專利名稱：作為磷酸二酯酶4抑制劑的6－氨基－1h－吲唑和4－氨基苯并呋喃化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及通過(guò)新化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物進(jìn)行的選擇性PDE 4抑制，用于制備這些化合物的方法，含有這些化合物的組合物以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)代表一類催化各種一磷酸環(huán)核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來(lái)自已結(jié)合了各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細(xì)胞表面受體的脈沖。PDE通過(guò)降解這些單環(huán)核苷酸，導(dǎo)致終止它們的信使作用而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平并保持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)的作用。
根據(jù)它們對(duì)cAMP或cGMP的水解的特異性，它們對(duì)鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)的敏感性以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，可以將PDE酶分成11類。例如，PDE 1受Ca2+/鈣調(diào)蛋白刺激。PDE 2是cGMP依賴性的，并且發(fā)現(xiàn)于心臟和腎上腺中。PDE 3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產(chǎn)生陽(yáng)性變力性活性。PDE 4是cAMP特異性的，且其抑制導(dǎo)致氣道松馳、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDE具有獨(dú)特的生化性質(zhì)，因此可能它們經(jīng)歷多種不同形式的調(diào)節(jié)。
PDE 4的不同之處在于各種動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括對(duì)cAMP的低米氏常數(shù)和對(duì)某些藥物的敏感性。PDE 4酶類由四種基因組成，這四種基因產(chǎn)生稱為PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4種同工型[參見(jiàn)Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各種剪接變體已得到鑒定。
PDE 4同工酶位于細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中，且未與任何已知的膜結(jié)構(gòu)締合。PDE 4同工酶通過(guò)催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調(diào)節(jié)在許多生物過(guò)程，包括炎癥和記憶中是重要的。PDE 4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問(wèn)題的疾病如哮喘或關(guān)節(jié)炎。而且，咯利普蘭在學(xué)習(xí)模型中改善大鼠和小鼠的認(rèn)知能力。
咯利普蘭 吡拉米司特除了如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE 4，且近來(lái)因其認(rèn)知提高作用已引起相當(dāng)?shù)年P(guān)注。cAMP和cGMP是調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)許多不同激素和神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)的第二信使。因此，PDE抑制和作為結(jié)果的關(guān)鍵細(xì)胞，如處在神經(jīng)系統(tǒng)和機(jī)體其它部位的細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP或cGMP增多可能在治療學(xué)上導(dǎo)致重要作用。
在過(guò)去的開(kāi)發(fā)中作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE 4酶，并已成為PDE酶亞型分類的標(biāo)準(zhǔn)試劑。PDE 4領(lǐng)域的早期工作集中在抑郁和炎癥，隨后已延伸至包括諸如癡呆在內(nèi)的適應(yīng)癥[參見(jiàn)“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]?？├仗m的其它臨床開(kāi)發(fā)和其它第一代PDE 4抑制劑由于這些化合物的副作用而終止。在靈長(zhǎng)類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動(dòng)物中的主要副作用是睪丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蝕。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物，所述化合物抑制PDE 4酶，特別是改善副作用特征，例如相對(duì)地?zé)o催吐性(例如，與前面討論的現(xiàn)有技術(shù)化合物相比)。優(yōu)選地，該化合物選擇性地抑制PDE 4酶。本發(fā)明的化合物同時(shí)容易進(jìn)入細(xì)胞，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
而且，本發(fā)明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE 4抑制的患者，例如哺乳動(dòng)物，包括人的涉及細(xì)胞內(nèi)PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經(jīng)綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長(zhǎng)期記憶障礙有關(guān)的病癥的方法，其中這種記憶障礙部分是由于PDE 4酶引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的分解代謝導(dǎo)致的，或者其中這種記憶障礙可以通過(guò)有效抑制PDE 4酶活性而改善。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物通過(guò)在不誘導(dǎo)嘔吐的劑量下抑制PDE 4酶而改善這些疾病。
本發(fā)明包括式I和II的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1為氫，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10，優(yōu)選3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個(gè)碳原子的烷基、具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基或它們的組合(如環(huán)戊基)，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基，烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合(如四氫呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，R2為氫，或者具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基(如CH3、C2H5、CHF2、CF3等)，且其中一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R3為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代(如環(huán)己烯基甲基等)，具有7～19個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4為H，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-或它們的組合(如取代或未取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)；R5為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個(gè)烷基部分獨(dú)立地具有1～8，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子(如二甲基氨基等)，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個(gè)碳原子，而烷基部分具有1～5個(gè)碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合(如環(huán)己烯基甲基等)，具有3～10，優(yōu)選3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合(如環(huán)戊基)，具有4～16，優(yōu)選4～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合(如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基(如被取代或未被取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7～19個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個(gè)碳原子，該雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L為單鍵或具有達(dá)8個(gè)碳原子的二價(jià)脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自任選被以下基團(tuán)代替-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(如-O-、-CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-CONHSO2-等)；R6為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個(gè)碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，或者為 或 R9為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R10為具有1～6個(gè)碳原子烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R11為具有1～6個(gè)碳原子烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，X和Y各自獨(dú)立地為O或S，且A為具有2～7個(gè)碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次；
