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制備營養(yǎng)制劑的方法

文檔序號:1026557閱讀:939來源:國知局

專利名稱::制備營養(yǎng)制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及提高營養(yǎng)制劑或組合物的有效性和/或生物可利用度的方法,所述營養(yǎng)制劑或組合物用于治療和/或預(yù)防與氣道疾病如哮喘相關(guān)的炎癥過程。本發(fā)明特別涉及提高營養(yǎng)制劑或順勢療法(homeopathic)組合物的有效性和/或生物可利用度的方法,其包含攪拌所述制劑或組合物的一或多種組分從而獲得特定諧波(harmonic)的步驟。
背景技術(shù)
:本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解很多用于治療多種疾病如癌癥,炎癥和心臟病疾患的現(xiàn)代療法在體內(nèi)的有效性和/或生物可利用度有限。即使這些療法已經(jīng)在體外生物測定等中表現(xiàn)出非常好的有效性。至今,大多數(shù)的提高療法有效性和/或生物可利用度的研究都是針對提高細(xì)胞攝入和/或增加所述療法延續(xù)時間(residencytime)。然而,盡管此研究在一定程度上提高了體內(nèi)療法的有效性和/或生物可利用度,所產(chǎn)生的水平是不夠的。因此,仍需要提高體內(nèi)療法的有效性和/或生物可利用度。氣道疾病包括囊性纖維化,哮喘,慢性阻塞性肺疾病,支氣管炎,及其他以炎性反應(yīng)為特征的氣道疾病,它們是療法的有效性和/或生物可利用度不好的特殊的疾病。哮喘特別為工業(yè)發(fā)達(dá)國家,并且是美國的常見疾病之一并且占所有衛(wèi)生健康支出的大約1%(K.Weiss等NewEng.J.Med.326,862-866(1992))。已經(jīng)報道在過去的十年中哮喘的患病數(shù)和死亡率顯著升高(Athma-UnitedStates,1980-1990,MMWR41,733-735(1992);WilsonJW和RobertsonCF(2002),MJA177(6)p288-289),并且職業(yè)性哮喘被預(yù)測為不久的未來中最突出的(pre-eminent)職業(yè)性肺疾病(M.Chan-Yeung和J.MaloEuropeanResp.J.7.,346-371(1994))。已經(jīng)表明哮喘是通過化學(xué)物質(zhì)引起的,該化學(xué)物質(zhì)造成氣道的炎性反應(yīng)。微粒狀氣體污染物也可激活抗氧化物防御系統(tǒng)(Blomberg,2000)。同樣表明患支氣管哮喘的病人的血清和紅細(xì)胞抗氧化狀態(tài)較低(Vural&Uzun,2000)。還表明哮喘病人血小板的GSH(還原型谷胱甘肽)活性降低。這提示這些病人恢復(fù)(restore)部分抗氧化劑防御的能力降低,并且僅來自飲食的抗氧化劑不足以恢復(fù)正??寡趸瘎┑乃?Picado等,2001)。本申請人現(xiàn)在驚奇發(fā)現(xiàn)治療氣道疾病特別是哮喘的組合物,通過應(yīng)用產(chǎn)生特定諧波的特定攪拌方法,可提高其有效性和/或生物可利用度,從而恢復(fù)抗氧化劑的水平。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供治療需要此種治療的受試者的氣道疾病的方法,其包括給藥治療所述疾病有效量的營養(yǎng)制劑或組合物,其包含一或多種因被攪拌而產(chǎn)生20-50Hz諧波的組分。本發(fā)明第二方面提供用于治療需要此種治療的受試者的氣道疾病的營養(yǎng)制劑或組合物,其包含一同給藥治療所述疾病有效量的抗壞血酸,鎂和硒基蛋氨酸及可藥用的載體,其中至少一種成分被攪拌以產(chǎn)生20-50Hz的諧波。制備用于治療需要此種治療的受試者的氣道疾病的營養(yǎng)制劑或組合物的方法,該制劑或組合物包含維生素,痕量元素,和益生細(xì)菌(probioticbacteria),該方法包括攪拌所述制劑或組合物的至少一種組分來產(chǎn)生20-50Hz的諧波的步驟。因此,本發(fā)明提供治療氣道疾病的新的方法和營養(yǎng)制劑或組合物。這方面和其他諸方面全部或部分通過本發(fā)明來實現(xiàn)。本發(fā)明前述和其他方面將在以下說明書中更詳細(xì)地解釋。附圖簡述圖1是實施例1中所用的實驗裝置的簡圖。
發(fā)明內(nèi)容除非另外指出,本發(fā)明的實施所應(yīng)用的是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的化學(xué)和藥學(xué)技術(shù)。此技術(shù)被本領(lǐng)域技術(shù)人員公知,并且在文獻(xiàn)中被充分解釋。見,例如Coligan,Dunn,Ploegh,Speicher和Wingfield“CurrentprotocolsinProteinScience”(1999)VolumeI和II(JohnWiley&SonsInc.);以及Bailey,J.E.和Ollis,D.F.,BiochemicalEngineeringFundamentals,McGraw-HillbookCompany,NY,1986。在描述本發(fā)明方法之前,要認(rèn)識到本發(fā)明并不限于描述的具體物質(zhì)和方法,因為這些會有變化。也要認(rèn)識到本文所用術(shù)語僅為描述具體技術(shù)方案所用,而不是為了限制本發(fā)明范圍,本發(fā)明范圍只被待審的權(quán)利要求所限。必須注意到本文和待審的權(quán)利要求所用的單數(shù)形式“一種”,“一類”和“所述”除非上下文另外清楚指出,否則包括復(fù)數(shù)??梢?,例如參見“一種化合物”包括多個此種化合物,參見“一類諧波”包括參見一或多種諧波,等等。除非另外限定,所有本文所用技術(shù)和科技術(shù)語具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通常能理解的含義相同。盡管和本文所述相同或等同的物質(zhì)和方法可被用于實現(xiàn)或檢驗本發(fā)明,現(xiàn)在還是要描述優(yōu)選的物質(zhì)和方法。