專利名稱：一種治療肝膽疾病的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療肝膽疾病的藥物制劑，具體涉及含中藥大黃、虎杖、青皮、陳皮等原料的治療肝膽疾病制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人民生活水平的普遍提高，人們在飲食方面起了質(zhì)的變化，因此肝膽疾病的發(fā)病率也隨之提高。根據(jù)不完全統(tǒng)計，肝膽疾病占總患病率的18％左右，并且呈逐年上升趨勢，已屬常見病和多發(fā)病之一。中醫(yī)認(rèn)為肝膽互為表里，肝膽疾病往往互相影響。膽道系統(tǒng)最常見的疾病——膽石癥就是由肝臟疾病而生。膽病常有肝臟病癥，肝病及膽，膽病及肝，經(jīng)常同時出現(xiàn)、互為因果?！澳懖母握撝巍崩碚撛谥嗅t(yī)臨床證型上分為肝郁氣滯型和肝陰不足型兩類。目前臨床治療方法主要分為手術(shù)治療和藥物治療。手術(shù)存在一定的局限性，且術(shù)后易復(fù)發(fā)。藥物治療是以祖國中醫(yī)中藥的“消、溶、排、防”的基本理論體系，無論單獨(dú)運(yùn)用還是與手術(shù)結(jié)合使用，都積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為此治療肝膽疾病藥物需要量也增大。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療肝膽疾病的藥物制劑及其制備方法。
本發(fā)明根據(jù)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“膽為六腑之一，六腑以通為用”的理論，將氣郁型引起的肝膽氣郁，可能的病機(jī)是疏滯失常所致，可橫逆脾胃，使運(yùn)化失司，可通過“疏肝利膽，通下清熱”的治法，根據(jù)中醫(yī)“膽病從肝論治”理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理和臨床研究，采用中藥材大黃和虎杖通下、利膽、清熱；青皮入肝膽氣分，陳皮入肺、脾氣分，郁金血分氣藥，入肝、心、肺三經(jīng)，行氣化淤；山楂入脾、胃、肝經(jīng)，消食健胃；白茅根入肺、胃、膀胱經(jīng)，瀉火生津；加藥物輔料制成本發(fā)明治療肝膽疾病的藥物制劑，用于治療肝郁氣滯型膽道疾病。
本發(fā)明所采用的原料，其中大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheumpalmatum L.、唐古特大黃Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill的干燥根及根莖?；⒄葹檗た浦参锘⒄萈olygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根莖和根。青皮為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥幼果或未成熟果實(shí)的果皮。陳皮為蕓香科植物橘Citrusreticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮。藥材分為陳皮和廣陳皮。郁金為姜科植物溫郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chenet C.Ling、姜黃Curcuma longa L.、廣西莪術(shù)Curcumakwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪術(shù)Curcumaphaeocaulis Val.的干燥塊根。山楂為薔薇科植物山里紅Crataeguspinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂Crataeguspinnatifida Bge.的干燥成熟果實(shí)。白茅根為禾本科植物白茅Imperata cylindrical Beauv.Var.major(Nees)C.E.Hubb.的干燥根莖。
本發(fā)明藥物制劑中各組分重量份含量為大黃1-10份，虎杖15-150份，青皮6-60份，陳皮6-60份，郁金9-90份，山楂15-150份，白茅根9-90份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
本發(fā)明藥物制劑中優(yōu)選組分重量份含量范圍為大黃1-5份，虎杖15-75份，青皮6-30份，陳皮6-30份，郁金9-45份，山楂15-75份，白茅根9-45份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
本發(fā)明藥物制劑中最優(yōu)選組分重量份含量為大黃1份，虎杖15份，青皮6份，陳皮6份，郁金9份，山楂15份，白茅根9份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
通過下述方法和步驟制備，在GMP凈化車間，將大黃粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖、青皮、郁金、山楂、白茅根，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，60～80℃真空干燥成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉加藥物輔料微晶纖維素、硫酸鈣、淀粉和十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]，按常規(guī)方法混合制粒，加工成片劑、膠囊劑、顆粒劑。
