專利名稱：一種中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法，特別涉及一種用于治療慢性乙型肝炎的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，簡(jiǎn)稱HBV)引起的一種世界性傳染性疾病，具有流行面廣泛，發(fā)病率較高等特點(diǎn)，易于慢性化、重癥化，與原發(fā)性肝癌的發(fā)生關(guān)系密切，具有潛在的不良后果，是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，全世界約有20多億活著的人感染過HBV，其中HBsAg攜帶者為4億，其中有6000千萬人死于肝癌及4000萬人死于肝硬化，而且每年仍約有200萬人死于乙型肝炎，需引起重視的是在亞太區(qū)的患病率尤其高[2]，且乙肝病毒感染常在圍生期或幼年期獲得一些患者還同時(shí)感染有其他嗜肝性病毒。我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，其感染率長年居高不下，成人HBV感染率為24.4％～80.8％，HBsAg攜帶率為10.1％[3]，其中近1/4將轉(zhuǎn)為慢性，部分還將發(fā)展成肝硬化甚至肝癌。
目前西醫(yī)尚無有效的治療方法，國內(nèi)外近年來研究較多的是干擾素類，但其有效率僅為30％-50％，停藥后6-12個(gè)月內(nèi)約有一半患者復(fù)發(fā)，療效不令人滿意，且C區(qū)(包括前C區(qū))發(fā)生突變的HBV對(duì)干擾素的反應(yīng)較野生株低，給治療帶來更大的困難。此外，應(yīng)答率低(國內(nèi)常規(guī)療法在20％～40％間)也是一大缺陷，同時(shí)干擾素價(jià)格昂貴，不良反應(yīng)也較重，副作用多，如感冒綜合征、骨髓抑制、精神系統(tǒng)癥狀、癲癇、腎病綜合征等，未能廣泛推廣應(yīng)用于臨床；核苷類似物如拉米夫定(LAM)、泛昔洛韋(FCV)、羅布卡韋(LOV)等單用治療CHB已有數(shù)年時(shí)間，在抗HBV方面顯示了其良好的治療作用，可使HBV復(fù)制趨于靜止、肝臟病變減輕、組織學(xué)炎癥活動(dòng)度計(jì)分改善、ALT降低，但由于其停藥后復(fù)發(fā)率高，對(duì)HBeAg作用不明顯，且治療一段時(shí)間病毒易產(chǎn)生耐藥性(與聚合酶P基因變異有關(guān))，部分核苷類似物有較大的不良反應(yīng)，以及價(jià)格昂貴等問題，其臨床應(yīng)用受到了極大的限制；免疫調(diào)節(jié)藥物的改善癥狀作用雖較明顯，但抗病毒效果有限。
中醫(yī)在長期的臨床實(shí)踐中，運(yùn)用辨證與辨病相結(jié)合治療CHB積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療CHB療效確切，有較明顯的優(yōu)勢(shì)，已日益受到國內(nèi)外學(xué)者的普遍重視，并成為世界肝病研究的熱點(diǎn)。與西醫(yī)相比，中醫(yī)治療有以下幾個(gè)特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)辨證論治，注重復(fù)方的整體調(diào)治優(yōu)勢(shì)，改善臨床癥狀明顯，恢復(fù)肝能功作用突出，增強(qiáng)免疫效果公認(rèn)，抗肝纖維化有所突破，促進(jìn)肝細(xì)胞再生顯著，具一定的抗病毒作用，毒副作用小，且中藥有來源廣泛、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，因此，充分發(fā)掘中醫(yī)藥治療CHB的豐富經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的研究和中醫(yī)藥治療最新進(jìn)展，開發(fā)一種療效確切、價(jià)格低廉、適合我國國情、攜帶服用方便、無毒副作用的治療CHB的中成藥，具有十分重要的理論意義與臨床實(shí)用價(jià)值，并將填補(bǔ)這一領(lǐng)域的空白，為眾多患者及家庭帶來福音，具有廣闊的市場(chǎng)前景，必將產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于公開一種具有清利濕熱作用、用于治療慢性乙型肝炎的中藥組合物；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開上述中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)苦 參800-7000重量份 黃 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份虎 杖100-200重量份茵 陳100-200重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比可以是如下(按重量份)苦 參3000-7000重量份黃 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份 虎 杖100-200重量份茵 陳100-200重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參5000重量份 黃 芪300重量份 茯 苓300重量份虎 杖150重量份 茵 陳150重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參6000重量份 黃 芪360重量份 茯 苓360重量份虎 杖180重量份 茵 陳180重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參4000重量份 黃 芪240重量份茯 苓240重量份虎 杖120重量份 茵 陳120重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比還可以是如下(按重量份)茵 陳50-100重量份虎 杖50-100重量份 茯 苓120-180重量份黃 芪120-180重量份 苦 參400-600重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比還可以是(按重量份)茵 陳65-85重量份 虎 杖65-85重量份 茯 苓140-160重量份黃 芪140-160重量份 苦 參450-550重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)茵 陳75重量份 虎 杖75重量份 茯 苓150重量份黃 芪150重量份 苦 參500重量份。
本藥物組合物的制備方法以上五味，苦參加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、口服液體制劑、滴丸、注射劑等。
本發(fā)明用于治療乙型肝炎(慢性)。清利濕熱，益氣健脾。
下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明.
