專利名稱：治療膽囊炎、膽石癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物及其制備方法，特別是涉及一種含梔子環(huán)烯醚萜苷成分的中藥制劑，該藥物對膽囊炎、膽結(jié)石的治療有良好的療效，本發(fā)明還提供了該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
膽囊炎、膽結(jié)石是中、老年人的一種常見病、多發(fā)病。大多數(shù)膽囊炎都與膽囊結(jié)石密切相關(guān)，約95％的慢性膽囊炎患者同時伴有結(jié)石。近年來膽囊炎、膽石癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，尤以大城市更為明顯；另外，中老年人發(fā)胖的幾率逐年增加，由于脂肪代謝紊亂，膽囊炎的發(fā)病率明顯增加。資料統(tǒng)計表明，膽囊炎和膽石癥的發(fā)病率占總?cè)丝诘?5％左右，多見于35～45歲的中年人，60歲以上的人發(fā)病率為28％。膽囊炎還可以引起其它的并發(fā)癥，可加重或誘發(fā)冠心病，引起心肌缺血性改變；同時可誘發(fā)膽囊癌、胰腺炎等。
目前國內(nèi)外對本病的治療仍缺少高效的藥物，西藥治療此病只有30-60％的效果，而且毒副作用強；手術(shù)治療效果雖好，但給病人帶來極大的痛苦，且極易產(chǎn)生不良的手術(shù)并發(fā)癥；各種湯方、成藥治法種類較多，但療效不明顯，因此研制一種高效、安全、服用方便、無不良副作用的中成藥是我們發(fā)明的目的。
梔子，別名黃梔子、梔子、山梔子，來源于茜草科植物梔子(Gardeniajasminoides Ellis)的成熟果實，性寒，味苦，歸心、肝、肺、胃、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒等功效。全國大部分地區(qū)有栽培，主要分布于江西、湖南、浙江、福建、四川。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，此后歷代本草、醫(yī)方中均有論述和補充。多用以熱病心煩、黃疸尿赤、血淋澀痛、血熱吐躊、目赤腫痛、火毒倉瘍、扭傷等。臨床作為傳統(tǒng)的保肝利膽中藥已有多年的歷史，主要用于黃疸性肝炎、膽囊炎等。
梔子主要含環(huán)烯醚萜苷類如梔子苷(京尼平苷)、羥異梔子苷等，二萜類成分如藏紅花素、藏紅花酸等，三萜類，黃酮類，多糖類等。其中環(huán)烯醚萜苷類成分梔子苷是梔子的主要活性成分。近年來研究表明，梔子具有明顯的膽囊收縮作用，其果實中所含的環(huán)烯醚萜苷類具有明顯的利膽作用，果實的醇提物可使膽汁分泌量增加，對大鼠于十二指腸給予京尼平苷(梔子苷)，2h后對膽汁分泌呈顯著的持續(xù)性促進作用。實驗表明，低劑量梔子苷可顯著增加膽汁流量，與去氫膽酸鈉作用相同或有過之。梔子生用具有明顯的抗炎作用，可明顯抑制巴豆油所致小鼠耳殼炎癥和降低醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可治療膽囊炎、膽結(jié)石的中藥藥物，其中的有效成分是來自梔子的環(huán)烯醚萜苷類化合物，即梔子總環(huán)烯醚萜苷。
本發(fā)明進一步提供了以所述梔子總環(huán)烯醚萜苷提取物為活性成分，用于治療膽囊炎、膽結(jié)石的中藥藥物制劑和相應(yīng)的藥物劑型。
本發(fā)明的另一目的在于提供用于治療膽囊炎、膽結(jié)石的該中藥藥物的制備方法，特別是梔子總環(huán)烯醚萜苷提取物的制備方法，該方法重復(fù)性好、穩(wěn)定性好，并且原料的得率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到取梔子藥材，水或乙醇提取，合并提取液，過濾，濃縮提取液至一定濃度，靜置后，分離精制，取離心液上已經(jīng)處理好的聚苯乙烯大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫雜質(zhì)，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥。
本發(fā)明的目的還可以通過以下措施來達到1)將藥材粉碎后，分別加5～20倍量的水或50％～85％濃度的乙醇提取，優(yōu)選提取1～3次，每次提取時間以1～3小時為宜。