其中式I中R3和R4都不為H，而式II中R3和R4至少之一不為H。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一類式III和IV的新化合物 其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如以上定義。此式I和II的亞類的化合物不僅具有PDE4抑制活性，還可以用作制備式II的化合物的中間體，其中R3和R4都不是H。
此外，優(yōu)選的式I和II的化合物為式V和VI的化合物 其中R1、R2、R4、R7和R8如在式I和II中所定義，且B、D和E之一為N，而其余為C。優(yōu)選D為N。而且，R4優(yōu)選為吡啶基或苯基，它們各自被取代或未被取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式I和II的化合物選自以下化合物7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，
7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N(4-羧基-3-氯苯基)-N-3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，1-環(huán)戊基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))-氨基苯并呋喃，
2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺?；被驶交?-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃，及它們的藥學(xué)可接受的鹽，其中光學(xué)活性化合物可以為它們的分離的對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物有效抑制或調(diào)節(jié)動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，特別是人中的PDE 4活性。這些化合物表現(xiàn)出神經(jīng)活性，特別是當(dāng)這種活性影響認(rèn)知，包括長(zhǎng)期記憶時(shí)。這些化合物還將有效治療涉及cAMP水平降低的疾病。這包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可能用作抗抑郁劑，或者用于治療精神分裂癥的認(rèn)知和不良癥狀。
用于測(cè)定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測(cè)定法在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見(jiàn)美國(guó)專利6,136,821，本文引用其公開(kāi)的內(nèi)容作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用作生產(chǎn)本文所述的PDE 4抑制劑(如式I和II的PDE 4抑制劑)的中間體和/或用于合成本申請(qǐng)中的放射性標(biāo)記的PDE 4抑制劑類似物的化合物。
因此，本發(fā)明提供對(duì)應(yīng)于式I和II的化合物的中間體化合物，其中R2、R3、R4和R8如前面關(guān)于式I和II所定義，但R1或R7為H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或適宜的酚或吲唑保護(hù)基。適宜的保護(hù)基，例如在以下文獻(xiàn)中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通過(guò)除去保護(hù)基并使所得的其中R1或R7為H的化合物與適宜的放射性標(biāo)記試劑反應(yīng)，這些中間體還可以用于合成放射性標(biāo)記的化合物，如其中R7為3H3CO-、2H3CO-、14CH3-或11CH3-。這些放射性標(biāo)記的化合物用于在PET成像研究中測(cè)定化合物在動(dòng)物中的組織分布，并用于體內(nèi)、體外(ex vivo)和體外(in vitro)結(jié)合研究。
如前述，其中R4、R7和R8如前述的式III的化合物是用于生產(chǎn)其中R3不為H的式II的化合物的有用中間體。
而且，如前述，其中R3、R7和R8如前述的式IV的化合物是用于生產(chǎn)其中R4不為H的式II的化合物的有用中間體。
本文中，鹵素指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素為F和Cl。
烷基，本身作為基團(tuán)或取代基，或者作為基團(tuán)或取代基(如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨烷基、羥烷基)的一部分，意指具有1～12個(gè)碳原子，優(yōu)選1～8個(gè)碳原子，特別是1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。適宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實(shí)例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基為上述的烷基，其在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、氧、羥基、C1～4-烷氧基和/或氰基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基團(tuán)，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基團(tuán)，其中烷基部分與前述一致。適宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前述一致。實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
環(huán)烷基意指具有3～10個(gè)碳原子，優(yōu)選3～8個(gè)碳原子，特別是3～6個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族飽和烴基。適宜的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、1-十氫化萘、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。其它適宜的環(huán)烷基包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二環(huán)[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以被取代，例如被鹵素和/或烷基取代。
環(huán)烷基烷基指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基部分與前述一致。適宜的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
芳基，本身作為基團(tuán)或取代基，或者作為基團(tuán)或取代基的一部分，指含有6～14個(gè)碳原子，優(yōu)選6～12個(gè)碳原子，特別是6～10個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基。適宜的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基團(tuán)取代一次或多次例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分與前述一致。適宜的實(shí)例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基指具有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)和總共5～10個(gè)環(huán)原子數(shù)的芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子。優(yōu)選雜芳基含有1～3個(gè)，特別是1或2個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基(dithialyl)、氧雜硫醛基(oxathialyl)、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
被取代的雜芳基指在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代的上述雜芳基例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜環(huán)包括上述雜芳基和含有至少一個(gè)優(yōu)選選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳環(huán)基，例如四氫呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
雜環(huán)-烷基指雜環(huán)-烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)和烷基部分與前述一致。適宜的實(shí)例為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
