專利名稱：祛痰藥物的凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種祛痰藥物的凝膠制劑及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)背景鹽酸氨溴索，是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥。鹽酸氨溴索是溴己新的代謝產(chǎn)物，作用強(qiáng)于溴己新，其作用機(jī)理為裂解痰中酸性融多糖纖維，減少融痰，稀釋痰液，并提高支氣管教膜上皮纖毛運(yùn)動(dòng)頻率及運(yùn)送能力，使痰易于咳出。許多發(fā)明人及藥品企業(yè)對此做了大量的研究，也提供了一些研發(fā)的產(chǎn)品；如已經(jīng)上市的產(chǎn)品有鹽酸氨溴索緩釋小丸、鹽酸氨溴索膠囊、鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索口服溶液、鹽酸氨溴索膠囊、鹽酸氨溴索注射液等等；中國專利公報(bào)中公開了專利申請?zhí)枮椤?2156916”，名稱為“含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法”的專利申請和專利申請?zhí)枮椤?2144634”，名稱為“鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑及其制備方法”的專利申請；這些產(chǎn)品對于祛痰有比較好的效果；但是這些產(chǎn)品的主要問題是沒有針對兒童用藥特點(diǎn)的劑型品種，患兒使用現(xiàn)有產(chǎn)品有一定困難、不愿意接受。實(shí)際生活中，兒童患者數(shù)量龐大，對普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應(yīng)用；鑒于這些情況，需要開發(fā)一種市場前景廣闊、兒童樂于接受的有效治療藥物制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種祛痰藥物的凝膠制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，將本方制成深受兒童喜愛的凝膠劑，不僅美味可口，而且治療作用良好，豐富劑型品種，市場廣闊；而且針對鹽酸氨溴索的藥物性質(zhì)，選擇合理可行的基質(zhì)和工藝，產(chǎn)品外觀、口感良好。按照重量組分計(jì)算，它是由鹽酸氨溴索10～100mg與基質(zhì)制作而成的，基質(zhì)為卡拉膠、瓊脂、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠的一種或兩種以上組合物，得到的產(chǎn)品為固體或半固體乳白色凝膠狀口服制劑。
本產(chǎn)品還可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑、緩釋制劑等等劑型。具體的說它由鹽酸氨溴索10mg與阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的重量比例混合得到的基質(zhì)制備而成。它還可以由鹽酸氨溴索10mg與卡拉膠∶瓊脂∶卡波姆∶明膠∶羧甲基纖維素鈉∶阿拉伯膠＝3∶1∶2∶1∶2∶1的重量比例混合得到的基質(zhì)制備而成。所述祛痰藥物的凝膠制劑的制備方法將鹽酸氨溴索添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得。具體的方法是先將阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的重量比例混合均勻，在攪拌條件下，將1.25％的混合基質(zhì)放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，將本方制成深受兒童喜愛的凝膠劑，不僅美味可口，而且祛痰效果明顯、治療作用良好，產(chǎn)品豐富了劑型品種，其市場廣闊。
本申請人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索的pH值為5.0，pH值增加會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生游離堿沉淀，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，所以基質(zhì)的種類和用量必須與鹽酸氨溴索匹配，其篩選的結(jié)果對產(chǎn)品的澄明度、穩(wěn)定性、療效起到至關(guān)重要的作用；而且作為一種新劑型，藥物的釋放、吸收是否理想、膠凝性是本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵問題。
