專利名稱：一種外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，更具體地說，本發(fā)明涉及一種外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物親水性貼膏。其中，藥物活性組分是指薄荷腦、麝香草腦、水楊酸甲酯、冰片、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏、樟腦；親水性基質(zhì)包括粘合劑、交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑等，該貼膏對身體的經(jīng)皮滲透和粘附是通過親水性基質(zhì)增強的，屬于中藥領域。
背景技術：
目前外用消炎、鎮(zhèn)痛的經(jīng)典藥劑-消炎鎮(zhèn)痛膏載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準《中藥成方制劑·第8冊》，其主要成分為薄荷腦、麝香草腦、水楊酸甲酯、冰片、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏、樟腦。其中，薄荷腦為芳香祛風藥，外用有止癢、止痛、清涼感及對抗刺激的作用；麝香草腦具開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛之功效；水楊酸甲酯為消炎、止痛藥，局部用于關節(jié)或肌肉疼痛，具有消炎、止痛、消腫的作用；冰片主要含龍腦，為芳香開竅性中藥，用于開竅醒神，清熱止痛。鹽酸苯海拉明為乙醇胺的衍生物，有抗組胺作用，可與組織中釋放出來的組胺競爭效應細胞上的H1受體，能對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管平滑肌的作用從而制止過敏反應，外用可治療蟲咬、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥等；顛茄(herba belladonnae)主要成分是1-莨菪堿，約占總生物堿含量的75～90％，另有少量東莨菪堿、阿樸阿托品、顛茄堿、去甲莨菪堿，并含有東莨菪內(nèi)酯何蕓香甙等，作為抗膽堿藥能鎮(zhèn)痛、解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌等；樟腦(camphora)是右旋酮類化合物，有清涼感，能開竅辟濁、溫散止痛，外用于皮膚瘙癢及炎癥。消炎鎮(zhèn)痛膏作為一種外用橡膠膏貼劑，屬于經(jīng)皮給藥制劑。通過經(jīng)皮滲透吸收，可活血、消炎、鎮(zhèn)痛，對局部血管有擴張作用，用于神經(jīng)痛、風濕痛、肩痛、扭傷、關節(jié)痛、肌肉疼痛。
目前臨床上常用的中藥外用貼劑主要是硬膏劑，包括黑膏藥及橡膠膏。由于黑膏藥至今仍使用有毒的鉛丹熬制，而且工藝控制困難，使用不方便，目前使用較多的是橡膠膏劑。
但是，橡膠膏所載藥物只能置于橡膠基質(zhì)的粘合劑中，受粘合劑涂層厚度及保持粘度的限制，含藥量較??；在制漿過濾時往往因氧化鋅粒子儲存不當吸附水或溶劑汽油桶中有水帶入罐中造成過濾困難，且機器設備過濾困難；同時，橡膠膏劑在生產(chǎn)過程中需加入松香作增粘劑，由于其自身易氧化，故有加速產(chǎn)品老化的缺點；在生產(chǎn)中使用大量汽油，不僅對環(huán)境造成一定的污染，而且松香酸或殘留的汽油易對人體皮膚造成刺激，引起皮膚紅腫及刺癢，出現(xiàn)皮膚過敏；除此之外，由于橡膠膏劑粘性較強，有撕揭疼痛及拔毛現(xiàn)象，易對人體皮膚造成物理性拉傷而顯現(xiàn)諸多不足。
為了降低對皮膚的刺激，同時改善生產(chǎn)環(huán)境，克服傳統(tǒng)硬膏劑的諸多不足，我們進行了本發(fā)明。
親水性基質(zhì)貼膏在日本被較早應用?！吨腥A人民共和國藥典》2000年版一部將其定義為巴布膏劑，是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂鋪于布上制成的外用制劑，英文名稱為cataplasm，意為貼膏。
