專利名稱：一種治療鼻炎的藥物噴劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療鼻炎的藥物，具體地說是以中西藥復(fù)合成分制備的鼻腔感染抗菌劑，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
人的一生不斷接觸抗原性或變應(yīng)原性物質(zhì)，因此識別“自身”的和“非自身”的物質(zhì)極為重要。機(jī)體與抗原或變應(yīng)原的主要接觸面是粘膜，其中大部分是在鼻咽領(lǐng)域，被認(rèn)為是抵御呼吸道感染的第一道防線。鼻粘膜每24小時(shí)要從多達(dá)20m3的吸入空氣中清除大于5ūm的微粒和有害氣體，由此承受大量沾染物，引起疾病，且復(fù)發(fā)率高，給人們帶來痛苦。資料顯示在世界人口中有近四成患有鼻炎，所導(dǎo)致的間接死亡率高達(dá)9～15％，且鼻炎的感染率和發(fā)病率一直呈上升趨勢。本發(fā)明一種治療鼻炎的藥物噴劑通過鼻腔粘膜殺菌，滅活病源微生物，從而防止鼻腔部位病原體的繁殖，傳播，達(dá)到防病治病的目的。
本發(fā)明藥物噴劑的主要成分為辛夷揮發(fā)油、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉和薄荷腦。辛夷為《中國藥典》收載的治療鼻病的主藥之一，具有辛溫、散風(fēng)寒、通鼻竅之功效，揮發(fā)油為辛夷有效成分。據(jù)山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻喉科王有祥等人觀察，辛夷對耳廓微循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)證明，局部應(yīng)用辛夷液不改變血管管徑大小，但可增加血流速度，改善微循環(huán)，以達(dá)到治療鼻炎之功；另外，辛夷無收斂血管作用，故不會發(fā)生麻痹平滑肌產(chǎn)生反跳性血管擴(kuò)張?jiān)斐伤幬镄员茄字锥?。三氯叔丁醇為《中國藥典》收載的藥劑，無色結(jié)晶，臭似樟腦，味特異，并帶酸敗性、易揮發(fā)的溶劑。本品在堿性液中不穩(wěn)定，在酸性液中較穩(wěn)定，但在加熱滅菌時(shí)易分解。外用有殺細(xì)菌和殺霉菌的作用，0.5％的三氯叔丁醇水溶液可在1～2小時(shí)內(nèi)殺死細(xì)菌，48小時(shí)殺死霉菌，加入于注射劑或滴眼劑中用做防腐劑。1％的三氯叔丁醇水溶液可有效的治療鼻炎，被耳鼻喉科工作人員推薦為治療細(xì)菌感染鼻炎的首選藥物。苯甲酸鈉為白色結(jié)晶性粉末，無臭或微帶安息香氣味，在空氣中較穩(wěn)定，極溶于水，能有效阻止細(xì)菌的生長，加入本品具有良好的防腐和抑菌作用。薄荷腦具有滋潤、保護(hù)粘膜的作用，臨床常用于干燥性和萎縮性鼻炎的治療。薄荷腦局部應(yīng)用時(shí)，作用于皮膚或粘膜的神經(jīng)末梢的冷覺感受器，使其發(fā)生冷覺反射，導(dǎo)致皮膚、粘膜的微血管收縮；其二，薄荷腦可增加一些藥物的經(jīng)皮吸收，是一種新的透皮促進(jìn)劑；另外，本品對流感也有一定的防治作用。臨床上將辛夷揮發(fā)油、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉和薄荷腦四藥合用，可協(xié)同對病原菌產(chǎn)生殺滅作用，且可以有效地改善鼻腔免疫屏障功能，預(yù)防由此引起的多種感染性疾病。根據(jù)本發(fā)明藥物的應(yīng)用特點(diǎn)，結(jié)合臨床試用反饋，故選擇制成應(yīng)用方便的霧化型抗菌噴劑制品。
本發(fā)明藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)是不含收縮血管類藥物成分，治愈后不易復(fù)發(fā)，長期使用無成癮性，對臨床上常見的各種病源微生物均有殺滅作用。本發(fā)明藥物委托河南省衛(wèi)生防疫站檢驗(yàn)的有關(guān)抗菌試驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下。
<1>微生物污染檢測試驗(yàn)一、器材1.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
2.剪刀、鑷子和酒精燈。
3.培養(yǎng)基，培養(yǎng)箱。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部GB15979-2002《一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》2.實(shí)驗(yàn)室溫度20℃，濕度52％。
三、結(jié)果該產(chǎn)品的細(xì)菌菌落數(shù)、大腸菌群、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌、真菌菌落總數(shù)均符合GB15979-2002《一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.微生物污染檢測結(jié)果檢測指標(biāo) 標(biāo)準(zhǔn)值實(shí)測值細(xì)菌菌落總數(shù)≤200cfu/g＜20cfu/g大腸菌群不得檢出 未檢出金黃色葡萄球菌不得檢出 未檢出綠膿桿菌不得檢出 未檢出溶血性鏈球菌不得檢出 未檢出真菌菌落總數(shù)≤100cfu/g＜20cfu/g四、結(jié)論該產(chǎn)品的細(xì)菌菌落數(shù)、大腸菌群、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌、真菌菌落總數(shù)均符合GB15979-2002《一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定。