部分不飽和碳環(huán)結(jié)構(gòu)為含有5～14個(gè)碳原子，優(yōu)選6～10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)C＝C鍵。適宜的實(shí)例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
鏈烯基指含有2～12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-CH＝CH-代替。適宜的鏈烯基為乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-C≡C-代替。適宜的炔基為乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13個(gè)碳原子的烷?；渲型榛糠挚梢员畸u素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15個(gè)碳原子的芳?；渲蟹蓟糠挚梢员?，例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代。適宜的?；柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；捅郊柞；?。
被取代的基團(tuán)優(yōu)選具有1～3個(gè)取代基，特別是1～2個(gè)取代基。
在式I的化合物中，R1可以為優(yōu)選具有2～4個(gè)碳原子的烷基，其任選被鹵素，優(yōu)選氟或氯取代。
R1也可以優(yōu)選為環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基。
R2優(yōu)選為H或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，特別是乙基。
R3優(yōu)選為氫、具有1～4個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)、芳基烷基(如被取代或未被取代的芐基、苯乙基和苯丙基)或雜芳基烷基(如被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、異喹啉基甲基和喹啉基甲基)。R3的芳基和雜芳基部分的優(yōu)選取代基為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3和CN。特別地，R3優(yōu)選為吡啶基甲基。
R4優(yōu)選為芳基或雜芳基，特別是苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，它們各自未被取代或被取代一次或多次。優(yōu)選的取代基為OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基、COOH和它們的組合。例如，R4可以為被鹵素、COOH和/或CN取代的苯基。
此外，當(dāng)R4為芳基，特別是苯基時(shí)，優(yōu)選的取代基包括R5-L-、如R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2和COOH。
當(dāng)R4為被R5-SO2-NH-取代的芳基時(shí)，它優(yōu)選為被取代的苯基，而R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基。
當(dāng)R4為被R5-SO2-NH-亞烷基-O-取代的芳基時(shí)，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基，而亞烷基優(yōu)選為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
當(dāng)R4為被R5-L-取代的芳基時(shí)，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，優(yōu)選的R5基團(tuán)包括苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，而L優(yōu)選為單鍵、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
R7優(yōu)選為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，如CH3或C2H5。
R8優(yōu)選為-CO-C1-4-烷基，如-COCH3。
R9優(yōu)選為-CH3。
X和Y優(yōu)選均為O或S，特別是O。
A優(yōu)選為-CH2CH2-。此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對(duì)應(yīng)于式I和II但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團(tuán)的亞式Ia～I(xiàn)Ie所述的化合物Ia R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
Ib R1為環(huán)烷基；且R2為H或C2H5。
Ic R1為環(huán)烷基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳烷基，它們各自被取代或未被取代。
Id R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
Ie R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
If R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為被取代或未被取代的苯基。
IIa R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且
R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
IIb R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
IIc R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
IId R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且
A為-CH2CH2-。
IIe R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為被取代或未被取代的苯基；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
優(yōu)選的方面包括包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體，以及任選的另一種下述活性試劑的藥物組合物；抑制PDE 4酶，特別是同工酶的方法，所述方法例如通過(guò)常規(guī)測(cè)定法或本文所述的測(cè)定法在體外或體內(nèi)(在動(dòng)物中，如在動(dòng)物模型中，或在哺乳動(dòng)物中或在人中)測(cè)定；治療神經(jīng)綜合征，如記憶損失，特別是長(zhǎng)期記憶損失、認(rèn)知障礙或下降、記憶障礙等的方法；治療哺乳動(dòng)物，如人的由PDE 4活性介導(dǎo)的疾病，如本文所述疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)制備。所有的起始物質(zhì)都是已知的或者可以由已知的起始物質(zhì)常規(guī)制備?？梢允褂玫哪承┓椒ㄈ缫韵滤?。
起始物質(zhì)6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可由相應(yīng)的6-羧基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑通過(guò)Curtius重排合成。起始的6-羧基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備(參見(jiàn)，如WO 098/09961)。或者，起始的6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可由6-鹵代-1-環(huán)烷基-3-乙基吲唑的氨基化或6-硝基-1-環(huán)烷基-3-乙基吲唑的還原而合成。吲唑骨架通過(guò)本領(lǐng)域的幾種常規(guī)方法而制備，如通過(guò)環(huán)烷基肼和2，4-二氟苯基·乙基酮的反應(yīng)而制備。
起始的苯并呋喃可商購(gòu)得到，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)方法通過(guò)適宜取代的水楊醛的β-酮醚的分子內(nèi)羥醛縮合而合成。(參見(jiàn)Strategies forOrganic Drug Synthesis and Design，Daniel Lednicer，Ed.，1998，JohnWiley and Sons，Inc.Chapter 10，pp.286-289)。2-乙?；?7-甲氧基苯并呋喃和硝酸在乙酸酐中的硝化提供2-乙?；?7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃。(在以上路線中，DPA專利指美國(guó)專利申請(qǐng)10/051,309)。
羰基用合適的堿穩(wěn)定的保護(hù)基如二噁烷或二氧戊環(huán)保護(hù)提供所需的起始4-硝基苯并呋喃。參見(jiàn)WO 99/40085和WO 99/37640。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，某些式I和II的化合物可以以不同的幾何異構(gòu)形式存在。此外，本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而能夠以光學(xué)異構(gòu)體形式及其外消旋或非外消旋混合物和非對(duì)映異構(gòu)體及其非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體的非外消旋體混合物以及基本上純和純的對(duì)映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶?duì)映異構(gòu)體含有不超過(guò)5％w/w的相應(yīng)的相反對(duì)映異構(gòu)體，優(yōu)選不超過(guò)2％，最優(yōu)選不超過(guò)1％。