而今，親水性基質(zhì)貼膏在日本、韓國應用較多，主要承載化學藥品。US6485740、US6355266作為西藥的親水性基質(zhì)貼膏治療風濕、關節(jié)炎的專利已公開，但是此類親水性基質(zhì)貼膏在承載中藥方面的報導并不多見。目前就國內(nèi)而言，對于此類制劑的系統(tǒng)研究多在實驗室階段。工業(yè)化生產(chǎn)此類中藥的產(chǎn)品亦不多見，地標收載有批號生產(chǎn)的巴布劑品種也僅包括麝香壯骨巴布膏、蟾酥鎮(zhèn)痛巴布膏、消炎解痛巴布膏、關節(jié)鎮(zhèn)痛巴布膏等幾個品種，其中不僅各品種所載藥物不同，且各基質(zhì)組成亦不相同，尚待開發(fā)的中藥品種還很多。
目前，國內(nèi)外對親水性基質(zhì)貼膏的基礎研究愈來愈多，例如94118339.4(巴布劑的制備工藝及其產(chǎn)品)、98102336.3(醫(yī)藥保健外用貼膏劑的基質(zhì)及其制備方法)、99103062.1(一種高分子自粘基質(zhì)及其應用)、ZL 99251292.1(水性高分子貼劑)、00100628.2(中藥巴布劑基制質(zhì)及其制備工藝)、02112475.2(一種巴布劑基質(zhì)及其制備方法)，上述主要是對新型親水性基質(zhì)的研究，公開的均為巴布劑基質(zhì)及其制備方法，不涉及具體藥物的應用，優(yōu)點大多從低刺激性、不拔毛、載藥量大等特點入手，有待進一步具體研究。
99113612.8(風濕骨痛貼膏巴布劑制作方法)，00110090.4(少林風濕鐵打膏巴布劑制作方法)，00110089.0(麝香壯骨膏巴布劑制作方法)均是采用相同基質(zhì)承載不同藥物，優(yōu)點也僅僅是制劑學上的穩(wěn)定，但評價一個優(yōu)良的外用制劑的關鍵是有效成份能否在人體的靶組織或病原體上達到一定的有效治療濃度，并持續(xù)所需要的時間，即是否能有效地產(chǎn)生滿意地治療效果。而上述專利均未對其透皮效果、臨床應用等方面進行研究及描述。
99113613.6(骨友靈貼膏巴布劑制作方法)采用粘性物質(zhì)明膠和聚乙烯醇制成親水性基質(zhì)，與本發(fā)明所述靠交聯(lián)形成的骨架基質(zhì)不同；99808417.4公開了含有穩(wěn)定化劑克羅米通和表面活性劑的經(jīng)時穩(wěn)定的含甾組化合物巴布劑及其制造方法；01127462.x(一種治療耳聾、耳鳴的外用中藥貼劑)其含藥基質(zhì)層的傳遞體是一種從植物中提取提純并經(jīng)特殊加工的親水性生物大分子(SPM)，與本發(fā)明不同；02112476.0(來氟米特巴布劑及其制備方法)采用明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、山梨醇、高嶺土、丙二醇等成分而用戊二醛溶液作交聯(lián)劑，形成凝膠骨架型基質(zhì)，與本發(fā)明的基質(zhì)組成不同；02131281.8(鎮(zhèn)痛中藥金鈴子的巴布劑及其制備方法)所采用的基質(zhì)組成不是交聯(lián)骨架結(jié)構(gòu)，而是通過明膠做賦形劑，從而改善膏體成型效果。
上海雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的關節(jié)鎮(zhèn)痛巴布膏以辣椒、片姜黃、肉桂等十九味藥材粉碎成粗粉，加90％的乙醇回流提取，得清膏，加入薄荷腦、冰片、水楊酸甲酯、樟腦、顛茄流浸膏，再與由明膠、聚乙烯醇、山梨糖醇、高嶺土、聚丙烯酸鈉、復合鉛鹽、甘油、蓖麻油、酒石酸、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)構(gòu)成的基質(zhì)制成稠膏，涂布、蓋襯、切片即得。其中的基質(zhì)組成雖與本發(fā)明有相似之處，但用于承載本發(fā)明所述藥物，它的透皮效果不是最好的，而且，采用復合鉛鹽作為交聯(lián)劑，要嚴控重金屬鹽含量，嚴防透皮制劑蓄積中毒。
以上國內(nèi)專利文獻中介紹的是各種具體中西藥物的親水性貼膏，與本專利主藥成分不同，基質(zhì)組成不同，且對其透皮效果、臨床應用等方面未見深入研究。
通過本發(fā)明可知，并不是任意一種親水性基質(zhì)對所有的藥物都適合，換而言之，為了提高療效，使藥物達到速效、高效或長效等的臨床效果，藥物必須與特定親水性基質(zhì)配伍，即不同藥物匹配不同的親水性基質(zhì)，才有可能發(fā)揮最佳效果。