經(jīng)急性毒性和長毒試驗(yàn)及臨床驗(yàn)證，本發(fā)明制劑無明顯毒副作用，治療效果明顯，本發(fā)明所制備的片劑、膠囊劑、顆粒劑具有同等的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 制備本發(fā)明片劑在GMP凈化車間，將大黃1份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮6份置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油?；⒄?5份、青皮6份、郁金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將上述大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，壓制成1000片，包衣，即得。
實(shí)施例2 制備本發(fā)明片劑在GMP凈化車間，將大黃3份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮18份置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。虎杖45份、青皮18份、郁金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將上述大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，壓制成1000片，包衣，即得。
實(shí)施例3 制備本發(fā)明片劑在GMP凈化車間，將大黃5份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮30份置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油?；⒄?5份、青皮30份、郁金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將上述大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，壓制成1000片，包衣，即得。
實(shí)施例4 制備本發(fā)明膠囊劑在GMP凈化車間，將大黃1份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮6份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖15份、青皮6份、郁金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，裝入膠囊制成1000粒，即得。
實(shí)施例5 制備本發(fā)明膠囊劑在GMP凈化車間，將大黃3份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮18份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖45份、青皮18份、郁金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，裝入膠囊制成1000粒，即得。
實(shí)施例6 制備本發(fā)明膠囊劑在GMP凈化車間，將大黃5份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮30份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖75份、青皮30份、郁金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制粒，裝入膠囊制成1000粒，即得。
實(shí)施例7 制備顆粒劑在GMP凈化車間，將大黃1份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮6份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖15份、青皮6份、郁金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
實(shí)施例8 制備顆粒劑在GMP凈化車間，將大黃3份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮18份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖45份、青皮18份、郁金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
實(shí)施例9 制備顆粒劑在GMP凈化車間，將大黃5份粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；陳皮30份提取揮發(fā)油，具體方法為陳皮置于提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮發(fā)油。其余虎杖75份、青皮30份、郁金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80～85℃熱測)，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，將大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮[PVP(k30)]0.5份混合制成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