<2>對金黃色葡萄球菌的抗菌試驗(yàn)一、器材1.試驗(yàn)菌株金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)，試驗(yàn)菌為第4代，軍事醫(yī)科院提供。
2.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
3.培養(yǎng)基營養(yǎng)瓊脂，上海市醫(yī)學(xué)化驗(yàn)試劑廠。
4.培養(yǎng)箱廣東省醫(yī)療器械廠。
5.載體新華濾紙。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.1.8.2條“抑菌環(huán)試驗(yàn)”。
2. 37℃溫箱，培養(yǎng)18小時(shí)。
3.試驗(yàn)重復(fù)3次。
三、結(jié)果該樣品對金黃色葡萄球菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均值為26.0mm。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.樣品對金黃色葡萄球菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果樣片抑菌環(huán)直徑(mm) 菌液濃度 陰性對照抑菌試驗(yàn)序號12 3 4 平均值(cfu/mL)環(huán)直徑(mm)1 22.023.025.026.024.0 2.57×106無2 27.026.026.028.027.0 2.60×106無3 26.026.028.027.027.0 2.61×106無平均值 26.0 2.59×106無四、結(jié)論該樣品對金黃色葡萄球菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均值為26.0mm，有較好的抑菌作用。
<3>大腸桿菌的抗菌試驗(yàn)一、器材1.試驗(yàn)菌株大腸桿菌(8099)，試驗(yàn)菌為第4代，軍事醫(yī)科院提供。
2.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
3.培養(yǎng)基營養(yǎng)瓊脂，上海市醫(yī)學(xué)化驗(yàn)試劑廠。
4.培養(yǎng)箱廣東省醫(yī)療器械廠。
5.載體新華濾紙。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.1.8.2條“抑菌環(huán)試驗(yàn)”。
2. 37℃溫箱，培養(yǎng)18小時(shí)。
3.試驗(yàn)重復(fù)3次。
三、結(jié)果該樣品對大腸桿菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均值為25.0mm。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.樣品對大腸桿菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果樣片抑菌環(huán)直(mm) 菌液濃度 陰性對照抑菌試驗(yàn)序號1 2 3 4 平均值(cfu/mL) 環(huán)直徑(mm)1 26.026.024.025.025.0 2.61×106無2 23.025.024.024.024.0 2.43×106無3 24.026.025.024.025.0 2.24×106無平均值 25.0 2.43×106無四、結(jié)論該樣品對大腸桿菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均值為25.0mm，有較好的抑菌作用。
<4>對白色念珠菌的抗菌試驗(yàn)一、器材1.試驗(yàn)菌株白色念珠菌(ATCC 10231)，試驗(yàn)菌為第4代，軍事醫(yī)科院提供。
2.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
3.培養(yǎng)基營養(yǎng)瓊脂，上海市醫(yī)學(xué)化驗(yàn)試劑廠。
4.培養(yǎng)箱廣東省醫(yī)療器械廠。
5.載體新華濾紙。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.1.8.2條“抑菌環(huán)試驗(yàn)”。
2. 37℃溫箱，培養(yǎng)18小時(shí)。
3.試驗(yàn)重復(fù)3次。
