專利名稱：可調(diào)釋藥速率的西地那非滴丸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西地那非(Sildenafil)(式一)的藥物制劑，其特點(diǎn)是制備藥物活性成分釋放速度快，生物利用度高的西地那非滴丸，以及該滴丸在男性性功能障礙、女性性功能障礙治療上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
西地那非是一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異的V型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。通過選擇性地抑制海綿體內(nèi)會催化cGMP水解的PDE5來增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用。當(dāng)性刺激引起局部一氧化氮釋放時，西地那非抑制PDE5，而可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，使陰莖海綿體及其動脈的平滑肌松弛，血液流入海綿體，從而產(chǎn)生勃起。
(式一)西地那非現(xiàn)用的制劑為片劑，一般在性活動前的1h按需口服，中國專利CN1324233報道了西地那非的控釋劑型，使西地那非的釋放時間延長到24小時以上，從而可滿足一部分狀況下的西地那非的使用。
然而，對于在短時間內(nèi)，如1小時內(nèi)，甚至是半小時內(nèi)需要使用的病患來講，尚未有較合適的劑型報道，而西地那非片劑，作為一個立即釋放的最常用劑型，藥效起始作用時間受到片劑崩解時間的限制而較難進(jìn)一步縮短。因而，具有釋放時間比片劑崩解時程更短的劑型可滿足相當(dāng)大的一個病患群的需求。
與片劑相比，滴丸劑可迅速釋放藥物活性成分，比如，小顆粒滴丸可在2-5分鐘內(nèi)將其所荷載的藥物活性成分完全釋放，而片劑需要30分種以上的時間才能完全崩解；同時，控制滴丸大小和/或采用滴丸包衣的方法，又可控制滴丸中藥物活性成分的釋放速度；第三，滴丸劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備簡單，生產(chǎn)方便，成本低，質(zhì)量易于控制。并且，滴丸劑型，作為從中成藥寶庫中發(fā)展起來的中華瑰寶，已在中國形成龐大的生產(chǎn)能力，因而是一種實(shí)用性較高的劑型。盡管滴丸劑具有上述優(yōu)點(diǎn)，但經(jīng)檢索尚未見西地那非滴丸劑型的研究報道。
發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)地，本發(fā)明公開西地那非的滴丸新劑型，其特征是該滴丸由常用的滴丸基質(zhì)，用通用的滴丸制備方法及設(shè)備制備可調(diào)釋藥速度的西地那非滴丸，以及該滴丸在男性性功能障礙、女性性功能障礙治療上的應(yīng)用。
本發(fā)明所涉及的滴丸基質(zhì)，包括水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)。所述的水溶性基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇(PEG 2000，PEG 4000，PEG 6000，PEG 10000，PEG 20000)硬脂酸鹽(鈉鹽，鈣鹽，鉀鹽，鎂鹽)，油酸鹽(鈉鹽，鈣鹽，鉀鹽，鎂鹽)，甘油明脂，聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)，聚醚，Poloxama 188；本發(fā)明所述的脂溶性基質(zhì)包括但不限于硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，蟲蠟，蜂蠟。
本發(fā)明所涉及的滴丸基質(zhì)可以是上述的水溶性基質(zhì)和/或脂溶性基質(zhì)中的一種單獨(dú)使用、兩種或兩種以上的組分的配合使用。
本發(fā)明所述的西地那非可以是西地那非游離堿及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于鹽酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，枸櫞酸鹽，福馬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，抗壞血酸鹽，葡萄糖酸鹽，硫酸鹽及甘氨酸鹽。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可加入其它藥物活性成分組成復(fù)方使用。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可加入具有保健效用的生物體和/或組織的提取成分組成復(fù)方使用。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可加入具有保健效用的微生物、真菌、酶和/或它們的混合物的發(fā)酵液和/或該發(fā)酵液的提取成分組成復(fù)方使用。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可加入其它制劑輔料成分使用。