2)濃縮提取液至藥材∶藥液＝3∶1～1∶5，優(yōu)選藥材∶藥液＝1∶3；3)上述濃縮后的提取液靜置后，離心或膜分離精制，取離心液；4)取上述離心液上已經(jīng)處理好的聚苯乙烯大孔吸附樹脂柱，先用0.5～3倍柱體積量的水洗脫雜質(zhì)，再用1～5倍柱體積量的30％～85％乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，即得環(huán)烯醚萜苷提取物。
本發(fā)明提取液上大孔吸附樹脂柱純化，取得很好效果，總含量大大提高。大量研究表明，AB-8、D301R、HPD100、HPD400大孔樹脂對梔子環(huán)烯醚萜苷的吸附分離效果最好。
采用本發(fā)明制得的梔子環(huán)烯醚萜苷提取物中，環(huán)烯醚萜苷的含量至少為50％，其主要活性成分為梔子苷，通過高效液相色譜法測定，梔子苷的含量可達30％以上。
在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供了一種治療膽囊炎、膽結(jié)石的中藥藥物制劑，該藥物以上述梔子總環(huán)烯醚萜苷為其有效活性成分，本發(fā)明的藥物制劑包括膠囊劑、片劑、分散片、軟膠囊、滴丸、注射針劑。
本發(fā)明制得的梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，由于采用了中藥現(xiàn)代化技術(shù)中的大孔吸附樹脂技術(shù)，不但使其中的活性成分的含量提高，從而提高了療效，而且去除了大量雜質(zhì)，既解決了中成藥常有的吸潮性大的問題，又減少了服用量和毒副作用。
下面采用動物模型對梔子環(huán)烯醚萜苷提取物藥效的研究，來進一步說明本發(fā)明的實用性。
1、藥效學(xué)研究(1)石膽酸誘發(fā)豚鼠膽囊炎模型試驗顯示31-77.5mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷能降低大鼠膽汁中β-GCD活性(P＜0.05)、降低TB含量(P＜0.01)、TCH含量(P＜0.01)、Ca含量(P＜0.05)；減輕試驗豚鼠肝臟的脂肪變性，膽囊粘膜的炎癥病變。
(2)家兔膽固醇結(jié)石試驗顯示18.7-46.7mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷能降低試驗兔的成石率(P＜0.05)，降低膽汁TCH含量(P＜0.01)，提高試驗兔膽汁中膽汁酸的含量(P＜0.05)；減輕試驗兔肝臟的脂肪變性和水樣變性，膽囊粘膜的炎癥病變。
(3)家兔化膿性膽道感染試驗顯示18.7-46.7mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷能降低試驗兔的膽囊內(nèi)壓(P＜0.05)、降低TB含量(P＜0.01)、CB含量(P＜0.05)、TCH含量(P＜0.05)；減輕試驗兔膽管的擴張、粘膜的充血水腫、炎性細胞的浸潤、，減輕肝細胞的腫脹、變性和炎性細胞浸潤。
(4)體外溶石試驗顯示400和800mg/kg(成人每日用量)梔子環(huán)烯醚萜苷對結(jié)石的溶解作用與UDCA相當(P＞0.05)。
(5)利膽試驗①對正常大鼠膽汁的影響試驗顯示36-90mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷能增加試驗大鼠膽囊收縮頻率及膽汁流量，降低TB含量(P＜0.01)、CB含量(P＜0.01)、TCH含量(P＜0.01)，升高試驗大鼠膽汁中膽汁酸的含量(P＜0.05)。
②對APIT(異硫氰酸苯酯)肝損傷大鼠膽汁的影響試驗顯示36-90mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷能增加試驗大鼠的膽汁流量，降低TB含量(P＜0.05)、CB含量(P＜0.05)，升高試驗大鼠膽汁中膽汁酸的含量(P＜0.05)。
(6)抗炎試驗顯示52-130mg/kg梔子環(huán)烯醚萜苷對二甲苯所致小鼠耳腫脹有顯著抑制作用(P＜0.01)。
以上藥效學(xué)試驗資料表明梔子環(huán)烯醚萜苷有防石、排石、溶石、抗感染、護肝等功效。