申請人進(jìn)行了一系列摸索實(shí)驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)采用阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的重量比混合均勻，制得的產(chǎn)品釋放度理想，外觀良好；選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等，能夠保證本發(fā)明科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1制劑工藝研究(1)凝膠劑種類的選擇由于K-卡拉膠來源豐富，且具有優(yōu)良的抗蛋白凝結(jié)、親水無毒等獨(dú)特性能，故本實(shí)驗(yàn)發(fā)明使用K-卡拉膠作為凝膠的凝固劑。鹽酸氨溴索本身的pH值約為5.0左右，與pH大于6.3的其它溶液混合會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生游離堿沉淀。而κ-卡拉膠的pH值在7.0以上，鹽酸氨溴索與K-卡拉膠混合會(huì)導(dǎo)致沉淀，影響藥物療效及凝膠的澄明度。而阿拉伯膠由于結(jié)構(gòu)上帶有酸性基團(tuán)，故具有弱酸性。本發(fā)明使用阿拉伯膠及κ-卡拉膠作為凝膠劑，將本發(fā)明凝膠與使用其他凝膠劑凝膠進(jìn)行感官評價(jià)實(shí)驗(yàn)，具體數(shù)據(jù)見表1。
表1不同凝膠劑的鹽酸氨溴索凝膠澄明度比較凝膠劑 用量 澄明度K-卡拉膠 0.8％有渾濁K-卡拉膠+阿拉伯膠0.8％無渾濁K-卡拉膠+魔芋膠 0.8％有渾濁由上表結(jié)果可以看出，使用該方法降低凝膠的pH值，不但成本低，改善了凝膠的澄明度，而且避免了有效成分的流失。
(2)凝膠劑配比及用量的篩選不同配比及使用量的卡拉膠與阿拉伯膠對凝膠的凝固性、彈性都有所影響，為使成品狀態(tài)穩(wěn)定良好，以凝固性、彈性為指標(biāo)，進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表2。
表2阿拉伯膠與卡拉膠配比及使用量的確定阿拉伯膠(g)卡拉膠(g) 水(g) 凝固性彈性1.20.8200較好 不好1.50.5200不好 不好1.51.0200好不好1.81.2200較好 好2.01.5200較好 不好由上表可知，按阿拉伯膠∶卡拉膠＝3∶2的重量比例制備的產(chǎn)品，凝固性、彈性最佳。
實(shí)驗(yàn)例2釋放度實(shí)驗(yàn)①實(shí)驗(yàn)方法將30只肝、腎功能正常的雄性大鼠(年齡在3個(gè)月左右，200～250g)，隨機(jī)分成3組鹽酸氨溴索片組、鹽酸氨溴索膠囊組、本發(fā)明凝膠組，每組10只。每組大鼠禁食12h后，分別單次給藥鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索.膠囊和本發(fā)明凝膠組(劑量均為0.6mg)，給藥后2h進(jìn)統(tǒng)一飼料，于服藥后0.5，1，2，5，10h抽取肘靜脈血2-3ml，離心10min，取血清置于-20℃低溫保存至測定。測定結(jié)果見表3。
②實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表3我們可以看出本發(fā)明凝膠的血藥濃度在進(jìn)藥后前階段都要高于其他劑型的鹽酸氨溴索產(chǎn)品，表明對本發(fā)明凝膠劑進(jìn)機(jī)體內(nèi)能迅速吸收，達(dá)到有效濃度。
表3血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)(*10-1g/ml)組別 0.5h1h 2h 5h 10h鹽酸氨溴索片組 3.5±1.84.7±1.23.6±0.71.2±0.40.3±0.1鹽酸氨溴索膠囊組 3.6±1.14.8±1.44.0±1.03.8±0.92.6±0.5本發(fā)明凝膠組 4.1±2.15.1±1.34.2±0.91.6±0.50.5±0.3實(shí)驗(yàn)例3藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)對大鼠肺間質(zhì)纖維化的作用肺間質(zhì)纖維化會(huì)引起一系列的肺部組織病變，使?jié)馓盗吭黾?。本?shí)驗(yàn)就本發(fā)明凝膠、鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索對大鼠肺間質(zhì)纖維化的影響進(jìn)行研究比較。肺間質(zhì)纖維化是一個(gè)難治性疾病，早期為肺泡炎階段，大量炎性細(xì)胞和肺組織細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子和酶，構(gòu)成一個(gè)相互交錯(cuò)的因子網(wǎng)絡(luò)，參與肺纖維化的形成。
