芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治療藥的制作方法

專利名稱：芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對與腎臟中特異存在的葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)的活性具有抑制作用的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物，以及以該化合物作為有效成分的藥物，特別是糖尿病治療藥。
背景技術(shù)：
據(jù)認(rèn)為，慢性高血糖癥在胰島素分泌降低的同時(shí)使胰島素感受性降低，由此引發(fā)血糖進(jìn)一步升高從而導(dǎo)致了糖尿病惡化?，F(xiàn)在使用的糖尿病治療藥有雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗性改善劑等。但是有關(guān)于雙胍類藥物引發(fā)乳酸酸中毒、磺酰脲類藥物引發(fā)低血糖、糖苷酶抑制劑引發(fā)腹瀉等副作用的報(bào)告。所以希望開發(fā)與現(xiàn)有藥物不同、具有新的作用機(jī)制的糖尿病治療藥。
從自然界中分離的葡萄糖衍生物根皮苷可以抑制過量的葡萄糖在腎臟中的再吸收，通過促進(jìn)葡萄糖的排泄達(dá)到降低血糖的作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037項(xiàng)，1987年、J.Clin.Invest.，第87卷，1510項(xiàng)，1987年)。之后，發(fā)現(xiàn)該葡萄糖的再吸收是通過腎臟附近的腎小管S1部位中存在的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)進(jìn)行的(J.Clin.Invest.，第93卷，397項(xiàng)，1994年)。
在這種背景下，對以抑制SGLT2作用為基礎(chǔ)的糖尿病治療藥的研究開始活躍起來，有許多關(guān)于根皮苷衍生物的報(bào)告。
例如下式
R＝H，烷氧羰基所示的芳基β-D-吡喃葡糖苷化合物(歐洲專利公開EP0850948號)。其他還公開了與上述化合物有關(guān)的化合物(國際專利公開WO0168660號、WO0116147號、WO0174834號、WO0174835號、WO0253573號、WO0268439號、WO0268440號、WO0236602號、WO0288157號、WO0228872號、WO0244192號、WO0264606號、WO0311880號、WO0320737號、WO0300712號等)。
另外，根皮苷衍生物經(jīng)口給藥時(shí)，糖苷鍵在小腸中存在的糖苷酶作用下加水分解，未變化的部分吸收效率差，降血糖效果差。此時(shí)可以將根皮苷衍生物作為前藥給藥以提高吸收效率，或者可以合成糖苷鍵轉(zhuǎn)換成碳的化合物以防止分解等(美國專利US20010041674號、US2002137903號、US20031143號、國際專利公開WO0127128號、國際專利公開WO0283066號)。
但是，由于沒有β-選擇性糖基化的化學(xué)合成方法可將葡萄糖環(huán)內(nèi)的氧原子變換成硫原子生成5-硫代葡萄糖的衍生物，所以沒有一例關(guān)于5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物的報(bào)告。也沒有關(guān)于5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物具有SGLT2抑制作用的報(bào)告。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的化合物，該化合物具有抑制與腎臟葡萄糖再吸收有關(guān)的SGLT2的活性，并且通過促進(jìn)尿糖排泄以達(dá)到降低血糖的作用。
本發(fā)明者為了解決上述課題，經(jīng)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了可以選擇性合成5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的方法，利用該方法合成了芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物及其制藥學(xué)上允許的鹽(以下稱為“本發(fā)明化合物”)，并發(fā)現(xiàn)這些化合物對SGLT2具有抑制作用，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
式中，Y表示-O-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；駽1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；Ar表示被-X-A1取代的芳基，該芳基可以進(jìn)一步被相同或不同的1-4個(gè)取代基取代，該取代基為鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)；Q表示甲?；被?、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?NHC(＝O)H、C2-10?；被1 -6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1 -6烷氧基組成的組中選擇)；X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或-NH-；A1表示可以被相同或不同的1-4個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，該取代基為鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)；Q’表示甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2- 10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、以及可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
具體實(shí)施例方式
作為本發(fā)明的其他方案，提供了下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
式中，Y表示-O-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；?、C7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；駽1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；R5、R6、R7、R8以及R9中的至少一個(gè)表示-X-A1(X以及A1的定義如上所述)；其它的相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1 -6烷基、
-(CH2)m-Q(m和Q的定義如上所述)、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
本發(fā)明還提供了上述5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Y表示-O-。
本發(fā)明還提供了上述5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中R5表示-X-A1。
本發(fā)明還提供了上述5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))。
本發(fā)明還提供了上述5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-CO(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))。
本發(fā)明還提供了下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