三、結(jié)果該樣品對白色念珠菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均.值為8.1mm。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.樣品對白色念珠菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果樣片抑菌環(huán)直徑(mm) 菌液濃度陰性對照抑菌試驗(yàn)序號1 2 3 4平均值(cfu/mL)環(huán)直徑(mm)1 8.09.08.09.0 8.5 2.94×106無2 7.08.09.08.0 8.0 2.82×106無3 7.07.09.08.0 7.8 2.98×106無平均值 8.1 2.91×106無四、結(jié)論該樣品對白色念珠菌三次試驗(yàn)抑菌環(huán)直徑平均值為8.1mm，有較好的抑菌作用。
<5>一次皮膚刺激試驗(yàn)一、器材1.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
2.動物大耳白兔3只，體重2.5～2.7kg，皮膚完好、健康。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.3.3條“皮膚刺激試驗(yàn)”。
2.樣品處理方法用送檢樣品作為受試物。
3.試驗(yàn)前日，將家兔背部脊柱兩側(cè)的毛剪掉，去毛范圍左右各約3×3cm2。
4.試驗(yàn)時(shí)，取受試物0.5mL均勻涂抹在剪毛區(qū)內(nèi)，然后用一層油紙覆蓋其上，再用無刺激膠布加以固定，敷用時(shí)間為4小時(shí)；右側(cè)去毛區(qū)皮膚用生理鹽水涂抹作為對照。
5.除去受試物后1、24、48小時(shí)，分別觀察皮膚反應(yīng)并進(jìn)行皮膚反應(yīng)積分和刺激強(qiáng)度評價(jià)。
三、結(jié)果流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑對大白兔皮膚刺激試驗(yàn)各時(shí)間的皮膚刺激反應(yīng)積分均為0。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑對家兔皮膚一次刺激反應(yīng)皮膚刺激反應(yīng)評分動物性體重1h24h48h編號別(kg)紅斑水腫紅斑水腫紅斑水腫樣對樣對樣對樣對樣對樣對2 雌2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 03 雌2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 04 雄2.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0四、結(jié)論流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑對大白兔皮膚刺激試驗(yàn)屬無刺激性。
<6>皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)一、器材1.受試物流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑，液體。
2.動物白色豚鼠，48只，雌雄各半，體重250克左右，健康情況良好。
二、方法1.檢驗(yàn)依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.3.6條“皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)”。
2.樣品處理方法原液作為受試物。
3.試驗(yàn)前24h，將豚鼠背部左、右兩側(cè)3×3cm2的毛剪掉。
4.試驗(yàn)分組及給藥濃度隨機(jī)分為試驗(yàn)組、陰性對照組和陽性對照組，每組16只動物。試驗(yàn)組給予樣品，誘導(dǎo)濃度為受試濃度，激發(fā)濃度為受試濃度；陰性對照組給予樣品，激發(fā)濃度為受試濃度；陽性對照組給予2，4-二硝基氯苯，誘導(dǎo)濃度為8％，激發(fā)濃度為2％。
5.試驗(yàn)方法將誘導(dǎo)濃度的受試物0.5mL涂在左側(cè)去毛皮膚上，覆蓋油紙及無刺激膠布，持續(xù)6h。第7天和第14天以同樣方法重復(fù)一次。末次誘導(dǎo)后14天，將激發(fā)濃度的受試物0.5mL涂在豚鼠右側(cè)去毛皮膚上，覆蓋由紙及無刺激膠布，持續(xù)6h后洗去受試物。24和48h后觀察皮膚反應(yīng)。
三、結(jié)果樣品試驗(yàn)組16只豚鼠未觀察到紅斑及水腫反應(yīng)。詳細(xì)結(jié)果見附表。
附表. 流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑對豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)組別動物數(shù)誘導(dǎo)激發(fā)觀察時(shí)紅 斑 反 應(yīng) 強(qiáng) 度水 腫 反 應(yīng) 強(qiáng) 度致敏率(只) 濃度濃度間(h)0123401234(％)受試物24h16/16 0000 16/16 0000 016 原液原液組 48h16/16 0000 16/16 0000 0陰性對24h16/16 0000 16/16 0000 016 / 原液照組 48h16/16 0000 16/16 0000 0陽性對24h6/166/164/16 00 16/16 0000 62.516 8％ 2％照組 48h6/166/164/16 00 16/16 0000 62.5四、結(jié)論受試樣品對實(shí)驗(yàn)動物豚鼠的皮膚致敏強(qiáng)度為未見皮膚變態(tài)反應(yīng)。