朱全剛、胡晉紅在一項國家自然科學基金資助項目(39970880)中，進行了水楊酸甲酯的在體透皮研究，建立在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型。選取剛斷奶幼豬耳部邊緣靜脈一段，插管，建立由人工氣體、樣品室、恒流泵、恒溫系統(tǒng)、聚四氟乙烯連接管、豬耳靜脈、豬耳皮膚及特制層流設備等組成的在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型。以葡萄糖利用試驗及乳酸脫氫酶活性檢測評價模型的生物學活性，以水楊酸甲酯為模型藥物，將6.6％水楊酸甲酯凝膠2克涂抹在2cm*3cm的面積上，以高效液相色譜法測定水楊酸甲酯及其代謝物水楊酸的含量。結(jié)果表明水楊酸甲酯經(jīng)皮滲透過程中部分被代謝為水楊酸，穩(wěn)態(tài)時水楊酸甲酯累積滲透量Q與時間t的回歸方程為Q＝-3.8090+6.1290t，穩(wěn)態(tài)滲透速率為6.1290μg·cm-2·h-1。該項研究未進行復方多成分的體外透過研究。
本發(fā)明進行了大量試驗，通過從外觀性狀、粘性、累積透過量、滲透速率、透皮時滯、粘性、臨床療效等方面進行考察，優(yōu)選出最適合該活性藥物組分的基質(zhì)材料，既克服了水溶性藥物與脂溶性藥物同時加入時產(chǎn)品的穩(wěn)定性，又充分發(fā)揮了活性組分的藥理作用，起到了意想不到的結(jié)果。與上述試驗相比，水楊酸甲酯的滲透速率是其2～5倍，累積透皮滲透量＞300g/cm2.天，遠遠優(yōu)于現(xiàn)有技術的給藥體系。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述中藥組合物貼膏是由藥物活性組分、親水性基質(zhì)及載體組成。載體是指背襯和隔離膜。
作為一個優(yōu)良的皮膚外用貼劑，首先需要有良好的制劑穩(wěn)定性，其次需要有良好的治療效果。然而在一個多成分復方制劑中，各成分的性質(zhì)差異很大，特別是溶解性的差異與各成分能否在親水性基質(zhì)層中穩(wěn)定存在直接相關。一般的水溶性藥物在親水性基質(zhì)層中可穩(wěn)定存在，而脂溶性藥物則易與親水性基質(zhì)層分離，導致脂溶性成分在產(chǎn)品表面聚集，極大地影響產(chǎn)品的制劑學穩(wěn)定性和治療效果，這是目前外用親水性基質(zhì)貼膏制備中的難題之一。
同時，做為一個多成分復方制劑，由于各成分的性質(zhì)不同，其與基質(zhì)層的親和程度也不同，而如何使各有效成分能均勻穩(wěn)定地由基質(zhì)層釋出、并達到臨床治療效果，是外用親水性基質(zhì)貼膏制備中的又一個難題。
本發(fā)明通過一系列試驗，篩選了大量的基質(zhì)配方，最終解決了這一難題，并取得意想不到的效果。
本發(fā)明采用具有且遇水易溶脹和軟化的丙烯酸類高分子材料，與二價到四價金屬化合物交聯(lián)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)作為親水性高分子骨架，加入保濕劑、粘合劑、填充劑而構(gòu)成的親水性基質(zhì)，充分發(fā)揮了藥物活性組分的藥理作用。既解決了藥物活性組分在基質(zhì)中的制劑學穩(wěn)定問題，又使得藥物在基質(zhì)與皮膚層間具適宜的分配系數(shù)，使得藥物活性組分能夠從基質(zhì)中很快釋放出來，透過皮膚，從而迅速到達病灶，發(fā)揮療效，以致經(jīng)皮給藥的活性成分(以水楊酸甲酯作為透皮標識藥物)的累積透皮滲透量＞300μg/cm2.天，與現(xiàn)有技術相比產(chǎn)生了顯著的差異，使該中藥組合物的經(jīng)皮給藥效果產(chǎn)生了顯著的進步，遠遠優(yōu)于現(xiàn)有技術的給藥體系。
本文對本發(fā)明更詳細地描述如下本發(fā)明所述貼膏由三層結(jié)構(gòu)組成(i)背襯層背襯可以為全棉布、化學纖維布、棉與化學纖維的混紡布或無紡布。
(ii)含藥層即含藥物活性成分的親水性基質(zhì)層。
(iii)隔離膜即一層在貼到皮膚上之前應揭去的剝離層材料，可以為無毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜、硅油紙。