可以通過(guò)根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行的外消旋混合物拆分，例如通過(guò)使用光學(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，或者形成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體，從而獲得光學(xué)異構(gòu)體。適宜的酸的實(shí)例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸?？梢愿鶕?jù)它們的物理和/或化學(xué)差別，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)色譜或分級(jí)結(jié)晶而將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成它們的單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體。然后從分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中釋放光學(xué)活性的堿或酸。用于分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(如手性HPLC柱)，所述手性色譜法進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化，并最佳選擇以使對(duì)映異構(gòu)體的分離最大化。適宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常規(guī)選擇的Chiracel OD和Chiracel OJ等許多。衍生化或未衍生化的酶分離也是有用的。式I和II的光學(xué)活性化合物同樣可以通過(guò)使用光學(xué)活性起始物質(zhì)進(jìn)行手性合成而獲得。
此外，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以不同富集的異構(gòu)體形式，如2H、3H、11C和/或14C含量富集的形式使用該化合物。
本發(fā)明還涉及本文公開(kāi)的化合物的有用形式，如本發(fā)明的所有化合物的藥學(xué)可接受的鹽和前藥。藥學(xué)可接受的鹽包括通過(guò)用作堿的主要化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，并與適宜的堿反應(yīng)，形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可以通過(guò)該化合物與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸經(jīng)由任何的許多已知方法反應(yīng)而制備?；蛘撸ㄟ^(guò)使本發(fā)明的化合物與適宜的堿經(jīng)由多種已知方法反應(yīng)而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過(guò)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而得到的酸鹽的進(jìn)一步實(shí)例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優(yōu)選形成的鹽為對(duì)于哺乳動(dòng)物給藥而言是藥學(xué)可接受的。但是，該化合物的藥學(xué)不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過(guò)用堿試劑處理而將鹽轉(zhuǎn)化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或作為配方的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I或II的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
已有許多描述用于制備適于給予本發(fā)明的化合物的多種配方的標(biāo)準(zhǔn)參考資料。例如，可能的配方和制劑的實(shí)例包括在以下文獻(xiàn)中the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當(dāng)前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)當(dāng)前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(當(dāng)前版)。
由于本發(fā)明的化合物的高度PDE 4抑制，可以將它們給予需要或期望PDE 4抑制和/或提高認(rèn)知的任何人?？梢愿鶕?jù)患者的需要進(jìn)行給藥，例如口服、經(jīng)鼻、腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、定位、經(jīng)皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和散劑。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與本領(lǐng)域中已知的各種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于懸浮劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑等一起給予。延時(shí)釋放膠囊、片劑和凝膠在本發(fā)明的化合物的給藥中也是有利的。
還可將各種液體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括水溶液和非水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這些劑型還可以含有本領(lǐng)域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，以及本領(lǐng)域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、調(diào)味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明的化合物的試劑。例如，本發(fā)明的化合物可以以等滲無(wú)菌溶液的形式靜脈內(nèi)注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過(guò)將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的配方可以是含有活性成分和本領(lǐng)域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑的形式。
對(duì)于局部給藥，該藥物組合物可以是乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠、溶液、糊劑、散劑、噴霧劑和適于給予皮膚、眼、耳或鼻的滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過(guò)裝置如經(jīng)皮藥貼進(jìn)行經(jīng)皮給藥。
還可以制備適于通過(guò)吸入給藥的氣霧劑配方。例如，對(duì)于呼吸道疾病的治療，可以通過(guò)吸入粉末(如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發(fā)明的化合物?？梢詫忪F劑配方置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨(dú)的活性劑或與其它藥學(xué)試劑如用于治療認(rèn)知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明還包括涉及PDE 4酶抑制的治療方法。因此，本發(fā)明包括選擇性抑制動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，特別是人的PDE 4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經(jīng)綜合征的病癥，如記憶，特別是長(zhǎng)期記憶損失。這些方法包括將抑制量的本文公開(kāi)的化合物單獨(dú)或作為配方的一部分給予需要其的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新信息的能力障礙和/或不能回憶以前學(xué)習(xí)的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可以是與疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷有關(guān)的綜合征以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降。
癡呆是包括記憶損失和獨(dú)立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據(jù)它們的病因分類，且包括神經(jīng)變性癡呆(如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心臟病)、混合的血管和阿爾茨海默病、細(xì)菌性腦膜炎、克-雅病、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性(如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性(如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫(kù)欣綜合征、精神病(如抑郁和精神分裂癥)以及腦積水。
本發(fā)明包括用于治療獨(dú)立于癡呆之外的記憶損失，包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降的方法。本發(fā)明包括用于治療由疾病導(dǎo)致的記憶障礙的方法。在另一應(yīng)用中，本發(fā)明包括用于治療由使用全身麻醉藥、化療、放療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療性干預(yù)導(dǎo)致的記憶損失。