式中，X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；?、C7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；駽1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；R6、R7、R8以及R9相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)；Q表示甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1 -6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)；R10、R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)；Q’表示甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；?、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1 -6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
本發(fā)明還提供了上述式(II)的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-CH2-。
本發(fā)明還提供了上述式(II)的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-O-或-NH-。
本發(fā)明還提供了下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
式中，R6A-R9A可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧羰基、羥基或羥基C1-4烷基；RC表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、被鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷硫基；R4A表示氫原子、C2-6烷氧羰基或C2-6烷?；?；R1A-R3A可以相同或不同，表示氫原子、C2-8烷?；虮郊柞；?br> 本發(fā)明還提供了下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
式中，RD表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或羥基C1-4烷基；RE表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基C1-4烷基。
本發(fā)明還提供了下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10酰基、C7 -10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；
R6B表示氫原子、鹵素原子、羥基、C2-10酰氧基(優(yōu)選C2-4烷酰氧基)、或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8B表示氫原子、鹵素原子或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基。
本發(fā)明還提供含有以上述任一種5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物作為有效成分的藥物。
本發(fā)明還提供含有以上述任一種5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物作為有效成分的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)的活性抑制劑。
本發(fā)明還提供含有以上述任一種5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物作為有效成分的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的藥物。
本發(fā)明還提供由上述任一種5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物和由下組物質(zhì)中選擇的至少一種藥物組合形成的藥物。這些物質(zhì)包括由PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑以及PPARα/γ/δ激動(dòng)劑組成的組中選擇的胰島素敏感性增強(qiáng)劑、糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑。
本發(fā)明還提供由上述任一種5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，和由下組物質(zhì)中選擇的至少一種藥物組合形成的藥物。這些物質(zhì)包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、氯貝特類(fibrate)化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、脂酰輔酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑以及食欲抑制劑。
再有，本發(fā)明還提供了作為式(I)化合物的合成中間體的以下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
式中，R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氫原子、C2-10酰基；R25表示氨基、C2-6烷?；Ⅳ然?、甲酰基、鹵素原子、C2-6烷氧羰基或羥基；R26和R27相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基。
本發(fā)明中使用的用語定義如下。
本發(fā)明中的Cx-y，是指其后的基團(tuán)含有x-y個(gè)碳原子。
C2-10酰基，是指含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈狀脂肪族?；?優(yōu)選C2-6烷?；?以及芳香族?；?，例如乙?；?、丙?；?、三甲基乙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、苯甲?；?，其中優(yōu)選乙?；?。
C7-10芳烷基，是指碳原子數(shù)7-10的芳基烷基，例如芐基、苯乙基等。
C1-6烷氧基，是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈狀烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基。作為C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
C2-6烷氧羰基，是指具有直鏈或支鏈狀C1-5烷氧基和羰基復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選C2-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等，其中優(yōu)選甲氧羰基。
C1-6烷氧基C2-10?；?，是指含有直鏈或支鏈狀的C1-6烷氧基和C2 -10?；鶑?fù)合的形態(tài)。優(yōu)選C1-6烷氧基C2-6烷酰基。
C1-6烷氧基C2-6烷氧羰基，是指含有直鏈或支鏈狀的C1-6烷氧基和C2-6烷氧羰基復(fù)合的形態(tài)。
鹵素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基，是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基等。
被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基，是指該基團(tuán)上的氫原子被1-4個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)所取代的C1-6烷基。例如三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基等。其中優(yōu)選三氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
被1-4個(gè)羥基取代的C1-6烷基，是指該基團(tuán)上的氫原子被1-4個(gè)羥基所取代的烷基，作為被1個(gè)羥基取代的C1-6烷基的羥基C1-6烷基更優(yōu)選羥基C1-4烷基。例如羥甲基、羥乙基(1-羥乙基等)、羥丙基、羥丁基等。