所有本文提及的出版物都被引用,從而描述并公開在出版物中報道并可能與本發(fā)明聯(lián)合使用的技術(shù)方案,試劑和載體。這里不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明由于之前的發(fā)明而被提前公開。本發(fā)明涉及治療“氣道疾病”的方法,特別是提高“營養(yǎng)制劑”或“順勢療法組合物”的有效性和/或生物可利用度的方法,以及制備此營養(yǎng)制劑或組合物的方法。本文所用術(shù)語“制劑”和“組合物”可被交換使用并包括任何可用于治療本文所限氣道疾病的物質(zhì),或制劑。能被本發(fā)明方法治療的氣道疾病的實例包括囊性纖維化,哮喘,慢性阻塞性肺疾病,支氣管炎,及其他以炎性反應(yīng)為特征的氣道疾病。本發(fā)明也提供了對于氣道炎癥,包括有或無哮喘的炎癥的治療。本文所用術(shù)語“治療”或“用于治療”氣道疾病指降低給予所述治療的受試者表現(xiàn)出氣道疾病癥狀的可能性的治療。本文所用術(shù)語“受試者”指任何患有氣道疾病的脊椎動物種類。本發(fā)明方法特別用于治療溫血脊椎動物。因此,在優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明涉及哺乳動物和鳥。在優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明首先涉及人類受試者的治療,但也能被用于治療其他哺乳動物受試者,如做獸醫(yī)用途的狗,貓,家畜,靈長類動物,和馬。因此,本文提供了對哺乳動物如人,和那些對人具有經(jīng)濟重要性和/或社會重要性的哺乳動物的治療,所述哺乳動物例如人以外的肉食動物(如貓和狗),豬(豬(pig,hog)和野豬),反芻動物(如牛,公牛(oxen),綿羊,長頸鹿,鹿,山羊,野牛,和駱駝),和馬。本文也提供對鳥的治療,包括對那些將要絕種的,眷養(yǎng)在動物園的鳥,和飛禽(fowl)的治療,更具體為家養(yǎng)的飛禽,例如,家禽(poultry),如火雞,雞,鴨,鵝,幾內(nèi)亞飛禽(guineafowl)等的治療,因為它們也對于人類具有經(jīng)濟重要性。因此,本文提供了對于牲畜,包括但不限于家養(yǎng)豬(pigs和hogs),反芻動物,馬,家禽等的治療。所述制劑或組合物優(yōu)選包括活性劑。本文所用術(shù)語“活性劑”指具有體內(nèi)治療或預(yù)防性質(zhì)的制劑,例如在給藥受試者時。術(shù)語“活性劑”也包括例如,與所述活性劑一同或聯(lián)合給藥來輔助給藥的其他(非活性)物質(zhì)。適當(dāng)?shù)闹委熀?或預(yù)防性活性劑實例包括蛋白,如激素,抗原,和生長因子;維生素和礦物質(zhì);益生細(xì)菌;核酸;和小分子,如抗生素,類固醇和減充血藥(decongestants)。所述活性劑可包括有機分子,如藥物,肽,蛋白,碳水化合物(包括單糖,寡糖,和多糖),核蛋白,粘蛋白,脂蛋白,合成的多肽或蛋白,或與蛋白連接的小分子,糖蛋白,類固醇,核酸(任何形式的DNA,包括cDNA,或RNA,或其片段),核苷酸,核苷,寡核苷酸(包括反義寡核苷酸),基因,脂,激素,維生素(包括維生素C和維生素E),礦物質(zhì)和元素(如鎂,硒)其組合物。代表性的治療活性劑包括抗氧化劑,化療劑,類固醇(包括類視黃醇),激素,抗生素,抗病毒劑,抗真菌劑,抗增殖劑,抗組胺劑,抗凝劑,抗光老化(antiphotoaging)劑,促黑色素激素(melanotropic)肽,非甾體和甾體類抗炎化合物。其他非限定的(nonlimiting)活性劑實例包括抗感染藥如呋喃西林(nitrofurazone),丙酸鉀,抗生素,包括青霉素,四環(huán)素,土霉素(oxytetracycline),金霉素(chlorotetracycline),桿菌肽,制霉菌素,鏈霉素,新霉素,多粘霉素,短桿菌肽,氯霉素,紅霉素,和阿齊霉素(azithromycin);磺胺(sulfonamides),包括乙酰磺胺(sulfacetamide),磺胺甲基硫代二嗪(sulfamethizole),磺胺二甲基嘧啶(sulfamethazine),磺胺嘧啶(sulfadiazine),磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine),和硫代異惡唑(sulfisoxazole),以及抗病毒藥包括5-碘脫氧尿苷(idoxuridine);抗變態(tài)反應(yīng)藥(antiallergenics)如安太唑啉(antazoline),美沙吡林(methapyrlene),氯苯那敏(chlorpheniramine),甲氧芐二胺(pyrilamine),苯吡丙胺(prophenpyridamine),氫化可的松,可的松,氫化可的松乙酸酯,地塞米松(dexamethasone),地塞米松21-磷酸酯(dexamethasone21-phosphate),丙酮化氟新龍(fluocinolone),氫羥強的松龍(triamcinolone),6α-甲-11β-羥孕酮(medrysone),強的松龍(prednisolone),強的松龍21-琥珀酸鈉酯(prednisolone21-sodiumsuccinate),和強的松龍乙酸酯(prednisoloneacetate);脫敏劑(desensitizingagents)如豚草花粉抗原(ragweedpollenantigens),枯草熱(hayfever)花粉抗原,塵土抗原和奶抗原;減充血藥如苯腎上腺素(phenylephrine),萘唑啉(naphazoline),和四羥唑啉(tetrahydrazoline);縮瞳藥(miotics)和抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase)如毛果云香堿(pilocarpine),埃斯波素(esperine)水楊酸酯(salicylate),卡巴膽堿(carbachol),二異丙基氟磷酸酯(diisopropylfluorophosphate),碘化三甲乙氮硫磷(phospholineiodide),和溴化癸二胺苯酯(demecariumbromide);副交感神經(jīng)阻滯藥(parasympatholytics)如硫酸