實(shí)施例10 急性毒性試驗(yàn)1，取健康成熟的小鼠(上海市藥檢所提供)體重20±2g，隨機(jī)分成二組，每組十只，雌雄各半，給藥組灌以本制劑混懸液(300mg/ml)，劑量為15g/Kg，空白組灌以蒸餾水50ml/Kg，在同一天內(nèi)一次性給予。給藥后七天內(nèi)觀察動物的一般狀況、行為活動、呼吸、攝食、糞便、被毛等變化記錄，有無死亡。
結(jié)果給藥后小鼠活動減少，約40分鐘后基本恢復(fù)正常，3小時后部分小鼠(占3/10)糞便稀軟，第二天早晨已恢復(fù)正常，上述其它指標(biāo)無異常發(fā)現(xiàn)，在既定期間內(nèi)未見死亡。
2，健康成熟的小鼠(上海市藥檢所提供)體重20±2g，隨機(jī)分成二組，每組十只，雌雄各半，給藥組灌以本制劑混懸液(300mg/ml)，劑量為15g/Kg，空白組灌以蒸餾水50ml/Kg。5小時后，以相同劑量再灌胃一次，連續(xù)七天觀察動物的一般狀況、行為活動、呼吸、攝食、糞便、被毛等變化記錄，有無死亡。
結(jié)果首次給藥后，出現(xiàn)與方法一相同的結(jié)果，第二次給藥后，小鼠活動量減少，1小時后逐漸恢復(fù)正常，一半小鼠糞便稀軟，第二天早晨已正常，沒有觀察到其它指標(biāo)的異?，F(xiàn)象，七天內(nèi)未見死亡。
實(shí)驗(yàn)表明給小鼠灌以本制劑最大濃度(300mg/ml)最大體積(1ml)時，無顯著毒性。
實(shí)施例11 長期毒性試驗(yàn)取本發(fā)明片劑，每片含藥量為0.32g。將片劑碾碎后用蒸餾水分別配制成2％、10％及40％的濃度。
動物實(shí)驗(yàn)選用6周齡健康SD大鼠(由中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所動物實(shí)驗(yàn)室提供。)雌、雄各半，體重為114g±15g，和112g±20g。用不銹鋼絲鼠籠雌、雄分開，自由飲自來水，光照12小時。
實(shí)驗(yàn)分組大鼠進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室觀察一周后，隨機(jī)分成四組，雌、雄各10只。表1是動物實(shí)驗(yàn)分組表。
表1組別 mg/Kg/日 雄動物(只) 雌動物(只)對照組0 1-10 41-50低劑量組 100 11-20 51-60中劑量組 500 21-30 61-70高劑量組 200031-40 71-80藥物新鮮配制，給藥前將藥物混勻，給藥方式為口服灌胃，每日上午8:30-10:30給藥1次，給藥容量5ml/Kg。
實(shí)驗(yàn)觀察項(xiàng)目(1)動物行為、一般狀況、活動能力，每日兩次。
(2)每周稱量體重1次。
(3)每日稱量耗水量1次，每周稱量耗食量2次。
(4)血液學(xué)檢查給藥前和給藥結(jié)束后各檢查一次紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞分類計數(shù)及血紅蛋白含量測定。
(5)生化學(xué)檢查給藥結(jié)束后進(jìn)行血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮測定。
(6)尿液檢查給藥結(jié)束后檢查顏色、透明度、酸堿度、尿蛋白、尿糖、尿酮體、尿膽紅素定性試驗(yàn)及尿沉渣鏡檢。
(7)尸體解剖檢查給藥結(jié)束后剖殺動物，用肉眼檢查心、肺、肝、脾、腎、腎上腺等臟器并稱量各臟器的濕重。
(8)組織病理學(xué)檢驗(yàn)心、肺、肝、脾、腎、腎上腺、腦組織。
長期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本制劑在三種劑量下(最大劑量相當(dāng)于臨床每次口服劑量的60倍)，連續(xù)給藥90天，各組動物給藥前后的血液學(xué)檢查指標(biāo)均在范圍之內(nèi)；各組動物給藥后的GPT、尿素氮均在正常范圍之內(nèi)；各組動物均未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。心、肺、肝、腎、腎上腺、腦等肝臟的組織學(xué)切片，未見明顯的病理改變。
實(shí)施例12 臨床試驗(yàn)一、(1)適應(yīng)癥慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石病、原發(fā)性肝膽管結(jié)石合并慢性膽管炎、膽道殘余結(jié)石。
(2)服藥方法每日三次，每次五片，吞服。
(3)療程以三個月為一療程。
(4)觀察指標(biāo)A.癥狀與體癥—初診選擇近期有癥狀反復(fù)發(fā)作者。
B.影象診斷—主要指B型超聲波或膽道造影檢查。
C.血常規(guī)與血生化
(5)療效判別標(biāo)準(zhǔn)以堅(jiān)持服藥一月后起算。
A.顯效原有臨床癥狀、體征全部消失，并可能有客觀檢查提示，膽囊功能好轉(zhuǎn)。
B.好轉(zhuǎn)原有臨床癥狀、體征部分消失。
C.無效原有臨床癥狀、體征無變化。
表2是臨床試用結(jié)果。