其中所述的制劑輔料成分包括但不限于致孔劑、增塑劑、著色劑、掩蔽劑、抗粘劑等。其中所述的致孔劑包括但不限于聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮及其它水溶性材料。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是所述的滴丸的質(zhì)量可從1毫克到10克；比較合適的滴丸的質(zhì)量是從5毫克到1克；最合適的滴丸的質(zhì)量是從10毫克到300毫克。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是所述的滴丸中每粒滴丸西地那非的含量可從0.1毫克到1克；比較合適的每粒滴丸西地那非的含量是從0.5毫克到100毫克；最合適的每粒滴丸西地那非的含量是從1.0毫克到25毫克。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是為了使藥物能較快地從滴丸中溶出，可在所述的滴丸中加入致孔劑、崩解劑和表面活性劑，包括但不限于甘露醇，山梨醇，羧甲基淀粉，改良淀粉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，土溫80，月桂醇硫酸鈉，硬脂酸磺酸鹽。也可在所述的滴丸中滲入泡騰混合物如枸櫞酸、酒石酸或它們的混合物加碳酸氫鈉和/或碳酸鈉。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是為了使藥物能較緩慢地從滴丸中溶出，可在滴丸外包衣。包衣主要為糖衣或薄膜衣，包衣材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、蟲膠、玉米膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛二乙胺乙脂、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、聚酯酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素。以上包衣材料可單獨(dú)使用或一種以上混用。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可在所述的包衣材料中加入致孔劑、增塑劑、著色劑、掩蔽劑、抗粘劑等。致孔劑包括但不限于聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮及其它水溶性材料。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是所述的滴丸進(jìn)行包衣時的增重可從西地那非滴丸重量的1％到500％；比較合適的包衣時的增重可從西地那非滴丸重量的5％到100％；最合適的包衣時的增重可從西地那非滴丸重量的10％到50％。
本發(fā)明涉及西地那非的滴丸新劑型，其特征是可以由一?；蚨嗔ＭN規(guī)格的所述的滴丸組成一次給藥劑量，也可以由多粒不同規(guī)格的所述的滴丸組成一次給藥劑量，并可用(或不用)膠囊、軟膠囊等裝載形式給藥。
本發(fā)明所述的西地那非滴丸制劑可應(yīng)用于預(yù)防和/或治療男性性功能障礙、女性性功能障礙和動物性功能障礙。
具體實(shí)施例實(shí)施例一西地那非枸櫞酸鹽 5克泊洛沙姆127(F127)90克泊洛沙姆68(F68) 80克薄荷 7克稱取F127和F68各80克，置水浴中使之熔化，攪拌使之混合均勻并將其溫度控制在80℃，加入西地那非枸櫞酸鹽和薄荷，攪拌使之溶解均勻，并保溫80℃下滴入冰浴冷卻的二甲基硅油。滴丸冷卻后用石油醚快速洗去硅油，在25℃下通風(fēng)干燥得西地那非枸櫞酸鹽滴丸。每丸重約40毫克，每丸含藥約1.0毫克。全部溶散時間為3分鐘。
實(shí)施例二西地那非枸櫞酸鹽 15克聚乙二醇-4000150克聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40) 150克聚乙二醇-400 20克吐溫-80 15毫升薄荷 5克稱取聚乙二醇-4000、S-40于油浴中加熱至95-100℃熔融，攪勻成滴丸基質(zhì)。稱取枸櫞酸西地那非、聚乙二醇-400、吐溫-80于80℃攪溶，攪勻后加入上述基質(zhì)熔融液中，攪勻后加入薄荷攪勻，于80-90℃保溫滴入冰浴中的甲基硅油中，收集滴丸，石油醚洗凈，室溫下真空干燥后得。每丸重約60毫克，每丸含藥約2.5毫克。全部溶散時間為5分鐘。
實(shí)施例三枸櫞酸西地那非20克聚乙二醇-6000 300克薄荷 8克實(shí)施例四硬脂酸鈉 300克蟲蠟 100克枸櫞酸西地那非8克聚乙二醇-400 10克以上實(shí)例制備方法取基質(zhì)加熱熔融，加入枸櫞酸西地那非攪溶，攪勻，保溫80℃滴入甲基硅油，收集滴丸，干燥，即得。
實(shí)施例五枸櫞酸西地那非8克單硬脂酸甘油酯160克格拉司瓊 6克單硬脂酸甘油酯在水浴中熱熔融，加入枸櫞酸西地那非，攪拌均勻，再加入格拉司瓊攪勻，滴入50％的乙醇冷卻液(5℃)成丸。
實(shí)施例一到實(shí)施例五中滴丸配方和制備方法的羅列并不限制本發(fā)明所述西地那非滴丸可用的配方和制備方法。作為本發(fā)明的自然延伸，所有可制備成滴丸的基質(zhì)配方均可用于制備本發(fā)明所述的西地那非滴丸；所有可用于制備滴丸的方法和設(shè)備均可用于制備本發(fā)明所述的西地那非滴丸。