該中藥組合物貼膏其特征在于該貼膏中藥物活性組分對身體的經(jīng)皮滲透和粘附是通過親水性基質(zhì)增強的。
含藥層中的親水性基質(zhì)主要是由粘合劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑構(gòu)成，各組分用量為粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為1～20份∶10～50份∶0.5～20份∶0.1～5份；優(yōu)選粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為1～15份∶10～40份∶1～15份∶0.1～2.5份；最優(yōu)為粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為3～12份∶10～40份∶1～8份∶0.1～1.5份。
本發(fā)明所述親水性基質(zhì)中的粘合劑選自動植物膠及丙烯酸類均聚物和/或共聚物的組合；所述動植物膠選自明膠、梧桐膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、槐樹豆膠、桃膠、黃原膠，優(yōu)選自明膠、阿拉伯膠、桃膠；所述丙烯酸類均聚物和/或共聚物選自聚丙烯酸及其金屬鹽、交聯(lián)聚丙烯酸、卡波姆、丙烯酸樹脂，優(yōu)選自聚丙烯酸及其金屬鹽、交聯(lián)聚丙烯酸，最優(yōu)選自聚丙烯酸及其金屬鹽。
粘合劑用量為1～20份，優(yōu)選為1～15份，最優(yōu)為3～12份。
本發(fā)明所得貼膏初粘性按照《中華人民共和國藥典》2000版一部巴布劑項下滾球?qū)嶒灧z查，當產(chǎn)品的初粘性在16～28號之間時，產(chǎn)品的初粘性較好；若低于16號小球時，表皮粘附性差，對關節(jié)部位的粘貼不夠牢固，易脫落；高于28號時，揭貼時皮膚會略有拔毛之痛，故優(yōu)選16～28號。對身體關節(jié)部位的貼附可以長達多日。
填充劑可選自粘土及無機鹽中的一種或一種以上的組合，粘土選自高嶺土，蒙脫土及填充性能與其相似的硅藻土、膨潤土等，無機鹽選自鈦白粉(TiO2)、氧化鋅及填充性能與其相似的滑石粉、二氧化硅等。用量為0.5～20份，優(yōu)選為1～15份，最優(yōu)為1～8份。當其用量低于0.5份時無明顯補強效果，高于20份時則產(chǎn)品失去粘彈性。
所述親水性基質(zhì)中保濕劑選自多元醇類與乙烯基類均聚物和/或共聚物和/或糖類的組合，其中乙烯基類均聚物和/或共聚物選自聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；所述多元醇類選自乙二醇、二甘醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇，優(yōu)選甘油、丙二醇；所述糖類優(yōu)選選自山梨醇及與其保濕性能相似的木糖醇、麥芽糖醇；保濕劑用量為10～50份，優(yōu)選為10～40份。當其用量高于50份時，皮膚表面有油膩感或貼附有冰涼感；低于10份時則產(chǎn)品無法保持足夠的水分，長時間放置或貼敷后產(chǎn)品易失水發(fā)干。
交聯(lián)劑選自二價到四價金屬鹽類，包括硫酸鋁、硫酸鎂、二氯化鈣、四氯化鋅、氫氧化鎂、氫氧化鋁(AL(OH)3)。用量為0.1～5份，優(yōu)選為0.1～2.5份，最優(yōu)為0.1～1.5份。
本發(fā)明所述貼膏的親水性基質(zhì)中還可以根據(jù)藥物組分含量及基質(zhì)配方不同以及人體的耐受程度，可適當加入pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、促透劑等。
含藥層中的藥物活性組分含量范圍為薄荷腦0.1～70％、樟腦0.1～55％、水楊酸甲酯0.1～35％、鹽酸苯海拉明0.1～10％、冰片0.1～45％、顛茄流浸膏0.1～75％、麝香草腦0.1～25％；優(yōu)選為薄荷腦5～35％、樟腦5～25％、水楊酸甲酯5～20％、鹽酸苯海拉明0.1～8％、冰片10～25％、顛茄流浸膏5～40％、麝香草腦5～10％；最優(yōu)為薄荷腦27.90％、樟腦13.96％、水楊酸甲酯11.63％、鹽酸苯海拉明4.65％、冰片18.60％、顛茄流浸膏16.28％、麝香草腦6.98％。