阿托品(atropinesulfate),環(huán)戊醇胺酯(cyclopentolate),后馬托品(homatropine),東莨菪堿(scopolamine),托吡卡胺(tropicamide),尤卡托品(eucatropine),和羥基苯丙胺(hydroxyamphetamine);擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetics)如腎上腺素(epinephrine);鎮(zhèn)靜藥(sedatives)和安眠藥(hypnotics)如戊巴比妥鈉(pentobarbitalsodium),苯巴比妥(phenobarbital),速可巴比妥鈉(secobarbitalsodium),甲基嗎啡(codeine),(α-溴代異戊酰基)尿素,卡溴脲(carbromal);心理興奮劑(psychicenergizers)如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸鹽和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸鹽;鎮(zhèn)定劑(tranquilizer)如利血平(reserpine),氯丙嗪(chlorpromayline),和奮乃靜醋酯(thiopropazate);雄性類固醇如甲基睪酮(methyl-testosterone)和fluorymesterone;雌激素如雌酮(estrone),17-β雌二醇(17-β-estradiol),乙炔基雌二醇(ethinylestradiol),和二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol);促孕劑(progestationalagents)如黃體酮(progesterone),甲地孕酮(megestrol),美侖孕酮(melengestrol),氯地孕酮(chlormadinone),炔孕酮(ethisterone),異炔諾酮(norethynodrel),19-去甲基孕酮(19-norprogesterone),炔諾酮(norethindrone),甲羥孕酮(medroxyprogesterone)和17-β羥基孕酮(17-β-hydroxy-progesterone);體液制劑如前列腺素,例如PGEl,PGE2和PGF2;退熱藥(antipyretics)如阿司匹林,水楊酸鈉,水楊酰胺(salicylamide);解痙藥(antispasmodics)如阿托品,甲胺太林(methantheline),罌粟堿(papaverine),和溴化甲基東莨菪堿(methscopolaminebromide);抗瘧藥如4-氨基喹啉(aminoquinolines),8-氨基喹啉,氯喹(chloroquine),和乙胺嘧啶(pyrimethamine),抗組胺藥(antihistamines)如苯海拉明(diphenhydramine),茶苯海明(dimenhydrinate),曲吡那敏(tripelennamine),羥哌氯丙嗪(perphenazine),和氯代吩嗪(chlorphenazine);心臟活性制劑(cardioactiveagents)如二苯甲氟甲噻嗪(dibenzhydroflumethiazide),氟甲噻嗪(flumethiazide),氯噻嗪(chlorothiazide),和三硝酸三乙醇胺酯(aminotrate);營養(yǎng)藥(nutritionalagent)如維生素,天然和合成的生物活性肽和蛋白,包括生長因子,細(xì)胞粘附因子,細(xì)胞因子,和生物應(yīng)答調(diào)節(jié)物(modifiers)??膳c載體物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性劑的量可隨所治療的宿主和給藥具體模式變化。例如,人類口服給藥的制劑可在總組合物的約5%到約95%變化。單位劑型通常包含約1mg到約500mg的活性劑。然而,可以理解任何具體受試者的具體劑量水平將取決于多種因素,其包括所用特定化合物的活性,年齡,體重,全身健康,性別,給藥飲食時間(diettime),給藥途徑,排泄速率(rate),藥物組合物和進(jìn)行治療的所述特定氣道疾病的嚴(yán)重程度。一個實施方案中,所述營養(yǎng)制劑或組合物包含由干制劑混合在一起的液體。一特定的優(yōu)選營養(yǎng)制劑包含抗壞血酸(約250-350mg),鈣(約200-290mg),鎂(約20-25mg),鋅(約12-25mg),硒基蛋氨酸(約0.02-0.1mg),碳酸氫鈉(約330-400mg),順勢療法來源的硼在1X到1,并且益生細(xì)菌在1-1011cfu/gm,它們與400ml-1000ml的水和2%的適宜的“非毒性表面活性劑”混合。所述術(shù)語“非毒性表面活性劑”可包括卵磷脂或甘油,山梨酸鉀和乙醇?;旌纤龈芍苿捅砻婊钚詣┑姆椒ú皇潜匦璧?,可用本領(lǐng)域任何標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。所述優(yōu)選制劑或組合物也可包括可營養(yǎng)用的可溶鎂鹽,例如以天冬氨酸鎂或乳清酸鎂的形式。其他添加劑包括可溶鈣鹽,抗壞血酸衍生物,例如檸檬酸鈣,乳清酸鈣或碳酸鈣,天冬氨酸或乳清酸的鈉,鉀,鎂鹽,抗壞血酸鋅或吡啶甲酸鋅(picolinatezinc)或天冬氨酸鋅或氧化鋅;抗壞血酸,或作為鋅氨基酸的螯合物(zincaminoacidchelate),硼,硒基蛋氨酸和可藥用緩沖鹽如,例如碳酸氫鈉。本發(fā)明所述制劑或組合物的活性劑也可與任何可藥用的載體或稀釋劑攪拌。所用可藥用的載體或稀釋劑依賴于活性劑的種類,給藥途徑和所治療的氣道疾病。如下將討論這些方面。在獲得所需液體營養(yǎng)制劑之后,然后如下述渦旋(vortex)45-90分鐘并如下述攪拌45-90分鐘來產(chǎn)生20-50Hz的基礎(chǔ)(fundmental)量子(quantum)諧波。所述渦旋和攪拌過程可以通過任何能夠形成如下述的所需諧波的方式。適當(dāng)?shù)姆绞桨ㄊ褂渺o態(tài)混合器(mixer)(Maa,等,J.Microencapsulation13(4)419-33(1996)),及動態(tài)混合(dynamicmixing)方式如攪拌器,勻漿器,超聲波降解法(sonication),和其他本領(lǐng)域已知加工裝置。