被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基，是指該基團(tuán)上的氫原子被鹵素原子所取代的烷氧基。例如三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙氧基、1，1，1-三氟丁氧基等。其中優(yōu)選三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。
C1-6烷氧基C1-6烷氧基，例如甲氧基甲氧基等。
C2-10酰氧基，是指含有C2-10?；?O-復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選C2-6烷?；趸?例如乙酰氧基)、苯甲?；趸?br> C1-6烷硫基，是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈狀烷基和1個(gè)硫基(-S-)復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選C1-4烷硫基。作為C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
C1-6烷基亞磺?；?，是指含有C1-6烷基和亞磺?；?-SO-)復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選甲烷亞磺?；?、乙烷亞磺?；?br> C1-6烷基磺?；侵负蠧1-6烷基和磺?；?-SO2-)復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選甲烷磺?；?、乙烷磺?；?。
C2-10?；被侵负蠧2-10?；桶被鶑?fù)合的形態(tài)，優(yōu)選乙酰氨基。
C1-6烷基磺酰氨基，是指含有C1-6烷基磺酰基和氨基復(fù)合的形態(tài)。例如甲烷磺酰氨基、乙烷磺酰氨基等。
C1-6烷氨基，是指含有C1-6烷基和氨基復(fù)合的形態(tài)。例如甲基氨基或乙基氨基等。
N，N-二(C1-6烷基)氨基，是指含有2個(gè)C1-6烷基和氨基復(fù)合的形態(tài)。例如二甲基氨基或二乙基氨基等。
N-(C1-6烷基)氨基羰基，是指含有N-(C1-6烷基)氨基和羰基復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選作為N-(C1-4烷基)氨基羰基的N-甲基氨基羰基等。
N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基，是指含有N，N-二(C1-6烷基)氨基和羰基復(fù)合的形態(tài)，優(yōu)選作為N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基的N，N-二甲基氨基羰基等。
在-(CH2)m-Q以及-(CH2)m’-Q’中m以及m’為1以上的整數(shù)時(shí)的例子如下所示。
當(dāng)Q以及Q’為C1-6烷氧基時(shí)，例如有甲氧基甲基等。
當(dāng)Q以及Q’為氨基時(shí)，例如有氨基甲基等。
當(dāng)Q以及Q’為C2-10酰氧基時(shí)，例如有乙酰氧基甲基、苯甲?；趸一?。
當(dāng)Q以及Q’為C2-10酰基氨基時(shí)，例如有乙酰基氨基甲基等。
當(dāng)Q以及Q’為N，N-二(C1-6烷基)氨基時(shí)，例如有N，N-二甲基氨基甲基等。
C3-7環(huán)烷基，是指含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。其中優(yōu)選環(huán)丙基。
C3-7環(huán)烷氧基，是指含有C3-7環(huán)烷基和-O-復(fù)合的形態(tài)，例如有環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基。
芳基，例如有苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)，優(yōu)選苯基。
芳氧基，是指含有芳基和-O-復(fù)合的形態(tài)，例如有苯氧基、萘氧基。
C7-10芳烷氧基，是指含有C7-10芳烷基和-O-復(fù)合的形態(tài)，例如有芐氧基、苯乙基氧基。
C7-10芳烷基氨基，是指含有C7-10芳烷基和-NH-復(fù)合的形態(tài)，例如有芐基氨基、苯乙基氨基。
雜芳基，例如吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基(包括2-呋喃基、3-呋喃基)、噻嗯基(包括2-噻嗯基、3-噻嗯基)、噁唑基、異噁唑基、吡咯基(包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基，優(yōu)選1-吡咯基)、咪唑基、三唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻嗯基。
4-6員雜環(huán)烷基，是指環(huán)內(nèi)至少含有1個(gè)雜原子(氧原子、氮原子或硫原子)的4-6員雜環(huán)烷基，例如環(huán)內(nèi)可以含有1個(gè)以上氮原子、或1個(gè)以上氧原子、硫原子的環(huán)狀氨基等。例如嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基等。
作為被1-4個(gè)取代基取代的雜芳基，下面以C1-6烷基作為取代基進(jìn)行說明。
被C1-6烷基取代的噻唑基，是指其環(huán)上的至少一個(gè)氫原子被C1-6烷基所取代的噻唑基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的噻唑基，例如4-甲基噻唑-2-基等。
被C1-6烷基取代的吡啶基，是指其環(huán)上的至少一個(gè)氫原子被C1-6烷基所取代的吡啶基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的吡啶基，例如2-甲基吡啶-5-基等。
被C1-6烷基取代的吡唑基，是指其環(huán)上的至少一個(gè)氫原子被C1-6烷基所取代的吡唑基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基、乙基所取代的吡唑基，例如1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基等。
被C1-6烷基取代的吡咯基，是指其環(huán)上的至少一個(gè)氫原子被C1-6烷基所取代的吡咯基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的吡咯基，例如1-甲基吡咯基等。
作為被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基，下面以C1-6烷基作為取代基進(jìn)行說明。
4-C1-6烷基哌嗪基，是指1個(gè)氮原子上的氫原子被C1-6烷基所取代的1-哌嗪基，例如4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基等。
另外制藥學(xué)上允許的鹽，是指堿金屬鹽類，堿土金屬鹽類，與銨、烷基銨等成的鹽，與無機(jī)酸或有機(jī)酸成的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙胺鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸成的鹽、與N-乙?；腚装彼岢傻柠}、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、與丙烯酸聚合物成的鹽、與羧基乙烯基聚合物成的鹽等。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的方案如下。
X的優(yōu)選例為-(CH2)n-(n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選n＝1)、-CO(CH2)n-(n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選n＝2)、-CONH(CH2)n-(n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選n＝1)。
X更優(yōu)選為-CH2-。