本發(fā)明采用《中華人民共和國藥典》2000年版一部附錄XD釋放度測定法中第三法，釋放介質(zhì)為30％乙醇生理鹽水溶液，同法考察了藥物各活性組分釋放情況，結(jié)果表明各活性組分的釋放度呈正相關，由于水楊酸甲酯能夠反映藥物的主要藥效，且性質(zhì)穩(wěn)定，制劑中成分可控，檢測準確、方便，因此選用水楊酸甲酯作為本發(fā)明透皮實驗的標識藥物。
通過如下實施例(重量均按份數(shù)計)更詳細地闡明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
按下列方法生產(chǎn)了中藥組合物貼膏的制備工藝1、油相A藥物活性組分或其與附加劑(指表面活性劑、促透劑)在70℃的混合物；2、水相B乙烯基類均聚物和/或共聚物和/或糖類、動植物膠一起加熱溶于水中的混合物；3、固相分散C丙烯酸類均聚物和/或共聚物與填充劑、交聯(lián)劑在多元醇中均勻分散的混合物，若加入pH調(diào)節(jié)劑，可在此相加入一并分散。
于80℃時將水相B逐漸加入油相A中，快速攪拌進行乳化，而后將乳化的混合物加入固相分散C，攪拌2小時即得。
將均勻膏體涂于背襯層，干燥，覆膜，即得親水性中藥組合物貼膏。
表1
注1初粘性采用《中華人民共和國藥典》2000年版附錄II粘著力試驗小球法注2表面光潔度評分標準(制劑穩(wěn)定性考察指標)優(yōu)表面光潔無瑕疵良有氣泡，瑕疵或顆粒物但每50cm2總數(shù)量不超過一個中有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數(shù)量超過一個差有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數(shù)量超過五個注3內(nèi)聚強度評分標準(制劑穩(wěn)定性考察指標)優(yōu)貼敷超過24小時不產(chǎn)生脫膏或變形以及殘留現(xiàn)象良24小時貼著不產(chǎn)生脫膏或變形以及殘留現(xiàn)象中24小時貼著后微有殘留現(xiàn)象差24小時貼著后大量殘留現(xiàn)象注4持粘性評分標準10名健康男子肘部12小時貼著后，檢驗。
優(yōu)無脫落或剝離現(xiàn)象良有部分邊緣出現(xiàn)剝離現(xiàn)象，但無一脫落中部分貼膏出現(xiàn)脫落但不超過2片差脫落超過兩片注5拋錨力評分標準10名健康男子肘部12小時貼著后，檢驗。
(制劑穩(wěn)定性考察指標)優(yōu)剝離時無膏體與背襯分離現(xiàn)象良剝離時出現(xiàn)一例膏體與底材邊緣分離現(xiàn)象中剝離時出現(xiàn)多例膏體與底材邊緣分離現(xiàn)象差剝離時出現(xiàn)膏體與背襯完全分離現(xiàn)象注6累積透過量單位μg/cm2天通過表1可知，并不是所有的親水性基質(zhì)都能對藥物活性組分的藥效起增強作用，而且，不同的親水性基質(zhì)配方對藥物的透皮影響是不同的。同時，參照徐叔云等主編的《藥理實驗方法學》(第3版)(北京人民衛(wèi)生出版社，2002234-235，237.)及盛國榮等關于抗敏止癢乳膏動物實驗研究(海峽藥學2000，(1)1230-31.)進行用藥安全性實驗，通過動物皮膚刺激性和過敏性實驗，我們考察了單位面積基質(zhì)所能承載的藥物活性組分重量范圍。
以下實施例中的藥物均指其中各活性組分含量分別為薄荷油27.90％、樟腦13.96％、水楊酸甲酯11.63％、鹽酸苯海拉明4.65％、冰片18.60％、顛茄流浸膏16.28％、麝香草腦6.98％。
實施例9-13(見表2)
表2 上述實驗制備方法分別將不同重量的藥物活性組分1.0份、2.0份、4.0份、8.0份、10.0份與等量基質(zhì)混合，制成單位面積承載不同藥量的五種貼膏。經(jīng)動物皮膚刺激性和過敏性實驗證明，當所含藥物活性組分的重量百分比范圍為0.5％～8.0％時，具有良好的皮膚安全性，如果繼續(xù)提高藥物活性組分在基質(zhì)中的含量，將會造成一定的皮膚刺激性。