本發(fā)明的化合物可以用于治療精神病癥，包括精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁以及藥物成癮和嗎啡依賴性。這些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。還已知PDE 4抑制劑為抗炎藥?？沟蛲龊涂寡仔再|(zhì)的組合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性，包括中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明包括用于治療患有由諸如以下疾病導(dǎo)致的記憶障礙的方法阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆和其它神經(jīng)病癥，包括急性神經(jīng)病以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療患有特征為NMDA功能降低的疾病，如精神分裂癥的患者的方法。該化合物還可以用于治療特征為PDE 4水平升高的精神病，例如各種形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重癥抑郁以及與精神病及神經(jīng)病有關(guān)的抑郁。
如所述，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗炎活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療各種變應(yīng)性和炎性疾病，特別是以環(huán)AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了治療變應(yīng)性和炎性病癥的方法，所述方法包括給予有效量的式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動(dòng)脈再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、角化癥、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應(yīng)性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛生殖區(qū)瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤(pán)狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過(guò)敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸病、自體免疫疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應(yīng)性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE 4抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見(jiàn)WO 98/58901、JP-11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,8 14,65 1和US 5,935,9778。這些參考資料還描述了用于測(cè)定PDE 4抑制活性的測(cè)定法，以及用于合成這些化合物的方法。本文引用這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考。
PDE 4抑制劑可以用于預(yù)防或改善骨質(zhì)疏松癥，作為抗生素，用于通過(guò)動(dòng)員動(dòng)脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，用于長(zhǎng)期抑制移植后間充質(zhì)細(xì)胞增殖，用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結(jié)腸癌細(xì)胞的侵入，用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減小肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達(dá)，從而消除HIV-1 DNA核進(jìn)入記憶T細(xì)胞，用于增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，用于同時(shí)預(yù)防和治療結(jié)腸炎，并用于抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性劑或與其它藥學(xué)試劑如用于治療認(rèn)知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定綜合征、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動(dòng)力學(xué)特征和任何有害副作用的存在等。
本發(fā)明的化合物一般以PDE 4抑制劑，如上述已知化合物的常規(guī)劑量水平給予哺乳動(dòng)物。例如，該化合物可以以一次或多次劑量給予，例如口服給藥劑量水平為0.01～100mg/kg/天，優(yōu)選0.1～70mg/kg/天，特別是0.5～10mg/kg/天。例如，單元?jiǎng)┬涂梢院?.1～50mg活性化合物。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，可以以一次或多次劑量給予化合物，且劑量水平例如為0.001～50mg/kg/天，優(yōu)選0.001～10mg/kg/天，特別是0.01～1mg/kg/天。例如，單元?jiǎng)┬涂梢院?.1～10mg活性化合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法的過(guò)程中，當(dāng)然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等不意為限制性的，而應(yīng)理解為包括所有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為在所討論的特定內(nèi)容中有用或有價(jià)值的相關(guān)物質(zhì)。例如，通?？梢杂靡环N緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，而仍然實(shí)現(xiàn)類似的(如果不是相同的話)效果。本領(lǐng)域技術(shù)人中員已充分了解了這些系統(tǒng)和方法，因而能夠在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開(kāi)的方法和步驟中最佳地服務(wù)于它們的目的。
以上和以下引用的所有申請(qǐng)、專利和出版物，和2002年7月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/396,726的全部?jī)?nèi)容均引入本文作為參考。
實(shí)施例現(xiàn)在將通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。在實(shí)施這些實(shí)施例的內(nèi)容時(shí)，應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到它們毫無(wú)疑義提示本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的方法的其它和不同的實(shí)施方案。
在前述和以下的實(shí)施例中，所有的溫度未校對(duì)地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計(jì)。
實(shí)施例16-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑向在叔丁醇(1mL)中的1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(258mg)和三乙胺(0.56mL)的混合物中加入二苯基磷酰疊氮化物(diphenylphosphoryl azide，0.33mL)。將該混合物在100℃下攪拌4小時(shí)，接著在水(25mL)和乙醚(25mL)間分配。收集乙醚層，干燥(MgSO4)，通過(guò)硅膠管塞。用另外25mL乙醚洗滌硅膠，真空濃縮混合物。將殘余物溶解在THF(5mL)中，加入6N HCl水溶液(1mL)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入乙醚(25mL)和水(25mL)，收集乙醚層，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，得到0.14g6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑(59％收率)。1H NMR(300MHz)δ7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(m，2H)，4.74(p，J＝7.8Hz，1H)，3.86(br，2H)，2.95(q，J＝7.7Hz，2H)，2.3-1.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H)。
實(shí)施例21-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基-1H-吲唑向在甲醇(5.0mL)中的3-吡啶甲醛(106mg，1.0mol)混合物中加入6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑(240mg，1.05mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。接著將燒瓶冷卻到0℃，在4小時(shí)內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.09g，2.3mmol)。在16小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)混合物在攪拌下暖至室溫。TLC表明反應(yīng)完成(1∶3 hex∶BA)。蒸發(fā)溶劑，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到所需產(chǎn)物。1HNMR(300MHz)δ8.64(s，1H)，8.51(m，1H)，7.70(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.50(m，1H)，6.33(s，1H)，4.68(p，J＝7.8Hz，1H)，4.55(br，1H)，4.40(s，1H)，2.90(q，J＝7.7Hz，2H)，2.1-1.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實(shí)施例2類似的方式制備以下化合物1-環(huán)戊基-6-(3-吡啶基甲基)氨基吲唑，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃。