2、急性毒性試驗梔子環(huán)烯醚萜苷的毒性低，預(yù)試驗中測不出LD50。小鼠和大鼠灌胃給藥的最大給藥量分別為6000mg/kg/24h和900mg/kg/24h，相當于臨床口服用藥量的450倍和337.5倍。灌胃后觀察7天，動物無死亡。每次灌藥灌水后，小鼠均末發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，小鼠自主活動正常，未見蜷縮、松毛、精神萎靡現(xiàn)象，鼻、眼、口腔未見分泌物，大便未見溏泄。觀察期間，動物的攝氏量和體重無明顯減少。處死動物后，肉眼觀察重要器官(心、肝、脾、肺、腎)均無異常發(fā)現(xiàn)。
急性毒性試驗結(jié)果表明梔子環(huán)烯醚萜苷安全劑量范圍較大。
3、長期毒性試驗按30、60、120倍擬臨床用藥劑量設(shè)低(100mg/kg)、中(200mg/kg)、高(400mg/kg)三個劑量組及蒸餾水對照組，連續(xù)給藥3個月，試驗結(jié)果為(1)梔子環(huán)烯醚萜苷各劑量組及對照組在給藥期和恢復(fù)期內(nèi)試驗大鼠均未出現(xiàn)死亡，其行為、活動、被毛、糞便等未見異常；高劑量雄性大鼠第5周進食量與對照組比較明顯減少(P＜0.05)，其它各劑量組大鼠在給藥期和恢復(fù)期進食量與對照組比較均無顯著性差異(P＞0.05)；高劑量組雄性大鼠3～15周體重與對照組比較明顯減輕(P＜0.05)。中、低劑量組雄性大鼠及各劑量組雌性大鼠在給藥期和恢復(fù)期體重與對照組比較均無顯著性差異(P＞0.05)。(2)血液學(xué)檢測，給藥期和恢復(fù)期各劑量組與對照組比較無顯著差異；(3)血液生化測定值，給藥期和恢復(fù)期各劑量組與對照組均比較無顯著差異；(4)系統(tǒng)尸檢，給藥期和恢復(fù)期各組試驗大鼠各臟器未見明顯肉眼病變；(5)病理組織學(xué)檢查，給藥期和恢復(fù)期高劑量組和對照組試驗大鼠未見明顯的病理性改變。結(jié)果表明梔子環(huán)烯醚萜苷高劑量(400mg/kg)連續(xù)給藥3周后雄性大鼠體重與對照組比較明顯減輕，且一直持續(xù)到恢復(fù)期結(jié)束。中、低劑量組雌性和其它各劑量組雄性大鼠均無明顯的毒性反應(yīng)。
以上研究結(jié)果表明，本發(fā)明所涉及藥物毒性小、使用安全，具有防石、排石、溶石、抗感染、護肝等功效，是一種具有良好開發(fā)前景的治療膽囊炎、膽結(jié)石的中藥制劑。
具體實施例方式
實施例1將梔子藥材粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取3次，每次加10倍量提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇，并濃縮至藥材∶藥液＝1∶3，靜置，離心，棄去懸浮物和沉淀，取離心液上已處理好的聚苯乙烯大孔吸附樹脂柱，先用1.5倍柱體積量的水洗脫雜質(zhì)，再用2.5倍柱體積量的70％乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，即得環(huán)烯醚萜苷提取物。取梔子環(huán)烯醚萜苷提取物177g(含總環(huán)烯醚萜苷133g)，加入適量淀粉、硬脂酸鎂，調(diào)整總量至250g，混勻，分裝入膠囊制成1000粒，即得本發(fā)明的膠囊劑劑型。
實施例2按照實施例1的方法制備出梔子環(huán)烯醚萜苷提取物粉末，加入適量淀粉及硬脂酸鎂，混勻，制粒，干燥，壓片，即得片劑劑型。
實施例3
按照實施例1的方法制備出梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，加入淀粉、微晶纖維素等填充劑，羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素等崩解劑及微粉硅膠或硬脂酸鎂，混勻，制粒，干燥，壓片，即得分散片劑型。
實施例4按照實施例1的方法制備出梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，加入植物油、蜂蠟或聚乙二醇等稀釋劑混勻，以明膠、甘油、水等為囊材，壓制成軟膠囊，即得軟膠囊劑型。
實施例5按照實施例1的方法制備出梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，加入聚乙二醇等適宜的稀釋劑混勻，以石蠟等為冷卻劑，滴制成滴丸，即得滴丸劑型。