式(II)中R6、R7、R8以及R9的優(yōu)選例，可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)，Q表示氨基、氰基、羧基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基(優(yōu)選C2-4烷酰氧基)、C2-10?；?、C2-6烷氧羰基、C2-10?；被?、N，N-二(C1-6烷基)氨基、或氨基甲酰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基或C7-10芳烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
另外，R6優(yōu)選氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基、C2-4烷酰氧基、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)，更優(yōu)選氫原子、鹵素原子或羥基。
另外R7優(yōu)選氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)，Q表示羧基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1 -6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；?、C2-6烷氧羰基、或氨基甲?；鶀，更優(yōu)選氫原子、鹵素原子、可以被1-4個(gè)由鹵素原子以及羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、羧基、或C2-6烷氧羰基，最優(yōu)選氫原子或鹵素原子。
另外R8優(yōu)選氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)，Q表示氨基、氰基、羧基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C2-10?；被，N-二(C1-6烷基)氨基、或氨基甲酰基}、更優(yōu)選氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)由鹵素原子以及羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、或-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)，Q表示羧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-4烷酰氧基、或C2-6烷氧羰基}。
另外，R9優(yōu)選氫原子、鹵素原子、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C7-10芳烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)，更優(yōu)選氫原子或鹵素原子。
在式(II)中，R10、R11、R12、R13以及R14的優(yōu)選例，可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)，Q’表示氨基、硝基、氰基、羧基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺?；被，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
更優(yōu)選的是，僅R12為從上述優(yōu)選例中選擇的取代基，R10、R11、R13以及R14表示氫原子、鹵素原子、或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1 -6烷基或C1-6烷氧基。
優(yōu)選下面列舉的任一具體化合物。
2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物1)4’-氯-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物2)2’-(4’-甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物3)2’-(4’-甲氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物4)2’-(4’-乙氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物5)2’-(4’-三氟甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物6)2’-(4’-乙基芐基)-4’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物7)2’-(4’-乙基芐基)-4’-氟苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物8)2’-(4’-氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物9)4’-溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物10)2’-芐基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物11)2’-(4’-乙基芐基)-4’-(羥甲基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物13)2’-(4’-乙基芐基)-3’-羥基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物14)2’-(4’-乙基芐基)-4’-甲氧基羰基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物15)4’-羧基-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物16)4’，6’-二溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物17)2’-(4’-羥基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物18)2’-(4’-羥基乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物19)2’-(4’-乙基芐基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物20)2’-(4’-乙基芐基)-5’-羥基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物21)2’-[3’-(苯并呋喃-5’-基)-1’-氧丙基]-3’-羥基-5’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物2 2)2’-(4’-乙基芐基)苯基6-O-甲氧基羰基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物23)4’，6’-二氯-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物31)4’，6’-二氟-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物32)2’-(4’-乙基芐基)-5’-(羥甲基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物39)4’-氯-2’-(4’-甲氧基羰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物40)4’-氯-2’-(4’-硝基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物41)