在一實施方案中,通過如下步驟進(jìn)行攪拌如上述將所述干的活性劑和一或多種可藥用的載體混合到一起,然后通過一系列管子(pipe)或?qū)Ч?tubing)渦旋并攪拌所述營養(yǎng)制劑在足夠的條件產(chǎn)生所需的諧波,即足夠的紊流度(turbulence)來誘導(dǎo)諧波形成。其他靜態(tài)裝置,如限定盤(restrictionplates)(流動壓縮器(flowconstrictors))和濾器,也可被用于產(chǎn)生所需的諧波。優(yōu)選實施方案中,非靜態(tài)混合器被用作攪拌工具。本文所用術(shù)語“非靜態(tài)混合器”指帶有在要被攪拌的流體的流動流(flowingstream)中自由運動的元件。非靜態(tài)混合器的實例包括非機動(non-motoreised)渦輪和某些流動指示器(indicator),如指示球(ballindicator)。另一個實例是通過在Silverson勻漿器上的混合器頭部產(chǎn)生的流。非靜態(tài)混合器有利應(yīng)用提供了比僅通過湍流(turbulentflow)誘導(dǎo)更有效的攪拌,并會比大多數(shù)動態(tài)和靜態(tài)混合器便宜。這些種靜態(tài)和非靜態(tài)混合方式可被用來提高或替代常用的攪拌技術(shù),如攪拌子和靜態(tài)混合器,它們可以在以某生產(chǎn)率持續(xù)操作來制備本發(fā)明所述的營養(yǎng)制劑或組合物時特別有用。在經(jīng)典(classic)靜態(tài)混合器中混合取決于數(shù)項因素,包括流體流動速率。泵或壓力控制流體流動速率并能隨泵的震蕩(oscillation)或壓力改變來變化。在持續(xù)加工中應(yīng)用非靜態(tài)混合器可通過提供附加穩(wěn)定混合克服這些震蕩,得到更恒定(consistent)的乳狀液(emulsion)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易最優(yōu)化這些混合方式來最有效地產(chǎn)生所需諧波。不希望被任何理論或假設(shè)所限,本申請人相信如本文所述渦旋并攪拌所述營養(yǎng)制劑或組合物,本發(fā)明所述營養(yǎng)制劑或組合物的旋渦(vortex)依據(jù)旋渦的速度和能量產(chǎn)生少量的旋轉(zhuǎn)量子(roton)。旋轉(zhuǎn)量子是在震蕩渦旋中形成的第二代(generation)超光速粒子(tachyons)(見,例如,Shatskiy,AA,J.HighEnergyPhys.11(2001),pp.064;Pismen,L.Phys.Rev.2002,pp.8)。此震蕩是產(chǎn)生本發(fā)明所基于的諧波的根本。在一具體優(yōu)選的實施方案中所述旋渦直徑在100mm-250mm并且所施加(impart)的速率在50-100焦耳每秒。計算產(chǎn)生特定諧波的條件的計算如下~Kd+GtnP+∑gM=0其中Kd=流體的熱密度(ThermalDensityofFluid)GtnP=((T+F+R)V)^-PiT=溫度∑g=流體的諧波均值F=所需諧波的流體M=流體質(zhì)量(Mass)R=施加(impartedto)到流體的能量用protek多功能計數(shù)器9,100(protekmultifunctioncounter9,100)或類似的頻率計量器(frequencymeter)來測定此諧波。這是通過在攪拌后將探頭(probe)置于所述液體制劑液面下,然后取所述被攪拌液體的基礎(chǔ)諧波的讀數(shù)(reading)來完成的。在優(yōu)選實施方案中以低速率渦旋上述的液體營養(yǎng)制劑,來形成一個方向的30-120rpm的旋渦,此時逆轉(zhuǎn)旋渦的方向直到所述旋渦的速率達(dá)到30-120rpm,此時再次逆轉(zhuǎn)旋渦的方向并照此重復(fù)45分鐘-90分鐘。盡管可以應(yīng)用任何渦旋機器產(chǎn)生合適的旋渦,優(yōu)選所述系統(tǒng)使用的等方(isotropic)流體的動能為40,000-80,000kJ。一旦發(fā)現(xiàn)所述營養(yǎng)制劑中形成了合適的旋渦,之后就以50,000-65,000Kj/mole的速率,以10-90的角度,以頻率0.1-100圈/秒攪拌。在此步驟中流體被充能。此階段持續(xù)45-90分鐘。然后進(jìn)一步如下將所述液體營養(yǎng)制劑或者裝入容器(containerise)或者測定效價(potentise)用9ml稀釋劑稀釋1ml液體營養(yǎng)制劑產(chǎn)生10ml1×稀釋液(attenuation)。然后對它進(jìn)行渦旋和旋轉(zhuǎn)(rotate)再攪拌,如下振蕩(succussed)所述。如需要進(jìn)一步稀釋所加工組分,取1ml1×稀釋液,與9ml稀釋劑振蕩來產(chǎn)生10ml2×稀釋液以此類推。重復(fù)這步知道得到所需效價(potency)。在一實施方案中,可以僅單獨渦旋一或多種制劑然后將這些制劑一同混合,而不是如上述混合全部干的制劑然后渦旋并攪拌所有液體營養(yǎng)制劑??梢杂萌芤盒问?,以軟膏劑(ointment)或糊劑(paste),以片劑,或以載體顆粒(pellet)或小球,如乳糖,的形式給藥最終攪拌的物質(zhì)?;蛘?,可將所述制劑與固體載體研磨(triturate)。片劑或膠囊可以是便于吞咽的合適大小,例如約0.2g-約1g。所述最終物質(zhì)也可是液體或粉末,并可被加入其它不會由此過程產(chǎn)生的物質(zhì),來制備最終藥物(medicine)或物質(zhì)。一旦本發(fā)明所述制劑或組合物被生產(chǎn)出來并具有理想的諧波,可將它制劑來給藥。本發(fā)明所述營養(yǎng)制劑或組合物可以用含無毒性可藥用的載體,佐劑和運輸體(vehicle)的劑量單位制劑以口服,經(jīng)局部,經(jīng)胃腸道外,或以吸入噴霧的形式給藥。本文所用術(shù)語經(jīng)胃腸道外包括皮下注射,靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。