實(shí)施例36-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑向10mL烘干的氬氣沖洗的燒瓶中按以下順序加入0.06g(0.61mmol)NaOtBu、36mg Pd2dba3、2.0mL甲苯、0.014mL P(tBu)3和2.0mL在甲苯中的140mg(0.436mmol)的6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-N-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑的溶液。在攪拌下滴加310mg(1.5mmol)3-碘苯甲酸叔丁酯，將混合物攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌兩次，并用3×15mL 3N HCl萃取。用15mL EtOAc洗滌合并的酸萃取物，接著用6N NaOH小心中和至pH大于12。用2×15mL EtOAc萃取堿溶液，隨后用15mL水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(Biotage Flash 40M)純化殘余物，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脫。1H NMR(300MHz)δ8.65(br，1H)，8.51(br，1H)，8.26(d，J＝8.4，1H)，7.75(m，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.27(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，5.22(s，1H)，4.76(p，J＝7.8Hz，1H)，2.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.1-2.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.54(s，9H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實(shí)施例3類似的萬(wàn)式制備以下化合物7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑。
實(shí)施例46-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基-1H-吲唑?qū)⒂?70mg(0.344mmol)6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-N-[3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑、3.35mL二氯甲烷和0.84mL三氟乙酸組成的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。用5.0mL水洗滌該溶液。接著加入5.0mL水，并通過(guò)加入10％氫氧化鈉水溶液而將pH調(diào)節(jié)至6。用2×5mL二氯甲烷萃取合并的水層。蒸發(fā)合并的二氯甲烷萃取液，通過(guò)SiO2閃蒸色譜純化殘余物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作為洗脫液。1H NMR(300MHz)δ8.90(br，1H)，8.70(br，1H)，8.25(d，J＝8.4，1H)，7.7-7.5(m，4H)，7.20(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.86(d，J＝8.4，1H)，5.20(s，1H)，4.76(p，J＝7.8Hz，1H)，2.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.05(m，4H)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實(shí)施例4類似的方式制備以下化合物1-環(huán)戊基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基吲唑。
實(shí)施例52-乙?；?7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃0℃下向在乙酸酐(50mL)中的2-乙?；?7-甲氧基苯并呋喃(4.0g)的溶液中滴加70％硝酸(1.5mL)。使混合物暖至室溫，攪拌3小時(shí)，接著倒入冰冷的飽和碳酸鈉(200mL)中。在攪拌下小心加入固體碳酸鈉，直至堿性(pH＝8)。過(guò)濾混合物，通過(guò)真空過(guò)濾收集固體。將該固體在100mL甲醇中回流1小時(shí)，接著冷卻到0℃，并過(guò)濾，得到2-乙?；?7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃(2.1g)。1H NMR(300MHz)δ8.29(d，J＝8.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例67-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃將在甲苯(50mL)中的2-乙酰基-7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃(2.1g)、乙二醇(2mL)和對(duì)甲苯磺酸(25mg)的混合物用附加的Dean-Stark裝置加熱至回流，持續(xù)18小時(shí)。使混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙醚(50mL)間分配。收集乙醚層，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃(2.1g)。1H NMR(300MHz)δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(s，3H)，4.11(m，4H)，1.86(s，3H)。
實(shí)施例74-氨基-7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-苯并呋喃在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向在乙醇(100mL)中的活性碳上的10％Pd(200mg)的懸浮液中加入7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃(6.50g，23mmol)。將反應(yīng)混合物真空脫氣三次。劇烈攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)使氫氣在反應(yīng)混合物上流過(guò)。4小時(shí)后，TLC(5∶1hex∶EA)表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)C鹽墊，用另外的乙醇淋洗C鹽。真空除去溶劑，得到5.1g(88％收率)標(biāo)題化合物，為黃色油。
實(shí)施例82-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃將7-甲氧基-2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃，叔丁酯(120mg)置于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，將混合物攪拌4小時(shí)。真空濃縮混合物，通過(guò)柱色譜純化殘余物，用15分鐘內(nèi)在乙酸乙酯中的0％-10％甲醇的線性梯度洗脫，得到65mg 2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃。1H NMR(300MHz)δ11.60(br，1H)，8.71(br，1H)，8.56(br，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.95-6.80(m，2H)，5.09(s，2H)，4.01(s，3H)，2.54(s，3H)。
以與上述實(shí)施例8類似的方式制備以下化合物2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃。
實(shí)施例92-乙酰基-7-甲氧基-N-(4-苯基磺酰氨基羰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃在室溫下向在二氯甲烷(5mL)中的2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃(416mg，1.0mmol)、苯磺酰胺(200mg，1.2mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)的溶液中一次加入EDCI(230mg，1.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。使該混合物在水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)間分配，并用1.0N HCl將pH調(diào)節(jié)至5-6。分離乙酸乙酯，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過(guò)柱色譜純化殘余物，用在乙酸乙酯中的5％-10％甲醇線性梯度洗脫，得到2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺酰氨基羰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃(415mg)。1H NMR(300MHz)δ8.53(br，1H)，8.46(br，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.8-7.3(m，6H)，7.21(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝7.3Hz，2H)，4.99(s，2H)，4.02(s，3H)，2.54(s，3H)。
實(shí)施例104型磷酸二酯酶抑制活性的體外測(cè)定從表達(dá)重組酶的桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞獲得人PDE 4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體。用該桿狀病毒感染昆蟲(chóng)細(xì)胞(Sf9)，并培養(yǎng)細(xì)胞直至表達(dá)出蛋白。將桿狀病毒感染的細(xì)胞溶解，并將溶解產(chǎn)物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE離子交換色譜部分純化酶?？梢允褂胏DNA編碼的其它PDE-4酶重復(fù)此過(guò)程。