由此可知，本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏，采用薄荷油、樟腦、水楊酸甲酯、鹽酸苯海拉明、冰片、顛茄流浸膏、麝香草腦為藥物活性組分，與具有良好舒適性、藥物相容性的親水性基質(zhì)組合，所得貼膏具有良好的粘著性、保濕性，貼附舒適、單位面積載藥量大、有效范圍內(nèi)無致敏性、刺激性，使用后撕揭無痛感，表現(xiàn)出很好的藥物制劑優(yōu)點。
本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏，在體外經(jīng)皮滲透性實驗中表現(xiàn)出明顯的藥物增強效果，即使未加入任何促透劑的情況下，依然獲得了很好的透皮效果，比現(xiàn)有技術更顯著地提高了藥物活性組分的滲透量，并且，在加入促透劑后，透過量成倍增加。見實施例14-16。
含藥層配方PVA 2份PVP 3.5份 山梨醇8份桃膠1.5份阿拉伯膠2.5份 聚丙烯酸6份 蒙脫土6.5份 甘油15份丙二醇7份 氫氧化鋁0.5份 吐溫-801.0份 酒石酸0.5份藥物2份水44份。
實施例14含藥層配方+2.5％氮酮實施例15含藥層配方+4％乙醇實施例16含藥層配方+3％2-吡咯烷酮本發(fā)明中所進行的體外經(jīng)皮滲透性實驗如下Franz擴散池法取經(jīng)處理的小鼠皮固定于樣品池與接受池之間，將不含促透劑與含不同促透劑的貼膏分別貼于小鼠皮角質(zhì)層面，接受液為30％乙醇生理鹽水溶液，固定樣品池。恒溫(32±0.5)℃，分別于2、4、6、8、10、12、16、24小時取樣，每次取樣量為0.5ml，并補充等體積新鮮接收液，采用HPLC法測定接收液中水楊酸甲酯的藥物濃度，從而比較各處方中藥物的累積透過率，(消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠實驗方法同上)結(jié)果如表顯示表3體外經(jīng)皮透過試驗結(jié)果 注水楊酸甲酯凝膠采用在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型中水楊酸甲酯凝膠的制備方法將1.0g卡波姆940加入適量蒸餾水中，待其完全溶脹后加入三乙醇胺適量制成凝膠基質(zhì)；另將水楊酸甲酯6.6g溶于適量無水乙醇，不斷攪拌下加入凝膠基質(zhì)中，繼續(xù)加蒸餾水至100g，攪拌均勻即得。
本實驗結(jié)論表明與消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏相比較而言，中藥組合物貼膏起效更為迅速、局部藥物濃度較高，其療效優(yōu)于消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏；與水楊酸甲酯凝膠相比，雖凝膠起效稍快，但滲透速率較低，藥效不顯著，且使用不方便，易污染衣物。由此可知，本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏采用所述的特定親水性基質(zhì)，不僅促進藥物透皮吸收，而且透皮效果顯著優(yōu)于消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏和凝膠劑等現(xiàn)有制劑。
實施例17臨床藥效評定為評定本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏與橡膠膏、凝膠劑在療效方面的差異，我們對117例患有肩周炎的志愿者進行了臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下入選志愿者有明確局部壓痛，運動痛以及休息痛，年齡為18歲～58歲，病程5～10年，其中女性69例，男性48例。無影響藥物評價的其它因素(包括血液、肝臟、心血管疾病或其它的病變，不同時接受其他藥物如鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥及肌松劑治療和物理治療)。采用隨機、對照研究，治療組為中藥組合物貼膏，治療藥品按實施例10制備；對照組1為消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏(商業(yè)市售品)；對照組2為水楊酸甲酯凝膠(自制，方法同前)。用法均為貼敷或涂抹于患處，每12小時更換藥貼或再涂抹一次，7日為一療程。