本發(fā)明含所述活性劑的制劑或組合物可以是適合口服的形式,例如,片劑,含片(troch),錠劑(lozenge),水性或油性懸液,可分散粉末或顆粒,乳狀液,硬或軟膠囊,或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可用本領(lǐng)域已知生產(chǎn)藥物組合物的方法來制備,并且此組合物可含一或多選自甜味劑(sweeteningagent),調(diào)味劑(flavouringagent),著色劑(colouringagent)和防腐劑(preservingagent)的制劑來提供制藥元素和可口的(palatable)制劑。片劑含有與適合生產(chǎn)片劑的無毒性可藥用賦形劑相混合的活性劑。這些賦形劑例如,惰性稀釋劑,如碳酸鈣,碳酸鈉,乳糖磷酸鈣或磷酸鈉;成顆粒劑(granulatingagent)和崩解劑(disintegratingagent),例如玉米淀粉,或藻酸(alginicacid);結(jié)合劑,例如淀粉,明膠或金合歡膠(acacia),和潤滑劑,例如硬脂酸鎂,硬脂酸或滑石。所述片劑可以未被包被或它們可用已知技術(shù)包被來延緩在腸胃道的分解和吸收,從而提供了較長時間的持續(xù)作用。例如,可應(yīng)用時間延緩物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可用美國專利4,256,108,美國專利4,166,452和美國專利4,265,874所述的技術(shù)來包被來制成可控釋放的滲透性治療片劑??诜苿┮部勺鳛橛裁髂z膠囊存在,其中所述活性劑與惰性固體稀釋劑,例如碳酸鈣,磷酸鈣或高嶺土(kaolin)攪拌,或作為軟明膠膠囊存在,其中所述活性劑與水或油介質(zhì),例如花生油,液體石蠟或橄欖油攪拌。水懸液含有與適合生產(chǎn)水懸液的賦形劑相混合的活性物質(zhì)。此賦形劑為懸浮制劑,例如羧甲基纖維素鈉,甲基纖維素,羥基-丙甲基纖維素,海藻酸(alginate)鈉聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl-pyrrolidone),黃芪膠(gumtragacanth)和金合歡膠;分散(dispersing)或濕潤劑(wettingagent)可以為天然形成的磷脂,例如卵磷脂,或烯化氧(alkyleneoxide)和脂肪酸的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯(polyoxyethylene)硬脂酸酯,或環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物,例如十七亞乙基氧化十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或環(huán)氧乙烷(ethyleneoxide)和從脂肪酸和己醇酐衍生的偏酯(partialester)的縮合產(chǎn)物,如聚氧乙烯和從脂肪酸和己醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯(polyoxyethylenesorbitanmonooleate)。所述水懸液也可含一或多防腐劑,例如乙基,或正-丙基,對-羥苯酸鹽(hydroxybenzoate),一或多種著色劑,一或多種調(diào)味劑,和一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。油性懸液可通過將所述活性劑在植物油,例如花生油(arachisoil),橄欖油,芝麻油或可可油,或在礦物油如液體石蠟中懸浮來制劑。所述油性懸液可含有增稠劑(thickeningagent),例如蜂蠟,硬石蠟(hardparaffin)或十六烷醇??杉尤胩鹞秳?,例如上述的那些甜味劑,和調(diào)味劑來提供可口的口服制劑。通過加入抗氧化劑如抗壞血酸可保存這些組合物。適合通過加入水來制備水懸液的可分散粉末和顆粒提供了與分散劑或濕潤劑,懸浮劑(suspendingagent)和一或多防腐劑混合的活性劑。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑,例如可存在甜味劑,調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明所述制劑或組合物也可為水包油乳狀液形式。所述油相可為植物油,例如橄欖油或花生油,或礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可為天然形成的膠,例如金合歡膠或黃芪膠,天然形成的磷脂,例如大豆,卵磷脂,和由脂肪酸和己醇酐衍生的酯或偏酯,例如去水山梨糖醇單油酸酯(sorbitanmonooleate),和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。所述乳狀液也可含有甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可用甜味劑,例如甘油,丙二醇,山梨糖醇或蔗糖或乳糖。此制劑也可含有潤藥(demulcent),防腐劑,調(diào)味劑和著色劑。所述藥物組合物可以是無菌可注射水的或油脂性(oleagenous)懸液。此懸液可用上述的那些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑用已知技術(shù)來制劑。所述無菌可注射制劑也可為無毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液,例如作為1,3-丁二醇的溶液??捎玫目山邮茌d體和溶劑有水,林格氏(Ringer′s)溶液和等滲氯化鈉溶液。另外,無菌的、不揮發(fā)油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的,可用的任何刺激性小(bland)的不揮發(fā)油包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外,脂肪酸如油酸用于可注射物的制備。如果氣道疾病的性質(zhì)如本文所限定,技術(shù)人員可以理解在特別優(yōu)選的實施方案中使用包含本發(fā)明所述制劑或組合物的可呼吸微粒。這些可呼吸微??勺鳛楸侵苿┙o藥。通常,可呼吸微粒直徑在約0.5-10微米。