實施例6按照實施例1的方法制備出梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，以蒸餾水稀釋后，進行分裝和滅菌，即得注射針劑劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物，其特征在于含有有效劑量的從梔子中提取得到的梔子環(huán)烯醚萜苷提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物，其特征在于梔子環(huán)烯醚萜苷提取物中，環(huán)烯醚萜苷含量至少為50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥物，其特征在于其劑型包括膠囊劑、片劑、分散片、軟膠囊、滴丸、注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物，其特征在于每?；蛎縨L含有梔子環(huán)烯醚萜苷提取物5～50mg的滴丸、注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物，其特征在于每粒或每片含有梔子環(huán)烯醚萜苷提取物50～300mg的膠囊劑、片劑、分散片、軟膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟以梔子中藥為原料，用50％～85％濃度的乙醇提取，分離精制，純化，得梔子環(huán)烯醚萜苷提取物，以該提取物按照藥劑學(xué)方法制備成制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于其制備梔子環(huán)烯醚萜苷提取物的方法包括以下步驟1)用水或乙醇提取梔子藥材；2)濃縮提取液至藥材∶藥液＝3∶1～1∶5；3)上述濃縮后的提取液靜置后，離心或膜分離分離精制，取離心液；4)取上述離心液上已經(jīng)處理好的聚苯乙烯大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫雜質(zhì)，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，即得環(huán)烯醚萜苷提取物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，用水或50％～85％的乙醇進行步驟(1)的提取。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，采用離心分離的方法進行精制，轉(zhuǎn)速控制為500轉(zhuǎn)～20000轉(zhuǎn)。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，還可以采用膜分離的方法進行精制，膜種類包括平板膜、卷式膜、無機陶瓷膜等，截留分子量范圍為500～30000。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(7)樹脂范圍為硅膠、聚酰胺、離子交換樹脂、大孔吸附樹脂，優(yōu)選大孔吸附樹脂為最佳。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物在制備治療膽囊炎、膽結(jié)石的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療膽囊炎、膽石癥的藥物及其制備方法，該藥物中的有效成分是來自于中藥梔子的梔子總環(huán)烯醚萜苷，其中梔子環(huán)烯醚萜苷提取物通過將梔子進行水或乙醇提取、離心或膜分離精制，大孔樹脂純化得到。本發(fā)明還提供了該藥物的劑型，包括膠囊劑、片劑、分散片、軟膠囊、滴丸、注射針劑。經(jīng)藥理藥效學(xué)試驗證明本發(fā)明涉及的梔子環(huán)烯醚萜苷提取物制成的藥物安全性好，能減輕膽囊炎癥病變，促進膽囊收縮，促進膽石排泄和膽汁分泌，以及明顯的抗菌、抗炎作用，是一種具有良好前景的治療膽囊炎、膽石癥的藥物。
文檔編號A61K9/20GK1660198SQ20041006133
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月14日
發(fā)明者熊富良, 黃志軍, 石召華, 徐紹新, 李媛媛, 肖飛, 翟莉, 張雪瓊, 袁銘 申請人:武漢健民中藥工程有限責任公司