①實(shí)驗(yàn)方法取50只SD雌性大鼠年齡在3個(gè)月左右，體重200～250g。隨機(jī)分為空白對照組、模型組、鹽酸氨溴索片組、鹽酸氨溴索膠囊組、本發(fā)明凝膠組。除空白對照組外，其余各組經(jīng)氣管內(nèi)一次性灌注博來霉素-A50.5mg/kg，對照組氣管內(nèi)灌注生理鹽水0.1mg/100g。空白對照組、模型組每天給以生理鹽水1ml/100g一次灌胃，鹽酸氨溴索片組、鹽酸氨溴索膠囊組以及本發(fā)明凝膠組每天分別給以鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊及本發(fā)明凝膠4mg/kg一次灌胃。各組動(dòng)物喂養(yǎng)14天后處死，以乙醚麻后，開胸分離出氣管和雙肺，生理鹽水沖洗后吸干，取右肺浸泡于10％甲醛固定，第2天后切除右肺下葉2塊組織石蠟包埋切片，作HE染色。右肺石蠟切片行HE染色，在普通顯微鏡下觀察組織病理改變，評價(jià)結(jié)果見表4。
表4對大鼠肺泡炎及肺纖維化程度的影響組別肺泡炎程度肺纖維化程度空白對照組 0.23±0.480.36±0.62模型組 2.76±0.611.83±0.76鹽酸氨溴索片組 1.03±0.541.30±0.57鹽酸氨溴索膠囊組0.89±0.501.18±0.61本發(fā)明凝膠組0.92±0.481.17±0.55②實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表可以看出，鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊及本發(fā)明凝膠都可以減輕肺泡炎和肺纖維化程度，且本發(fā)明凝膠的作用優(yōu)于或不差于鹽酸氨溴索片及鹽酸氨溴索膠囊。從而表明本發(fā)明凝膠能夠有效減輕肺纖維化程度，發(fā)揮法痰療效。
(2)對慢性哮喘大鼠氣道炎癥及杯狀細(xì)胞增生的影晌氣道上皮杯狀細(xì)胞增生是哮喘的病理特征之一，是哮喘時(shí)氣道上皮最明確的改變，本實(shí)驗(yàn)通過對氣道上皮杯狀細(xì)胞增生的影響來研究本發(fā)明凝膠對哮喘的治療作用。
①實(shí)驗(yàn)方法取雄性Wistar大鼠50只，體重250±30g。隨機(jī)分為空白組、哮喘組、鹽酸氨溴索片組、鹽酸氨溴索膠囊組及本發(fā)明凝膠組，每組10只。哮喘組，予免疫原液1ml胸前皮下注射致敏，同時(shí)ip氣管炎疫苗，第15日起于1g/L卵蛋白超聲霧化吸人，每日20min，連續(xù)7d。鹽酸氨溴索片組、鹽酸氨溴索膠囊組以及本發(fā)明凝膠組致敏前1周即開始分別ig給予鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊及本發(fā)明凝膠10mg/kg*d，一天兩次，與哮喘組同時(shí)致敏、激發(fā)，處理亦相同，但實(shí)驗(yàn)中一直分別服用鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊及本發(fā)明凝膠，共連續(xù)服用4周?？瞻捉M予生理鹽水胸前sc及ip，第15日起予生理鹽水超聲霧化吸人，每日20min，連續(xù)7d。各組大鼠末次激發(fā)后行支氣管肺泡灌洗，收集支氣管肺泡灌洗液并記錄回收量。用血球計(jì)數(shù)板行支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)并計(jì)算細(xì)胞總數(shù)。
表5各組肺泡灌洗液中細(xì)胞分類計(jì)數(shù)組別總細(xì)胞數(shù)淋巴細(xì)胞數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)空白組 5.98±1.26 1.21±0.260.84±0.38 0.03±0.01哮喘組 21.54±4.12 5.84±0.692.87±0.96 0.97±0.21鹽酸氨溴索片組 13.41±2.42 3.75±0.761.85±0.55 0.21±0.08鹽酸氨溴索膠囊組11.24±2.01 3.20±0.571.46±0.48 0.18±0.05本發(fā)明凝膠組11.98±2.15 3.35±0.521.52±0.51 0.20±0.04②實(shí)驗(yàn)結(jié)果鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊及本發(fā)明凝膠明顯改善了氣道上皮杯狀細(xì)胞增生的狀況，且本發(fā)明凝膠的效果優(yōu)于或與鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊的效果差距不大。并提示本發(fā)明凝膠對慢性哮喘大鼠有一定的治療作用，且作用優(yōu)于或與鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊的效果差距不大。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1鹽酸氨溴索10mg將阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的比例混合均勻，在攪拌條件下，將1.25％的混合基質(zhì)放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2袋、每袋5克。