對于經(jīng)鼻給藥,優(yōu)選微粒寸在10-500μm,以保證它在鼻腔內(nèi)保持(retention)。包含本發(fā)明所述或組合物的液體微粒的氣霧劑可用任何合適方式,如用霧化器(nebuliser)來產(chǎn)生。見例如美國專利4,501,729。霧化器是可購裝置,它將所述活性劑的溶液或懸液轉(zhuǎn)變成治療性氣霧劑薄霧,該轉(zhuǎn)變或者通過加速壓縮氣體,通常是氣體或氧氣,使其穿過窄的文丘里管(venturi)口,或者通過超聲攪拌來實現(xiàn)。用于霧化器的合適制劑由液體載體中的活性劑組成,所述活性劑占所述制劑的至多40%w/w,但優(yōu)選小于20%w/w。所述載體通常為水或稀釋的酒精水溶液,優(yōu)選通過加入,例如氯化鈉,使其與體液等滲。可選添加劑包括防腐劑(如果所述制劑不是無菌制備的),例如羥苯甲酸甲酯,抗氧化劑,調(diào)味劑,揮發(fā)性油,緩沖劑和表面活性劑。包含所述活性劑的固體微粒氣霧劑可用任何固體微粒藥物氣霧劑發(fā)生器(generator)來類似生產(chǎn)。將固體微粒藥物給藥受試者的氣霧劑發(fā)生器產(chǎn)生如上解釋的可被吸入的微粒,并且以適合人類給藥的速率產(chǎn)生一定量的氣霧劑,其含有預(yù)先確定的藥物計量(metered)劑量。一種說明性(illustrative)的固體微粒氣霧劑發(fā)生器是吹入器(insufflator)。適宜通過吹入來給藥的制劑包括搗碎的細(xì)小粉末,其可通過吹入器來遞送(deliver)或以鼻吸入(snuff)方式進(jìn)入鼻腔。在吹入器中,所述粉末,例如以可有效進(jìn)行本文所述的治療的計量劑量,被包含在通常由明膠或塑料構(gòu)成、在原位被刺穿或者被打開的膠囊或彈筒(cartridge)中,而所述粉末可用吸入裝置或者通過人工操作的泵抽氣(airdrawn)來傳送。在吹入器中用的粉末或者單獨由所述活性劑組成,或者由包含所述活性劑,合適的粉末稀釋劑如乳糖,及可選表面活性劑的粉末混合物組成。所述活性劑通常占所述制劑的0.1-100w/w。第二種說明性氣霧劑發(fā)生器包含計量劑量的吸入器(inhaler)。計量劑量的吸入器是可加壓的氣霧劑分配器(dispensers),其通常包含所述活性劑制劑在液化噴射劑(propellant)中的懸液或溶液。使用中,這些裝置通過適于遞送計量的體積(通常為10-150μl)的閥門釋放(discharge)出所述制劑,來產(chǎn)生包含所述活性劑的細(xì)小微粒的噴霧(spray)。適宜的推進(jìn)劑包括某些含氯氟烴化合物,例如,二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二氯四氟乙烷及其混合物。所述制劑可另外含有一或多種輔助溶劑(co-solvent),例如,乙醇,表面活性劑,如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯,抗氧化劑和合適的調(diào)味劑。所述氣霧劑,無論從固體或液體微粒形成,從所述氣霧劑發(fā)生器產(chǎn)生的速率為約10-150升/分鐘,更優(yōu)選為約30-150升/分鐘,再更優(yōu)選為約60升/分鐘。含有較大量的藥物的所述氣霧劑可更迅速地給藥。數(shù)量級在約0.05mg-約140mg/千克體重/天的劑量水平(約2.5mg-約7g/病人/天)可用于上述情況的治療。例如,給藥約0.01-50mg化合物/千克體重/天(約0.5mg-約3.5g/病人/天)可有效治療炎癥?,F(xiàn)在通過僅參考下述非限制性實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。然而,可以理解下述實施例僅僅是說明性的,并且不應(yīng)被用來限制本發(fā)明上面的一般所述。具體地,盡管本發(fā)明具體描述了一種具體治療哮喘的制劑,很清楚理解本文發(fā)現(xiàn)并不限于此制劑。例如,只要包含所公開諧波,治療其他氣道疾病的其他制劑就可用本文所述技術(shù)來生產(chǎn)。實施例實施例1營養(yǎng)制劑的制備本申請人如下生產(chǎn)了治療哮喘的營養(yǎng)制劑抗壞血酸約250-350mg鈣約200-290mg鎂約20-25mg鋅約20-25mg硒基蛋氨酸約0.02-0.1mg碳酸氫鈉約330-400mg硼從1×到20×的順勢療法來源益生細(xì)菌1-1011cfu每克表1不同液體介質(zhì)的頻率實例表2生物共振和光學(xué)性質(zhì)實例將這些組分一起混合。每日劑量從給予嬰兒的0.125mg到最多給予成人的約6克。為生產(chǎn)液體制劑,將所述適宜劑量的制劑與400-1000ml的水混合并加入2%的表面活性劑。然后如上述以30-120rpm渦旋所述制劑45-90分鐘來生產(chǎn)在20-50Hz的基本量諧波,它可用protek多功能計數(shù)器9100頻率計量器測量出。上表1顯示攪拌前和攪拌后用protek多功能計數(shù)器9100頻率計量器測定流體的一系列頻率。上表2所示實驗數(shù)據(jù)表明在渦旋和攪拌過程中施加到液體介質(zhì)的能量。這通過在加工前后測定所述液體介質(zhì)頻率來進(jìn)一步被證實,其表現(xiàn)為提高>100%。所有頻率均通過protek多功能計數(shù)器9100頻率計量器方法來測量。對水,奶和液體營養(yǎng)制劑的流體介質(zhì)進(jìn)行生物共振(Bioresonance)檢驗。用Schimmel(Schimmel,H1986,BioenergeticRegulatoryTechniquesVEGAGieshaberGmbH&CoAmHohenstein113PO1142D7-622ScitachGermany)的生物共振方法來進(jìn)行該檢驗。共振增加顯示20-40%。用Englehart比色計測量光密度,顯示提高>75%。攪拌后的頻率保持在20-50Hz的頻率范圍,并且顯示了要維持的攪拌后物質(zhì)水,奶和營養(yǎng)制劑的基礎(chǔ)諧波,并從而得到穩(wěn)定的人工形態(tài)的(biomorphogenic)終末產(chǎn)物。一旦制備了所述制劑,就將其準(zhǔn)備給藥病人來刺激機體的某些酶,這些酶在具備足夠活性時能夠從機體清除大量積聚的不需要的非終末代謝產(chǎn)物和毒素。