測(cè)定法4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)轉(zhuǎn)化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的組合活性將cAMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過(guò)中性氧化鋁柱容易地分離cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制劑阻斷此測(cè)定法中cAMP至腺苷的轉(zhuǎn)化，因而PDE 4抑制劑導(dǎo)致腺苷減少。
將表達(dá)hPDE-4D6的細(xì)胞溶解產(chǎn)物(40μl)與50μl測(cè)定混合物和10μl抑制劑合并，并在室溫下溫育12分鐘。測(cè)定組分的最終濃度為0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2，3μM cAMP、0.002U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。通過(guò)加入100μl煮沸的5mNHCl終止反應(yīng)。將75μl反應(yīng)混合物的等分試樣從每孔轉(zhuǎn)移到氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過(guò)在2000rpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘而將標(biāo)記的腺苷洗脫到OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將平板密閉，振蕩約30分鐘，并使用Wallac Triflux測(cè)定[3H]腺苷的cpm。
將所有的測(cè)試化合物溶于100％DMSO，并稀釋成測(cè)定樣品，從而使DMSO的最終濃度為0.1％。此濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低代表PDE活性的抑制。通過(guò)篩選6～12個(gè)范圍為0.1nM至10000nM的化合物濃度而測(cè)定pIC50值，然后繪制藥物濃度對(duì)3H-腺苷濃度的圖。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer)估算pIC50值。
實(shí)施例11(方法A)大鼠的被動(dòng)回避，關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)測(cè)試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進(jìn)行測(cè)試。儀器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由雙隔區(qū)室組成，其中照亮隔區(qū)通過(guò)閘門與黑暗隔區(qū)連接。黑暗隔區(qū)的地由不銹鋼桿組成，通過(guò)該桿可以從恒定電流源傳遞足電擊。所有的實(shí)驗(yàn)組在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前的一天首先適應(yīng)該儀器。在訓(xùn)練期間，在提升門1分鐘前，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在與關(guān)閉的閘門相向面對(duì)的照亮隔區(qū)內(nèi)。記錄進(jìn)入黑暗隔區(qū)的等待時(shí)間。在大鼠進(jìn)入黑暗隔區(qū)以后，關(guān)閉門并施用3秒鐘0.5mA電擊。24小時(shí)后，在注射鹽水或測(cè)試化合物(劑量為0.1～2.5mg/kg，i.p.)30分鐘前，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，其是在保留測(cè)試開(kāi)始前30分鐘。再次將大鼠放置在閘門開(kāi)放的照亮隔區(qū)中。記錄進(jìn)入黑暗隔區(qū)的等待時(shí)間至多180秒，此時(shí)終止試驗(yàn)。
通過(guò)方差分析(ANOVA)來(lái)分析所有數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體比較。裸鼠平均需要少于30秒穿過(guò)照亮隔區(qū)進(jìn)入黑暗隔區(qū)。但是，在電擊接觸24小時(shí)后，大部分用賦形劑預(yù)處理的大鼠不再進(jìn)入黑暗隔區(qū)；平均等待時(shí)間增至175秒(p＜0.001)。與賦形劑相比，用MK-801(0.1mg/kg)預(yù)處理顯著縮短該等待時(shí)間(p＜0.001)。實(shí)際的測(cè)試化合物以劑量依賴性模式使MK-801的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的逆轉(zhuǎn)。
實(shí)施例11(方法B)大鼠的放射狀臂迷宮任務(wù)，關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)測(cè)試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)進(jìn)行測(cè)試。在最初籠養(yǎng)5天后，將大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射狀迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地上方70cm)以馴化兩天。然后將大鼠單獨(dú)在迷宮中心放置5分鐘，并將食物團(tuán)放置在接近食物池的地方，隨后在第二天放置在臂末端的池；每天進(jìn)行兩次操作。然后，將隨機(jī)選擇的四個(gè)臂各裝一食物團(tuán)誘餌。將大鼠限制在中心平臺(tái)(直徑26cm)上，持續(xù)15秒，然后使其自由移動(dòng)通過(guò)迷宮，直至它收集所有食物團(tuán)或者經(jīng)過(guò)10分鐘，哪個(gè)首先發(fā)生則采用哪個(gè)。記錄四個(gè)參數(shù)1)工作記憶錯(cuò)誤，即進(jìn)入在相同的試驗(yàn)期間已被訪問(wèn)過(guò)的誘餌臂；2)參照記憶錯(cuò)誤，即進(jìn)入不放誘餌的臂；3)總臂入口；和4)測(cè)試持續(xù)時(shí)間(秒)，即收集迷宮中所有食物團(tuán)所花費(fèi)的時(shí)間。如果在5次連續(xù)試驗(yàn)中，工作記憶錯(cuò)誤均為零，而平均參照記憶錯(cuò)誤小于1，則大鼠開(kāi)始藥物測(cè)試。注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射賦形劑或測(cè)試藥物，45分鐘后開(kāi)始測(cè)試。在光照室內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該室含有幾種附加的迷宮可視提示。
通過(guò)方差分析(ANOVA)來(lái)分析所有的數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體比較。與對(duì)照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和參照記憶錯(cuò)誤的頻率(p＜0.01)。實(shí)際的測(cè)試化合物的給藥以劑量依賴性模式使MK-801對(duì)工作記憶的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的逆轉(zhuǎn)。
可以通過(guò)用本發(fā)明的一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件代替前述實(shí)施例中所用的反應(yīng)物和/或工作條件來(lái)重復(fù)前面的實(shí)施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發(fā)明特定化合物和生產(chǎn)，但是顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思或范圍的情況下改變和修改本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1為氫，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個(gè)碳原子的烷基、具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基或它們的組合，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合，R2為氫，或者具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且其中一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R3為H，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代，具有7～19個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R5為H，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個(gè)烷基部分獨(dú)立地具有1～8個(gè)碳原子，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個(gè)碳原子，且烷基部分具有1～5個(gè)碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合，具有4～16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?