本發(fā)明的實(shí)施例2鹽酸氨溴索10mg將卡拉膠∶瓊脂∶卡波姆∶明膠∶羧甲基纖維素鈉∶阿拉伯膠＝3∶1∶2∶1∶2∶1的比例混合均勻，在攪拌條件下，將0.8％的混合基質(zhì)放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3鹽酸氨溴索10mg取鹽酸氨溴索，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70-80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實(shí)施例4鹽酸氨溴索100mg取鹽酸氨溴索，滴入采用PEG6000與PEG4000之比為4∶1的混合基質(zhì)中，滴頭型號(hào)采用2號(hào)滴頭，冷卻劑溫度為14～15℃，即得滴丸。
本發(fā)明的實(shí)施例5鹽酸氨溴索100mg將1.0％的卡拉膠在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6鹽酸氨溴索100mg將1.2％的瓊脂在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7鹽酸氨溴索30mg將0.6％的卡波姆在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8鹽酸氨溴索50mg將0.9％的明膠在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例9鹽酸氨溴索80mg將0.7％的羧甲基纖維素鈉在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10鹽酸氨溴索90mg
將1.1％的阿拉伯膠在攪拌條件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種祛痰藥物的凝膠制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它是由鹽酸氨溴索10～100mg與基質(zhì)制作而成的，基質(zhì)為卡拉膠、瓊脂、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉或阿拉伯膠中的一種或兩種以上的組合物，得到的產(chǎn)品為固體或半固體乳白色凝膠狀口服制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的祛痰藥物的凝膠制劑，其特征在于可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑、緩釋制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的祛痰藥物的凝膠制劑，其特征在于它由鹽酸氨溴索10mg與阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的重量比例混合得到的基質(zhì)制備而成。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的祛痰藥物的凝膠制劑，其特征在于它由鹽酸氨溴索10mg與卡拉膠∶瓊脂∶卡波姆∶明膠∶羧甲基纖維素鈉∶阿拉伯膠＝3∶1∶2∶1∶2∶1的重量比例混合得到的基質(zhì)制備而成。
5.如權(quán)利要求1～4所述祛痰藥物的凝膠制劑的制備方法，其特征在于將鹽酸氨溴索添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得。
6.按照權(quán)利要求5所述祛痰藥物的凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備先將阿拉伯膠、卡拉膠按3∶2的重量比例混合均勻，在攪拌條件下，將1.25％的混合基質(zhì)放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾，過濾后在攪拌的情況下加入鹽酸氨溴索，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至40℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種祛痰藥物的凝膠制劑及其制備方法，它是由鹽酸氨溴索與基質(zhì)制作而成的，將鹽酸氨溴索添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得；與現(xiàn)有技術(shù)相比，將本方制成深受兒童喜愛的凝膠劑，不僅美味可口，而且祛痰效果明顯、治療作用良好，產(chǎn)品豐富了劑型品種，滿足了醫(yī)患雙方的需要。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1634003SQ200410040850
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月11日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司