng)用的劑型，其優(yōu)點(diǎn)在于制做工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，藥物穩(wěn)定性較好、貯運(yùn)方便，包裝成本小和服用方便等特點(diǎn)，但當(dāng)劑量較大而需一次服藥較多時(shí)，對(duì)于老人，兒童和吞咽困難的患者常帶來麻煩，另外因普通片劑所采用的輔料及制做工藝等原因使崩解(多為10分鐘以上)和藥物溶出緩慢(多規(guī)定在40分鐘80％以上)，從而影響藥物充分吸收，在這種情況下，口服溶劑，混懸劑和分散片劑等則較為優(yōu)越。
分散片為藥物與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料等配伍而成，遇水可在3min之內(nèi)崩解并形成均勻分散體。能用普通片劑生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，不需控制室溫和相對(duì)濕度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種“含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片”。它具有服用方便、藥物穩(wěn)定性較好、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)少及貯運(yùn)方便，生產(chǎn)成本小等優(yōu)點(diǎn)。將布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏混合，配以崩解劑、粘合劑等藥物輔料制備成分散片。藥物成份重量比為(W％)布洛芬含量范圍為31-62；葡萄糖酸鋅含量范圍為37-68；馬來酸氯苯那敏含量范圍為0.5-1.5。余量為藥物輔料，如甜菊素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、PVPP等崩解劑、粘合劑等。將本制劑的主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏加入甜菊素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、PVPP等崩解劑、粘合劑，混勻，用蒸餾水或PVP溶液制軟材，制粒烘干后加入羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，壓制成成品。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是具有服用方便、藥物穩(wěn)定性較好、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)少及貯運(yùn)方便，生產(chǎn)成本小等優(yōu)點(diǎn)，是一種優(yōu)良的新劑型。其不但具有片劑的優(yōu)點(diǎn)還以在水中分散后服用或吞服。我公司現(xiàn)研制的“含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片”崩解時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)家規(guī)定的3分鐘，35秒即可完全崩解，溶出度在3分鐘內(nèi)就已達(dá)到95％以上，同時(shí)按中國(guó)藥典的相關(guān)規(guī)定檢查各項(xiàng)指標(biāo)均完全符合規(guī)定，兼顧了普通片劑藥物穩(wěn)定性較好、貯運(yùn)方便，包裝成本小和服用方便等各種優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)提高了藥物溶出度，生物利用度等同于顆粒劑、口服溶劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明中的主藥主要有以下特點(diǎn)布洛芬具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。其作用機(jī)制通過對(duì)環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹、降低周圍神經(jīng)痛覺的敏感性，它通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。
葡萄糖酸鋅由于鋅離子能參與多種酶的合成與激活，有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，起到抗病毒、抗菌作用，另外葡萄糖酸鋅能誘生內(nèi)源性干擾素，增強(qiáng)人體免疫機(jī)能，并可抑制流感病毒、鼻病毒、單純皰疹病毒等復(fù)制馬來酸氯苯那敏能減輕由感冒或流感引起的鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀。通過拮抗H1受體而對(duì)抗組胺的過敏效應(yīng)；本品不影響組胺的代謝，也不阻止體內(nèi)組胺的釋放?？筂膽堿受體作用使鼻粘膜干燥。本品具較輕的鎮(zhèn)靜作用。
實(shí)施例1(每片)布洛芬50毫克葡萄糖酸鋅100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克上述藥物加入甜菊素、微晶纖維素、取代羥丙纖維素、PVPP等崩解劑、粘合劑中混勻，用蒸餾水或PVP溶液制軟材，制粒烘干后加入羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混勻，壓制成成品。
實(shí)施例2(每片)布洛芬150毫克葡萄糖酸鋅100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克上述藥物加入甜菊素、微晶纖維素、取代羥丙纖維素、PVPP等崩解劑、粘合劑中混勻，用蒸餾水或PVP溶液制軟材，制粒烘干后加入羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混勻，壓制成成品。
為了驗(yàn)證本發(fā)明的療效，發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的制劑做了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