，具有7～19個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基或它們的組合，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個(gè)碳原子，該雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；L為單鍵或具有達(dá)8個(gè)碳原子的二價(jià)脂族基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)各自任選被以下基團(tuán)代替-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；R6為H，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個(gè)碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 R9為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R10為具有1～6個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R11為具有1～6個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，X和Y各自獨(dú)立地為O或S，且A為具有2～7個(gè)碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次其中式I中R3和R4都不為H，而式II中R3和R4至少之一不為H；其中光學(xué)活性化合物可以為其分離的對(duì)映異構(gòu)體之一或它們的混合物的形式，包括外消旋混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物為式III或IV的化合物 其中R3為H，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代，具有7～19個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個(gè)碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個(gè)碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個(gè)碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 其中光學(xué)活性化合物可以為其分離的對(duì)映異構(gòu)體之一或它們的混合物的形式，包括外消旋混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式V或VI的化合物 其中R1為氫，具有1～8個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個(gè)碳原子的烷基、具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基或它們的組合，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸蛩鼈兊慕M合，R2為氫，或者具有1～4個(gè)碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且其中一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R4為H，具有6～14個(gè)碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個(gè)碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 且B、D與E之一是N，而其它兩個(gè)是C。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中D是N，而B(niǎo)和E是C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為吡啶基或苯基，它們未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物為7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，1-環(huán)戊基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))-氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺?；被驶交?-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃，其中光學(xué)活性化合物可以為它們的分離的對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)芳基獨(dú)立地是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們?nèi)芜x地被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；虮窖趸?；每個(gè)雜芳基獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基、氧雜硫醛基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，它們?nèi)芜x地在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地是如上所述的雜芳基，或任選被如上所述取代的四氫呋喃基、哌啶基或吡咯烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被氟或氯取代的具有2～4個(gè)碳原子的烷基，或者是環(huán)戊基或環(huán)己基；R2為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基；R3為氫；具有1～4個(gè)碳原子的烷基；被取代或未被取代的芐基、苯乙基和苯丙基；或被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、異喹啉基甲基和喹啉基甲基；R4為苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，它們各自未被取代或被以下基團(tuán)取代一次或多次OH、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基或COOH，或者當(dāng)R4是苯基時(shí)，任選被以下基團(tuán)取代R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2或COOH；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R8為-CO-C1-4-烷基；R9為CH3；X和Y各自為O或S；且A為-CH2CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)烷基；且R2為H或C2H5。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)烷基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為被取代或未被取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們工作被取代或未被取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為被取代或未被取代的苯基；R7為具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
20.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)可接受的載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中權(quán)利要求1的化合物以0.1～50mg的單位劑量提供。
22.用于在患者中實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制、提高認(rèn)知和/或治療精神病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述患者為人。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中該患者患有認(rèn)知障礙或下降。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降導(dǎo)致的記憶障礙。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述患者患有由癡呆導(dǎo)致的記憶障礙。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述患者患有精神病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該精神病為精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁、藥物成癮或嗎啡依賴性。
31.用于治療患有與cAMP水平下降有關(guān)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中治療該患者從而實(shí)現(xiàn)PDE4酶抑制。
33.治療患有變應(yīng)性或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.治療患有由疾病或損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該疾病或損傷是中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或多發(fā)性全身萎縮(MSA)。
36.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述患者患有記憶障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆、急性神經(jīng)元疾病、HIV或心血管疾病。
全文摘要
通過(guò)新化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物實(shí)現(xiàn)PDE4抑制。本發(fā)明的化合物為式I和II的化合物其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1668602SQ03817233
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者理查德·A.·舒馬赫, 艾倫·T.·霍珀, 阿肖克·泰希姆 申請(qǐng)人:記憶藥物公司