經(jīng)治療后，兩組患者對關節(jié)痛的評估和醫(yī)生對患者關節(jié)壓痛及活動痛的評價均有明顯改善，中藥組合物貼膏組結(jié)果優(yōu)于消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏組、水楊酸甲酯凝膠組。三組的總有效率(有效和顯效的總比例)分別是91.3％、82.6％、73.2％，說明中藥組合物貼膏的總體療效優(yōu)于消炎鎮(zhèn)痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠。
通過以上動物透皮實驗及志愿者臨床用藥觀察試驗證明本發(fā)明專利所述中藥組合物貼膏在起效時間、藥物療效上明顯優(yōu)于現(xiàn)有制劑，極大地提高了外用經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透皮效率，增強藥效。
權利要求
1.一種外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，該貼膏是由藥物活性組分與親水性基質(zhì)及載體組成，該藥物活性組分是指薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、鹽酸苯海拉明、冰片、顛茄流浸膏、麝香草腦，其特征在于所述親水性基質(zhì)包含有粘合劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑。
2.權利要求1所述的外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，其中按重量比，藥物活性組分占0.5～8.0％，親水性基質(zhì)占92.0～99.5％。
3.權利要求1所述的外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下薄荷腦0.1～70％樟腦0.1～55％水楊酸甲酯0.1～35％鹽酸苯海拉明0.1～10％ 冰片0.1～45％顛茄流浸膏0.1～75％麝香草腦0.1～25％。
4.權利要求1所述的外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下薄荷腦5～35％ 樟腦5～25％ 水楊酸甲酯5～20％鹽酸苯海拉明0.1～8％ 冰片10～25％ 顛茄流浸膏5～40％麝香草腦5～10％。
5.權利要求1所述的外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下薄荷腦27.90％、樟腦13.96％ 水楊酸甲酯11.63％鹽酸苯海拉明4.65％ 冰片18.60％ 顛茄流浸膏16.28％麝香草腦6.98％。
6.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述親水性基質(zhì)中粘合劑選自動植物膠及丙烯酸類均聚物和/或共聚物。
7.權利要求6所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述動植物膠選自明膠、梧桐膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、槐樹豆膠、桃膠、黃原膠。
8.權利要求6所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述動植物膠選自明膠、阿拉伯膠、桃膠。
9.權利要求6所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述丙烯酸類均聚物和/或共聚物選自聚丙烯酸及其金屬鹽、交聯(lián)聚丙烯酸、卡波姆、丙烯酸樹脂。
10.權利要求6所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述丙烯酸類均聚物和/或共聚物選自聚丙烯酸及其金屬鹽、交聯(lián)聚丙烯酸。
11.權利要求6所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述丙烯酸類均聚物和/或共聚物選自聚丙烯酸及其金屬鹽。