實施例2哮喘臨床試驗隨機選擇109名患哮喘的志愿者并用實施例1所述的營養(yǎng)組合物試驗1個月。在四個星期中由志愿者記錄注明咳嗽,喘息和呼吸短促的頻率的癥狀表。指示藥物劑量和癥狀頻率的每周問卷調(diào)查(questionnaires)也會返回到贊助者。比較補充給藥(supplementation)所述營養(yǎng)組合物的前后癥狀和藥物劑量。一些癥狀嚴(yán)重程度用分級數(shù)值(fractionalvalues)(例如0.25)記錄,而不是用無(Nil)(0),輕度(Mild)(1),中度(Moderate)(2)和重度(Severe)(3)的等級來記錄。為利用這些記錄(entries),用下述表來將嚴(yán)重程度值四舍五入(rounded)到最接近的整數(shù)如果0≤嚴(yán)重程度<0.5,則嚴(yán)重程度=0如果0.5≤嚴(yán)重程度<1.5,則嚴(yán)重程度=1如果1.5≤嚴(yán)重程度<2.5,則嚴(yán)重程度=2如果2.5≤嚴(yán)重程度<3.0,則嚴(yán)重程度=3在入院(enrolment)和治療四星期后檢查報告的支氣管擴張劑(bronchodilator)使用的頻率和百分比分布可提示是否出現(xiàn)改變。制作在入院和治療四星期后癥狀嚴(yán)重程度的交叉列表(Crosstabulation),來描述在此期間嚴(yán)重程度如何改變并且在此階段有何種程度改變。我們用成對t檢驗比較治療階段前后支氣管擴張劑使用的差別。因為所述癥狀嚴(yán)重程度值是序數(shù)(ordinal)變量,所以用所述Wilcoxon秩和檢驗(Wilcoxonranksumtest)來確定基線(baseline)和第四星期的癥狀嚴(yán)重程度分布是否主要在于位置不同。也就是是否所述分布之一相對另一分布左移或右移。因為希望所述治療會改善所述癥狀的嚴(yán)重程度并降低所述受試者使用支氣管擴張劑的量,所以使用單側(cè)(One-sided)顯著性檢驗。所有統(tǒng)計學(xué)顯著性的檢驗都在5%的水平進(jìn)行。癥狀嚴(yán)重程度交叉列表咳嗽表3中,67.9%(109名中74名)的受試者在治療四星期后咳嗽嚴(yán)重程度有一些下降,27.5%(109名中30名)的受試者保持原狀,并且4.6%(109名中5名)的受試者惡化。這有可能由于每日劑量不足造成也可能由于冬天流感爆發(fā)。那些原本有嚴(yán)重咳嗽的受試者,在所述治療后37.1%(35中13)報告無咳嗽,37.1%(35中13)報告有輕度咳嗽,14.3%(35中5)報告有中度咳嗽,并且11.4%(35中4)報告無改善(表3)。表3入院時咳嗽嚴(yán)重程度和治療四星期后咳嗽嚴(yán)重程度的交叉列表呼吸短促據(jù)發(fā)現(xiàn)呼吸短促和喘息的類型類似。對于呼吸短促,78.9%(109名中86名)報告有嚴(yán)重程度下降,18.3%(109名中20名)報告無改變,并且2.8%(109名中3名)報告有惡化(表4)。那些開始報告有嚴(yán)重呼吸短促的受試者,在治療四星期后報告28.8%(41名中11名)無呼吸短促,39.0%(41名中16名)變?yōu)檩p度,19.5%(41名中8名)為中度,并且14.6%(41名中6名)報告無改變(表4)。表4入院時呼吸短促嚴(yán)重程度和治療四星期后呼吸短促嚴(yán)重程度的交叉列表喘息對于喘息癥狀,68.8%(109名中75名)顯示癥狀有一些改善,28.4%(109名中31名)無改變,并且2.8%(109名中3名)有惡化(表5)。對于那些原本屬于喘息嚴(yán)重等級的受試者,37.5%(32名中12名)在治療后報告無喘息,34.4%(32名中11名)在輕度級別,12.5%(32名中4名)變?yōu)橹卸燃墑e,并且15.6%(32名中5名)報告無改善(表5)。表5入院時喘息嚴(yán)重程度和治療四星期后喘息嚴(yán)重程度的交叉列表支氣管擴張劑t檢驗從所用支氣管擴張劑劑量的成對t檢驗可見,在四星期治療后,通過噴瓶(puffer)(p值=0.0007)和霧化器(p值=0.0176),以及Seretide(p值=0.0084)和氟替卡松丙酸酯(Flixotide)(p值=0.0400)吸入的沙丁胺醇(Ventolin)的量顯著降低(表6)。檢查數(shù)據(jù)組(dataset)中其他支氣管擴張劑的用量數(shù)值顯示,只有一小部分的受試者(至多15%)使用了這些其他產(chǎn)品/物質(zhì)。由于數(shù)量較小,不能在這些其他數(shù)據(jù)上進(jìn)行有意義(meaningful)的分析。表6入院和治療后支氣管擴張劑使用中統(tǒng)計學(xué)顯著性變化的成對t檢驗結(jié)果*請注意這些值在5%水平是統(tǒng)計學(xué)顯著性的。使用沙丁胺醇噴瓶從入院時的劑量均值3.8下降到治療四星期后的1.7。通過霧化器使用Seretide,氟替卡松丙酸酯和沙丁胺醇也在治療四星期后下降,其絕對值較小,但改變的比例相近(表7)。表7入院和治療后支氣管擴張劑使用劑量的均值和中間數(shù)值癥狀嚴(yán)重程度的非參數(shù)檢驗(Non-parametricTests)咳嗽所述Wilcoxon檢驗提示所述分布之一咳嗽嚴(yán)重程度分值明顯高于另一分布(正態(tài)近似(Normapprox)Z值=7.5365,p值<0.0001)(表8)。由表3的信息可見,入院時的嚴(yán)重程度比治療四星期后的值高。表8咳嗽嚴(yán)重程度Wilcoxon雙樣檢驗(two-sampletest)結(jié)果呼吸短促同樣,呼吸短促的Wilcoxon檢驗表示,在入院和治療四星期后,此癥狀的嚴(yán)重程度分布有統(tǒng)計學(xué)顯著改變(正態(tài)近似Z值=8.7827,p值<0.0001)(表9)。由表4可見入院時所報告的嚴(yán)重程度比在治療階段之后嚴(yán)重得多。表9呼吸短促嚴(yán)重程度的Wilcoxon雙樣檢驗結(jié)果喘息開始和四星期后記錄的嚴(yán)重程度在喘息嚴(yán)重程度的分布有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。由表5的信息可見表10中有治療四星期后喘息嚴(yán)重程度有統(tǒng)計學(xué)的顯著改善。