表2臨床療效病種 例數(shù) 顯效 顯效率 好轉(zhuǎn) 好轉(zhuǎn)率 總有效總有效率(％)(例) (％)(例) (％)(例)慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石1478759.2 5134.7138 93.9慢性膽囊炎 12 8 66.7 4 33.312 100膽結(jié)石、肝膽管結(jié)石 19 7 36.8 1052.617 89.5膽道術(shù)后殘余結(jié)石6 4 66.7 2 33.36 100膽道術(shù)后綜合癥★★6 3 50 2 33.35 83.3合計190109 57.4 6936.3178 93.7★★包括重癥膽管炎術(shù)后，膽道術(shù)后感染、硬化性膽管炎術(shù)后。
二、治療非酒精性脂肪肝的多中心臨床療效應(yīng)用多中心、開放、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在綜合治療的基礎(chǔ)上，口服本制劑3個月治療非酒精性脂肪肝232例，其中男189例，女43例，平均年齡46.1±8.7歲。基礎(chǔ)疾病均為肥胖和/高血脂癥、糖尿病。以臨床癥狀明顯減輕(治療后癥狀積分較治療前減少50％以上)或消失，異常的ALT恢復(fù)正常，升高的血清TG和或/TC恢復(fù)正?；蜉^治療前下降50％以上，B超復(fù)查提示脂肪肝程度減少一級以上或基本恢復(fù)正常為顯效；癥狀減輕(治療后癥狀積分較治療前減少20％以上)，異常的ALT和升高的血脂較治療前下降20％以上，B超現(xiàn)示脂肪肝程度減少一級為有效；臨床癥狀、肝功能、血脂和B超等檢測指標(biāo)均無改善甚至呈加重趨勢為無效。
表3是治療非酒精性脂肪肝的多中心臨床治療效果。
表3治療3個月后臨床癥狀病例 顯效 顯效率 有效 有效率 總有效 總有效率(例)(％)(例)(％)(例)(％)臨床癥狀改善 19744 22.3125 63.5169 85.8ALT異常改善17010 5.8 123 72.4133 78.2血脂改善 13415 11.238 28.453 39.6B超下脂肪肝的改變 2327 3.0 72 31.079 34.權(quán)利要求
1.一種治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是包含中藥材大黃，虎杖，青皮，陳皮，郁金，山楂，白茅根和藥物輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述藥物輔料是微晶纖維素，硫酸鈣，淀粉和十六聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述組分重量份含量為大黃1-10份，虎杖15-150份，青皮6-60份，陳皮6-60份，郁金9-90份，山楂15-150份，白茅根9-90份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述組分重量份含量為大黃1-5份，虎杖15-75份，青皮6-30份，陳皮6-30份，郁金9-45份，山楂15-75份，白茅根9-45份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述組分重量份含量為大黃1份，虎杖15份，青皮6份，陳皮6份，郁金9份，山楂15份，白茅根9份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述組分重量份含量為大黃3份，虎杖45份，青皮18份，陳皮18份，郁金27份，山楂45份，白茅根27份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物制劑，其特征是所述組分重量份含量為大黃5份，虎杖75份，青皮30份，陳皮30份，郁金45份，山楂75份，白茅根45份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
8.權(quán)利要求1所述的治療肝膽道疾病藥物制劑的制備方法，其特征是通過下述步驟，1)大黃粉碎成細(xì)粉，過100目篩備用；2)陳皮置多功能提取鍋中用蒸餾提取陳皮揮發(fā)油；3)虎杖、青皮、郁金、山楂、白茅根，分別用6倍量，4倍量70％乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.20，真空干燥成干浸膏；4)取大黃細(xì)粉、陳皮揮發(fā)油、干浸膏粉加藥物輔料混合制粒，制成片劑，膠囊劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明屬中醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療肝膽疾病的藥物制劑。本藥物制劑包含中藥材大黃，虎杖，青皮，陳皮，郁金，山楂，白茅根和藥物輔料，通過將中藥材粉碎成細(xì)粉，提取分離揮發(fā)油，乙醇回流，提取液經(jīng)減壓濃縮，真空干燥浸膏粉加藥物輔料混合制粒等步驟制成片劑，膠囊劑或顆粒劑。本發(fā)明藥物制劑經(jīng)急性毒性和長毒試驗(yàn)及臨床驗(yàn)證，無明顯毒副作用，治療效果明顯，所制備的片劑、膠囊劑、顆粒劑具有同等的效果。
文檔編號A61P1/00GK1557415SQ20041001607
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月3日
發(fā)明者王成榮, 康愛仙, 朱培庭, 王富嘉, 張正光, 樂國祥 申請人:上海和黃藥業(yè)有限公司