<7> 穩(wěn)定性試驗(yàn)一、器材1.樣品流陽牌洗鼻寶抑菌噴劑。
2.儀器設(shè)備DFG801型電熱鼓風(fēng)箱(誤差±1)(湖北省黃石市醫(yī)療器械廠)，TDW溫度控制儀(余姚電訊儀表實(shí)業(yè)公司)，培養(yǎng)箱(廣東省醫(yī)療器械廠)。
3.試驗(yàn)菌株白色念珠菌(ATCC 10231)，試驗(yàn)菌為第4代，軍事醫(yī)科院提供。
4.培養(yǎng)基營養(yǎng)瓊脂，上海市醫(yī)學(xué)化驗(yàn)試劑廠。
5.載體新華濾紙。
二、方法1.檢測依據(jù)衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》(2002年版)第2.2.3.3條“消毒劑穩(wěn)定性測定微生物法”。
2、保存條件溫度18℃，時(shí)間14天；操作方法同前。
3、試驗(yàn)測3份樣品。
三、結(jié)果經(jīng)試驗(yàn)表明，該樣品在保存期前對白色念珠菌抑菌環(huán)平均值為8.1mm，保存后對白色念珠菌的抑菌環(huán)平均值為7.3mm。詳細(xì)數(shù)據(jù)見附表。
附表.保存后樣品對白色念珠菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果樣片抑菌環(huán)直徑(mm)菌液濃度陰性對照抑菌試驗(yàn)序號1 2 3 4平均值(cfu/mL)環(huán)直徑(mm)1 7.07.07.07.07.0 1.93×104無2 7.08.07.07.07.3 1.79×104無3 8.07.08.07.07.5 1.65×104無平均值 7.3 1.79×104無四、結(jié)論該樣品經(jīng)54℃存放14天后對白色念珠菌抑菌環(huán)的平均值為7.3mm，貯存有效期可暫定為一年。
本發(fā)明藥物以辛夷揮發(fā)油中的桉葉油素為主要有效成分進(jìn)行質(zhì)量控制，其測定方法采用氣相色譜外標(biāo)法。檢驗(yàn)桉葉油素的對照品色譜圖見附
圖1，本發(fā)明藥物的色譜圖見附圖2。
本發(fā)明藥物通過局部作用有效地殺滅侵入鼻腔的各種病源微生物，促進(jìn)鼻腔細(xì)胞旺盛活躍的生理代謝，使鼻腔的免疫屏障功能得到有效保護(hù)，本發(fā)明不含收縮血管類藥物成分，不含激素，外用噴鼻，每日1～2次，具有作用快、無毒副作用、無成癮性、多重功效等特點(diǎn)，臨床用于鼻腔感染性疾病有效率達(dá)100％。
本發(fā)明藥物還涉及制備方法，其特征在于將三氯叔丁醇和薄荷腦放置在潔凈的大瓷盤中平鋪，在紫外線燈下照射30分鐘后與辛夷揮發(fā)油、苯甲酸鈉混勻，置大玻璃瓶中加入蒸餾水，升溫45℃，用力振搖15分鐘使其飽和，后將飽和液用濾紙濾過，即得過慮飽和溶液，檢測合格后裝入霧化噴頭的容器內(nèi)，就是本發(fā)明治療鼻炎的藥物噴劑。
權(quán)利要求
1.一種治療鼻炎的藥物噴劑，其特征在于它是由下述的中西藥原料配比制成的產(chǎn)品辛夷揮發(fā)油2.0ml三氯叔丁醇5.0g薄荷腦1.0g苯甲酸鈉20.0g 蒸餾水1000ml
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療鼻炎的藥物噴劑，其特征在于所說藥物噴劑的劑型為水劑。
3.一種制備上述權(quán)利要求所述的一種治療鼻炎的藥物噴劑的制備方法，其特征在于將三氯叔丁醇和薄荷腦放置在潔凈的大瓷盤中平鋪，在紫外線燈下照射30分鐘后與辛夷揮發(fā)油、苯甲酸鈉混勻，置大玻璃瓶中加入蒸餾水，升溫45℃，用力振搖15分鐘使其飽和，后將飽和液用濾紙濾過，即得過濾飽和溶液，檢測合格后裝入霧化噴頭的容器內(nèi)，就是本發(fā)明治療鼻炎的藥物噴劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能夠有效治療由病源微生物引起的各種鼻腔感染的藥物噴劑。具體地說是以辛夷揮發(fā)油、三氯叔丁醇、薄荷腦、苯甲酸鈉等中西藥為原料，經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)工藝精心配比，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作，并控制好流程溫度而制成的抗菌藥物水劑。試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物噴劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、真菌、溶血性鏈球菌等有較好的殺滅作用，臨床用于由病源微生物引起的各種細(xì)菌感染性鼻腔疾病效果良好。本發(fā)明的另外特點(diǎn)是無毒副作用、無成癮性、不含激素和收縮血管類藥物，是目前市售同類產(chǎn)品的最佳替代藥物，前景廣闊，經(jīng)濟(jì)效益和社會效益突出。
文檔編號A61K9/12GK1589873SQ20041000622
公開日2005年3月9日 申請日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者劉葛音 申請人:劉葛音