2’-(4’-氨基芐基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物42)2’-(4’-吡唑-1’-基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物43)4’-氯-2’-(2’-氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物44)2’-(4’-丁氧基芐基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物45)2’-(4’-丁基芐基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物46)2’-(4’-乙?；被S基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物47)2’-(4’-乙基硫代芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物48)4’-氯-2’-(4’-甲基磺?；被S基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物51)4’-氯-2’-(4’-N，N-二甲基氨基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物52)2’-(4’-羥甲基芐基)-苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物56)2’-(2’-氯-6’-氟芐基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物59)4’-氯-2’-(2’，4’-二氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物60)4’-氯-2’-(3’-氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物61)4’-氯-2’-(4’-異丙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物63)2’-(4’-乙基芐基)-5’-氟苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物64)2’-(2’，4’，6’-三甲氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物65)4’-氯-2’-(2’，3’，5’，6’-四氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物66)4’-氯-2’-(4’-苯基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物67)4’-氯-2’-(3’-三氟甲氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物69)4’-氯-2’-(2’，4’-二氯芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物70)4’-氯-2’-(4’-戊氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物72)2’-(4’-嗎啉代芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物73)2’-(4’-哌啶基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物74)2’-(4’-叔丁基芐基)-4’-氯苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物75)4’-氯-2’-(3’-氟-5’-三氟甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物76)5’-(乙酰氧基甲基)-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物77)4’-氯-2’-(2’，4’-二甲氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物80)4’-氯-2’-(2’-乙氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物81)4’-氯-2’-(2’-甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物82)
2’-[4’-(4’-乙基哌嗪-1’-基)芐基]苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物83)3’-羥基-2’-(4’-甲氧基芐基氨基羰基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物84)2’-(4’-氨基甲?；S基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物85)2’-(4’-N，N-二甲基氨基羰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物86)2’-(4’-乙?；S基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物88)2’-[4’-(1’-羥基乙基)芐基]苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物89)2’-(4’-環(huán)丙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物90)2’-(4’-氰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物91)更優(yōu)選下面列舉的任一具體化合物。
2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物1)4’-氯-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物2)2’-(4’-甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物3)2’-(4’-甲氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物4)2’-(4’-乙氧基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物5)2’-(4’-三氟甲基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物6)
2’-(4’-乙基芐基)-4’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物7)2’-(4’-乙基芐基)-4’-氟苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物8)2’-(4’-氟芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物9)4’-溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物10)2’-芐基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物11)2’-(4’-羥基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物18)2’-(4’-羥基乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物19)2’-(4’-乙基芐基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物20)2’-(4’-乙基芐基)-5’-羥基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物21)2’-[3’-(苯并呋喃-5’-基)-1’-氧丙基]-3’-羥基-5’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物22)2’-(4’-乙基芐基)-5’-(羥甲基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物39)2’-(4’-吡唑-1’-基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物43)2’-(4’-乙基硫代芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物48)5’-(乙酰氧基甲基)-2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物77)3’-羥基-2’-(4’-甲氧基芐基氨基羰基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物84)