實(shí)施例六滴丸外包衣由上述實(shí)施例三制備的滴丸為丸芯包衣膠液明膠80克甘油18克水 17克乙醇10毫升包衣液配制取明膠加水溶脹，水浴溶解，加入甘油，攪勻后加入乙醇攪勻。
包衣稱取一定量干燥后的丸芯置包衣鍋內(nèi)滾動，并吹熱風(fēng)預(yù)熱，噴入包衣液，控制噴速和噴量，使滴丸表面保持濕潤但不粘結(jié)為度，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作直至包衣增重20％即得。每丸重約50毫克，每丸含藥約2.5毫克。全部溶散時間為15分鐘。
實(shí)施例七包衣滴丸丸芯實(shí)施例一至五所述滴丸包衣液羥丙基甲基纖維素3克聚乙二醇-6000 1.5克丙酮50毫升乙醇50毫升包衣稱取一定量干燥后的丸芯置包衣鍋內(nèi)滾動，并吹熱風(fēng)預(yù)熱，噴入包衣液，控制噴速和噴量，使滴丸表面保持濕潤但不粘結(jié)為度，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作直至包衣增重至所需重量即得。
實(shí)施例六和實(shí)施例七中制備包衣滴丸的包衣液配方和包衣方法的羅列并不限制本發(fā)明所述西地那非包衣滴丸可用的包衣液配方和包衣方法。作為本發(fā)明的自然延伸，所有制備成包衣滴丸可用的包衣液配方均可用于制備本發(fā)明所述的西地那非包衣滴丸；所有可用于制備包衣滴丸的方法和設(shè)備均可用于制備本發(fā)明所述的西地那非包衣滴丸。
權(quán)利要求
1.可調(diào)釋藥速度的西地那非滴丸制劑，其特征是所述的滴丸包含西地那非、滴丸基質(zhì)，以及該滴丸在男性性功能障礙、女性性功能障礙和動物性功能障礙預(yù)防或治療上的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1中的西地那非滴丸，其特征是用包衣材料對所述的西地那非滴丸進(jìn)行包裹而制備西地那非包衣滴丸，以及該包衣滴丸在男性性功能障礙、女性性功能障礙和動物性功能障礙預(yù)防或治療上的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征為所述的滴丸基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鹽、甘油明脂、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚、泊洛沙姆、格拉司瓊、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟。
4.權(quán)利要求2中的西地那非包衣滴丸，其特征為所述的包衣材料為明膠、阿拉伯膠、蟲膠、玉米膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛二乙胺乙脂、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、聚酯酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素。
5.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征為所述的滴丸配方中的西地那非可用其堿形式或其在生理學(xué)角度上可接受的鹽形式。
6.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征為所述的滴丸配方中可加入其它的藥物活性成份組成復(fù)方應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征為所述的滴丸配方中可加入中草藥活性成份提取物組成復(fù)方應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸制劑，其特征是所述的滴丸中西地那非的劑量可從50微克/丸到50毫克/丸之間。
9.權(quán)利要求2中的西地那非包衣滴丸，其特征是所述的包衣滴丸的包衣增重為丸芯的5％-300％之間。
10.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸和包衣滴丸制劑，其特征是可以由一?；蚨嗔ＭN或不同種規(guī)格的所述的滴丸和/或包衣滴丸組成一次給藥劑量應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1和2中的西地那非滴丸，其特征為所述的滴丸可用以預(yù)防或治療男性性功能障礙、女性性功能障礙和動物性功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及可調(diào)釋藥速度的西地那非滴丸制劑，其特征是所述的滴丸包含西地那非、滴丸基質(zhì)、添加劑，以及該滴丸在男性性功能障礙、女性性功能障礙和動物性功能障礙預(yù)防或治療上的應(yīng)用。
文檔編號A61P15/10GK1759838SQ20041007231
公開日2006年4月19日 申請日期2004年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月11日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術(shù)有限公司