12.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述親水性基質(zhì)中保濕劑選自多元醇類與乙烯基類均聚物和/或共聚物和/或糖類的組合。
13.權利要求12所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述多元醇類選自乙二醇、二甘醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇。
14.權利要求12所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述多元醇類選自甘油、丙二醇。
15.權利要求12所述中藥組合物貼膏，其特征在于所述乙烯基類均聚物和/或共聚物選自聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
16.權利要求12所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述乙烯基類均聚物和/或共聚物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
17.權利要求12所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述糖類選自山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇。
18.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其特征在于親水性基質(zhì)中填充劑選自粘土及無機鹽。
19.權利要求18所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述粘土選自蒙脫土、高嶺土、膨潤土、硅藻土。
20.權利要求18所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述無機鹽選自鈦白粉、滑石粉、氧化鋅、二氧化硅。
21.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其特征在于所述親水性基質(zhì)中交聯(lián)劑指二價到四價金屬鹽。
22.權利要求21所述的交聯(lián)劑選自硫酸鋁、氯化鈣、四氯化鋅、氫氧化鋁。
23.權利要求21所述的交聯(lián)劑選自氫氧化鋁。
24.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其親水性基質(zhì)原料組成比如下粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為1～20份∶10～50份∶0.5～20份∶0.1～5份。
25.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其親水性基質(zhì)原料組成比如下粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為1～15份∶10～40份∶1～15份∶0.1～2.5份。
26.權利要求1所述的中藥組合物貼膏，其親水性基質(zhì)原料組成比如下粘合劑∶保濕劑∶填充劑∶交聯(lián)劑為3～12份∶10～40份∶1～8份∶0.1～1.5份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種外用消炎鎮(zhèn)痛的中藥組合物貼膏及其處方組成、制備工藝及體外透皮實驗。該貼膏由薄荷腦、麝香草腦、水楊酸甲酯、冰片、鹽酸苯海拉明等藥物活性組分與水溶性基質(zhì)及載體組成，其特征在于通過特定的水溶性基質(zhì)或該水溶性基質(zhì)與促透劑的組合，提高藥物皮膚透過量，從而在臨床上使藥物速效、高效。
文檔編號A61P29/00GK1647803SQ20041000112
公開日2005年8月3日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權日2004年1月20日
發(fā)明者祁靜, 王大可, 胡珊, 王映輝 申請人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司