一、本制劑對(duì)致熱家兔的解熱作用結(jié)果顯示家兔耳靜脈注射傷寒副傷寒甲乙菌苗1.0ml/kg后，對(duì)照組致熱后5小時(shí)體溫仍高于致熱前0.94℃，而本制劑組在2小時(shí)后體溫均顯著下降，并明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)說明本制劑具有顯著的解熱作用。
二、本制劑對(duì)腹腔注射醋酸所致小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響按醋酸小白鼠扭體法進(jìn)行試驗(yàn)，體重1022g的昆明種小鼠60只，雌雄各半，按性別分成6組，每組10只三個(gè)組經(jīng)口給不同劑量本制劑混懸液，一個(gè)組為葡萄糖酸鋅組，一個(gè)組為布洛芬組，另一個(gè)組為對(duì)照給出以溶媒0.5％CMC0.2ml/10g，給藥后30分鐘腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。結(jié)果表明本制劑對(duì)腹腔注射醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有顯著抑制鎮(zhèn)痛作用。
三、本制劑對(duì)流感病毒感染小鼠肺指數(shù)的影響對(duì)照組、本制劑組及雙倍量本制劑組。每天灌胃給藥一次，連續(xù)五天。于實(shí)驗(yàn)第二天，在乙醚麻醉下，各種動(dòng)物均滴鼻病毒感染動(dòng)物。病毒種類為甲型流感病毒鼠肺適應(yīng)株FM1劑量為10LD300。于感染后第四天稱體重后，開胸取肺。稱胸重計(jì)算肺指數(shù)(小鼠肺重/小鼠體×100％)。指數(shù)大表示病毒引起肺病程度嚴(yán)重。結(jié)果顯示本制劑組肺指數(shù)低于對(duì)照組，說明本制劑對(duì)流感病毒感染所致小鼠肺部炎癥有一定抑制作用。
四、觀察“含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片”對(duì)小鼠經(jīng)口給藥及腹腔注射給藥的急性毒性反應(yīng)，測(cè)定藥物對(duì)小鼠的半數(shù)致死量(LD50)一、經(jīng)口給藥的急性毒性昆明種小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。禁食不禁水24h后灌胃給藥。將含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片置水中振搖，溶解，制成混懸液。雌雄小鼠各組分別灌胃給藥1410、1128、902.4、721.9、577.5mg/kg，劑量間距為1∶0.8。給藥容積為20ml/kg。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，按Bliss法(NDST程序)求得LD50。對(duì)昆明種小鼠經(jīng)口給藥的LD50為919.7mg/kg(876.8-1101.4mg/kg)，二、腹腔注射給藥的急性毒性昆明種小白鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。將含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片用水溶解，制成混懸液。對(duì)小鼠腹腔注射給藥，各組劑量分別為710、603.5、513、436及370.6mg/kg。劑量間距為1∶0.85，給藥容積均為20ml/kg。給藥后飼養(yǎng)，觀察7日，并求得LD50。腹腔注射給藥的LD50為498.1mg/kg(443.5-596mg/kg)。
權(quán)利要求
1.含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片，其特征在于將布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏混合，配以崩解劑、粘合劑等藥物輔料制備成分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片，其特征在于上述片劑中藥物成份重量百分比為布洛芬含量范圍為31-62；葡萄糖酸鋅含量范圍為37-68；馬來酸氯苯那敏含量范圍為0.5-1.5，余量為藥物輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片，其特征在于所述藥物輔料為甜菊素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、PVPP等崩解劑、粘合劑。
4.一種如權(quán)利要求1所述的含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片的制備方法，其特征在于將主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏加入甜菊素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素或PVPP等崩解劑中一種或幾種，加入粘合劑，混勻，用蒸餾水或PVP溶液制軟材，制粒烘干后加入羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，壓制成成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含布洛芬的復(fù)方抗感冒分散片，它具有藥物穩(wěn)定性好、吸收快、生物利用度高的特點(diǎn)。將布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏混合，配以崩解劑、粘合劑等藥物輔料制備成分散片。藥物成份重量百分比為布洛芬為31－62；葡萄糖酸鋅為37－68；馬來酸氯苯那敏為0.5－1.5，余量為藥物輔料。將主藥布洛芬、葡萄糖酸鋅、馬來酸氯苯那敏加入甜菊素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素或PVPP等崩解劑中一種或幾種，加入粘合劑，混勻，用蒸餾水或PVP溶液制軟材，制粒烘干后加入羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，以適當(dāng)壓力制成成品。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1788727SQ200410082988
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者白洋, 陳玉英 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)市恒泰科技開發(fā)有限公司