實(shí)驗(yàn)例1觀察本發(fā)明膠囊制劑治療慢性乙型肝炎的療效選擇符合全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者221例，病毒診斷基本相符。
試驗(yàn)方法其中118例采用本發(fā)明膠囊制劑治療，口服，一次2粒，tid。該組內(nèi)男性85例，女性33例，年齡36.4±11，慢性活動(dòng)性肝炎和慢性遷延肝炎比例為58例和60例。另外103例采用口服復(fù)方丹參片3片，tid或同時(shí)用聚肌胞苷注射液4ml肌注，每日1次，男83例，女20例，年齡39.6±14；對(duì)照組患者年齡、性別、病史等與治療組構(gòu)成比較，均經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異，具有可比性。以上各組治療中均可輔以復(fù)方維生素B和C。治療觀察時(shí)間為2-3個(gè)月。
檢測(cè)方法HBsAg，抗HBs，HBeAg?？笻Be，抗HBc和抗HBelgM均用ELISA法。ALT用賴氏法，正常值＜30U。
臨床療效比較治療組顯效10例(8.5％)，有效82例(69.5％)，無效26例(22.0％)，總有效率78.0％。二組經(jīng)riddit檢驗(yàn)，差異顯著(p＜0.01)。治療組用藥4周后，對(duì)患者的癥狀、體征、肝功能均有明顯改善，ALT恢復(fù)正常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均有顯著改善，見表1。治療組30例隨訪4-10個(gè)月，ALT持續(xù)正常為62％，HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)和抗HBe持續(xù)陽轉(zhuǎn)各為62.5％和50.0％，HBsAg陰轉(zhuǎn)為17.5％，抗HBclgM陰轉(zhuǎn)為37.5％。
表1 血清HBV標(biāo)志的變化治療組對(duì)照組例數(shù) 百分率例數(shù) 百分率總例數(shù) 118103ALT恢復(fù)83 70.5 2625.2Hbe近期轉(zhuǎn)陰62 52.5 2726.2抗HBe陽轉(zhuǎn) 31 26.2 4 3.9HbsAg近期陰轉(zhuǎn) 10 8.5 3 2.9HBs近期11 9.9 0 0抗HBclgM近期陰轉(zhuǎn) 51 43.5 0 0不良反應(yīng)分析8例服藥后有輕度胃部不適感，不影響繼續(xù)服藥，末見其它不良反應(yīng)。
典型病例楊某，男，35歲。以反復(fù)乏力、納差3年，加重1周后主訴入院。入院診斷慢性活動(dòng)性病毒性肝炎，HBsAg陽性。入院時(shí)，病從精神萎靡，惡心欲吐、腹脹，兩肋脹滿，尿黃如茶；查體可見患者呈慢性肝病容，皮膚、鞏膜黃染，可見肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可觸及，質(zhì)地韌；SB142.19umol/L，ALT 134U，ZngTT19U，A31g/dl，G 36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗HBC、HBV-DNA均為陽性，入院后給予本發(fā)明膠囊制劑2粒。用藥2周后，自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)。用藥1個(gè)月后，肝脾回縮，肝功能各項(xiàng)接近正常，A/G亦正常。用藥2個(gè)月后，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。經(jīng)兩次復(fù)查病情穩(wěn)定。肝功能恢復(fù)正常，無波動(dòng)。
本發(fā)明膠囊制劑治療118例慢性肝炎患者，對(duì)HBeAg陰轉(zhuǎn)有較高療效，HBeAg的陰轉(zhuǎn)同ALT的恢復(fù)正常亦呈平等關(guān)系，臨床總有效率79.0％，明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)。本發(fā)明膠囊制劑系中藥復(fù)方制劑，臨床未觀察到明顯毒副作用，且兼有升高白細(xì)胞的作用。
實(shí)驗(yàn)例2 工藝技術(shù)條件實(shí)驗(yàn)一、水煎煮工藝優(yōu)選為了研究茵陳、虎杖、茯苓、黃芪4味藥的水煎煮最佳工藝，我們對(duì)水煎煮工藝采用正交試驗(yàn)法，在藥材等量的前提下，以水為溶媒，提取凈化工藝以多提取、少破壞、時(shí)間短、消耗小、質(zhì)量好為原則進(jìn)行優(yōu)選，比較其不同加水量、水煎時(shí)間、水煎次數(shù)對(duì)其出膏率和有效成份的影響。
大黃素的含量測(cè)定采用HPLC方法測(cè)定。
根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選提取工藝，以不同加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、空白4因素3水平，采用L9(34)正交表，進(jìn)行正交試驗(yàn)見表2、表3表2 水煎煮工藝正交試驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì) 按照L9(31)正交表安排9次試驗(yàn)，結(jié)果見表3
表3 水煎煮工藝正交試驗(yàn)
說明I、II、III、R以出膏率計(jì)算，I′、II′、III′、R′以大黃素含量計(jì)算。
由方差結(jié)果可以看出，提取次數(shù)為出膏量及大黃素提取量的主要影響因素，其它最佳條件10倍量水，煎煮2次，每次2小時(shí)。在此條件下，對(duì)煎煮次數(shù)進(jìn)一步考察，見表4表4 水煎煮工藝最佳提取次數(shù)考察
由上表可見，在加水量、煎煮時(shí)間最佳工藝條件下，提取2次，葛根素提取轉(zhuǎn)移率已達(dá)到92.8％，從節(jié)能角度考慮，選擇提取次數(shù)為2次。綜合考慮，選擇最后的最佳工藝為A2B3C2D2。
二、醇提工藝優(yōu)選為了研究何苦參的醇提最佳工藝，對(duì)醇提工藝采用正交試驗(yàn)法，以醇為溶媒，提取凈化工藝以多提取、少破壞、時(shí)間短、消耗小、質(zhì)量好為原則進(jìn)行優(yōu)選，比較其不同加醇量、回流時(shí)間、回流次數(shù)以及不同的醇提濃度對(duì)其出膏率和有效成份(以苦參堿為指標(biāo))提取量的影響。
苦參堿的含量測(cè)定采用HPLC方法測(cè)定根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選提取工藝，以不同加醇量、回流時(shí)間、回流次數(shù)、醇提濃度4因素3水平，采用L9(34)正交表，其因素水平見表5、表6表5 醇提工藝正交試驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)
按照L9(34)正交表安排9次試驗(yàn)，結(jié)果見表6表6 醇提工藝正交試驗(yàn)