表10喘息嚴(yán)重程度的Wilcoxon雙樣檢驗結(jié)果總結(jié)這些數(shù)據(jù)可見,所述治療與沙丁胺醇(噴瓶和霧化器),Seretide和氟替卡松丙酸酯使用在統(tǒng)計學(xué)上的顯著降低相關(guān),并且所述治療也與治療四星期后咳嗽,喘息和呼吸短促的嚴(yán)重程度的顯著下降相關(guān)。實施例3順勢療法-人工形態(tài)的藥物將1ml分量(aliquot)如實施例1所述的營養(yǎng)制劑用9ml稀釋劑稀釋來制備10ml1×稀釋液。然后如其他處所述渦旋并旋轉(zhuǎn)45-90分鐘。見圖1。所述營養(yǎng)制劑的進(jìn)一步稀釋是通過取1ml所述2×稀釋液并用9ml稀釋劑繼續(xù)來制備10ml3×稀釋液,依此類推??芍貜?fù)此步直到獲得所需的效價。如果需要液體制劑,酒精懸液是意圖用于醫(yī)療目的的最終十倍或百倍稀釋液中的特定溶媒(menstruum)。酒精的量將根據(jù)所需效價在24-60%變化。在現(xiàn)有營養(yǎng)制劑中,所有組分有特定的協(xié)同作用。這會提高營養(yǎng)在腸道(gutlining)的迅速吸收。由申請人證明口服所述粉末10-30秒內(nèi)出現(xiàn)上述效果。實施例4將營養(yǎng)制劑摻入食物可將所述營養(yǎng)制劑用作通過維持關(guān)鍵(key)營養(yǎng)成分的平衡配化,調(diào)節(jié)自由基清除和肝解毒的藥用食物,所述營養(yǎng)成為是使所述制劑服用者的細(xì)胞色素P450酶途徑功能正常所需的。可將實施例1公開的所述營養(yǎng)制劑加入液體如奶,粉末奶(powderedmilk),水或汁來補充所述飲料。權(quán)利要求1.一種治療氣道疾病的方法,其對象為需要此種治療的受試者,該方法包括給藥治療所述疾病有效量的營養(yǎng)制劑或組合物,該制劑或組合物包含一或多種因被攪拌而產(chǎn)生20-50Hz諧波的組分。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中所述氣道疾病選自囊性纖維化,哮喘,慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中所述氣道疾病為哮喘。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3之一的方法,其中所述受試者為溫血脊椎動物。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中所述溫血脊椎動物選自哺乳動物或鳥類。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法,其中所述哺乳動物選自人,狗,貓,豬,反芻動物,靈長類動物或馬。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6之一的方法,其中所述營養(yǎng)制劑或組合物包含一種活性劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法,其中所述活性劑具有在體內(nèi)治療或預(yù)防的性質(zhì)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中所述活性劑是益生細(xì)菌,蛋白,核酸,小分子或其組合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法,其中所述活性劑是藥物,肽,蛋白,碳水化合物,核蛋白,粘蛋白,脂蛋白,合成的多肽或蛋白,或與蛋白連接的小分子,糖蛋白,類固醇,核酸,核苷酸,核苷,寡核苷酸,基因,脂類,激素,維生素,礦物質(zhì),元素或其組合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法,其中所述活性劑還包括抗氧化劑,化療劑,類固醇,激素,抗生素,抗病毒劑,抗真菌劑,抗增殖劑,抗組胺劑,抗凝劑,或非甾體和甾體類抗炎化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11之一的方法,其中所述20-50Hz的諧波是通過攪拌所述制劑或組合物來產(chǎn)生的。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12之一的方法產(chǎn)生的營養(yǎng)制劑或組合物。14.營養(yǎng)制劑或組合物,其用于治療需要此種治療的受試者的氣道疾病,所述營養(yǎng)制劑或組合物包含抗壞血酸,鎂和硒基蛋氨酸及可藥用的載體,其中至少一種成分被攪拌以產(chǎn)生20-50Hz的諧波,所述成分的總量為治療所述疾病的有效量。15.制備人工形態(tài)的藥用組合物的方法,其包括(a)提供根據(jù)權(quán)利要求13的營養(yǎng)制劑;(b)用至少一步稀釋來稀釋所述營養(yǎng)制劑,其通過加入稀釋劑來在下述或每步稀釋中產(chǎn)生稀釋后的制品,該稀釋后制品所具有的營養(yǎng)制劑濃度比所述被稀釋溶液中的營養(yǎng)制劑濃度低。16.制備營養(yǎng)制劑或組合物的方法,所述制劑或組合物用于治療需要此種治療的受試者的氣道疾病,該制劑或組合物包含維生素,痕量元素和益生細(xì)菌,該方法包括攪拌所述制劑或組合物的至少一種成分來產(chǎn)生20-50Hz的諧波的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及提高營養(yǎng)制劑或組合物的有效性和/或生物可利用度的方法,所述營養(yǎng)制劑或組合物用于治療和/或預(yù)防與氣道疾病如哮喘相關(guān)的炎癥過程。本發(fā)明具體涉及治療氣道疾病的方法,其對象為需要此種治療的受試者;該方法包括給藥治療所述疾病有效量的營養(yǎng)制劑或組合物,其包含一或多種因被攪拌而產(chǎn)生20-50Hz諧波的組分。文檔編號A61K45/00GK1646164SQ03807513公開日2005年7月27日申請日期2003年1月31日優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日發(fā)明者蘇珊·K·懷特申請人:切姆斯托普有限公司
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