說明I、II、III、R以出膏率計(jì)算，I′、II′、III′、R′以苦參堿提取量計(jì)算。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，以出膏率計(jì)算，最佳工藝為A1B3C3D3，提取次數(shù)為主要影響因素；以苦參堿量計(jì)算，最佳工藝為A2B3C3D3，提取次數(shù)為主要影響因素。綜合二者結(jié)果，確立最佳工藝為A2B3C2D3。
在其他最佳工藝條件基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考察提取次數(shù)(1、2、3、4)，確立最佳提取次數(shù)，見表7表7 醇提工藝最佳提取次數(shù)考察
由上表可見，在醇濃度、醇用量、提取時(shí)間最佳工藝條件下，提取2次，苦參堿提取轉(zhuǎn)移率已達(dá)到93.4％，從節(jié)能角度考慮，選擇提取次數(shù)為2次。綜合考慮，選擇最后的最佳工藝為A2B3C2D2。
以下實(shí)驗(yàn)例均能達(dá)到上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
實(shí)施例1苦參5000g黃芪300g茯苓300g虎杖150g茵陳150g以上五味，苦參加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成膠囊。每日3次，每次3粒。
實(shí)施例2苦參6000g 黃芪360g茯苓360g虎杖180g茵陳180g以上五味，苦參加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑。每日3次，每次2片。
實(shí)施例3苦參4000g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實(shí)施例4茵陳75g虎杖75g茯苓150g黃芪150g苦參500g取苦參，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，提取液回收乙醇并至相對(duì)密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陳等其余藥味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)。合并煎液，濾過，與醇提取濃縮液合并，濃縮至相對(duì)密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精適量，噴霧干燥，過篩，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
實(shí)施例5茵陳65g虎杖65g茯苓160g黃芪160g苦參550g取苦參，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，提取液回收乙醇并至相對(duì)密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陳等其余藥味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)。合并煎液，濾過，與醇提取濃縮液合并，濃縮至相對(duì)密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精適量，噴霧干燥，過篩，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
實(shí)施例6苦參3500g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實(shí)施例7苦參2000g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實(shí)施例8苦參1500g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實(shí)施例9苦參6500g黃芪360g茯苓360g虎杖180g茵陳180g以上五味，苦參加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑。每日3次，每次2片。
實(shí)施例10苦參1800g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參800-7000重量份 黃芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陳100-200重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參3000-7000重量份黃芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陳100-200重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參5000重量份黃芪300重量份茯苓300重量份虎杖150重量份 茵陳150重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參4000重量份黃芪240重量份茯苓240重量份虎杖120重量份 茵陳120重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳50-100重量份 虎杖50-100重量份茯苓120-180重量份黃芪120-180重量份苦參400-600重量份。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳65-85重量份 虎杖65-85重量份 茯苓140-160重量份黃芪140-160重量份苦參450-550重量份。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳75重量份 虎杖75重量份 茯苓150重量份黃芪150重量份苦參500重量份。
8.如權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取苦參加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；黃芪、茯苓、虎杖、茵陳加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取苦參加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時(shí)，收集煎液，濃縮成稠膏；黃芪、茯苓、虎杖、茵陳加10倍量水，煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑。
10.如權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物及該組合物的制備方法。該藥物組合物清利濕熱，益氣健脾，由苦參、黃芪、茯苓、虎杖、茵陳制成的，用于治療乙型肝炎；用本發(fā)明的制備方法實(shí)現(xiàn)的制劑療效確切。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1647812SQ20041005810
公開日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者李云華 申請(qǐng)人:上海滬豐生物科技有限公司