2’-(4’-氨基甲?；S基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物85)2’-(4’-N，N-二甲基氨基羰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物86)2’-(4’-乙酰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物88)2’-[4’-(1’-羥基乙基)芐基]苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物89)2’-(4’-環(huán)丙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物90)2’-(4’-氰基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物91)本發(fā)明化合物可以抑制與腎臟葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，397項(xiàng)，1994年)。
由于本發(fā)明化合物是通過抑制SGLT2從而阻礙糖的再吸收，并將多余的糖排出體外達(dá)到治療糖尿病的目的，所以可以在不增加胰臟β細(xì)胞負(fù)荷的情況下糾正高血糖，并且可以改善胰島素抵抗性。
本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療通過抑制SGLT2的活性使疾病或癥狀如糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病以及糖尿病并發(fā)癥得以改善的的藥物。
此處的“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、以及由于特定原因?qū)е碌钠渌愋偷奶悄虿　?br> 此處的“與糖尿病有關(guān)的疾病”包括肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽甾醇血癥、高甘油三酸酯血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、缺血性心功能不全、浮腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。
此處的“糖尿病并發(fā)癥”分為急性并發(fā)癥以及慢性并發(fā)癥。
“急性并發(fā)癥”例如高血糖(酮酸中毒等)、感染(皮膚、軟組織、膽管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等。
“慢性并發(fā)癥”例如毛細(xì)血管癥(腎病、視網(wǎng)膜癥)、動(dòng)脈硬化癥(動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動(dòng)脈閉塞等)、神經(jīng)障礙(感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、交感神經(jīng)等)、足壞疽等。
主要的并發(fā)癥有糖尿病性視網(wǎng)膜癥、糖尿病性腎臟疾病、糖尿病性神經(jīng)障礙。
另外，本發(fā)明化合物可以與SGLT2活性抑制劑以外的作用機(jī)理不同的其他糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等合并使用。與分別使用單劑獲得的效果相比，期待通過本發(fā)明化合物與其他藥劑合并使用，對上述疾病起到協(xié)同效果。
可合并使用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥”例如胰島素感受性增強(qiáng)藥(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進(jìn)劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、糖異生抑制劑、果糖雙磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、胰淀素、胰淀素類似物、胰淀素激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、1KKβ抑制劑、脂質(zhì)過氧化酶抑制劑、N-乙?；?α-連接酸二肽酶(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板由來生長因子(PDGF)、血小板由來生長因子(PDGF)類似物、上皮增殖因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉毒堿衍生物、尿核苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、Bimoclomol(ビモクロモル)、舒洛地特、Y-128、TAK-428等。
作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，例如下面所示的藥物。
“雙胍藥”例如二甲雙胍鹽酸、苯乙雙胍等。
在“胰島素分泌促進(jìn)劑”中，磺酰脲類例如格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪、甲磺吡脲、氯磺丙脲等；非磺酰脲類例如納格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和動(dòng)物由來胰島素。另外根據(jù)作用時(shí)間分3種，速效型(人胰島素、人中性胰島素)、中間型(胰島素-人低精鋅胰島素水性懸濁液、人中性胰島素-人低精鋅胰島素水性懸濁液、人胰島素鋅水性懸濁液、胰島素鋅水性懸濁液)、持續(xù)型(人結(jié)晶性胰島素鋅懸濁液)等。
“糖苷酶抑制劑”例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰島素感受性增強(qiáng)藥”中，PPARγ激動(dòng)劑例如曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等，PPARα/γdual激動(dòng)劑例如MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等，PPARδ激動(dòng)劑例如GW-501516等。
“三肽基肽酶II抑制劑”例如UCL-139等。
“二肽基肽酶IV抑制劑”例如NVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等。
“醛糖還原酶抑制劑”例如全順十八碳-6，9，12-三烯酸抗壞血酸酯、托瑞司他、依帕司他、非達(dá)司他(fidarestat)、索比尼爾、泊那司他(ponalrestat)、risarestat、折那司他(zenarestat)等。
“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”例如托吡酯等。
“鈉離子通道抑制劑”例如鹽酸美西律等。
“轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑”例如dexlipotam等。
“脂質(zhì)過氧化酶抑制劑”例如甲磺酸替拉扎特等。
“N-乙?；?α-連接-酸二肽酶(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制劑”例如GPI-5693等。
“肉毒堿衍生物”例如肉毒堿、鹽酸乙酰左旋肉毒堿等。
可合并使用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”例如羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特(fibrate)類化合物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、AMPK活性化劑、?；o酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽甾醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧合酶抑制劑、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽甾醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素(endothelin)轉(zhuǎn)換酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張性降壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進(jìn)劑、尿堿化劑、食欲抑制劑、AGE抑制劑、脂聯(lián)素(Adiponectin)受體激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR40拮抗劑等。
高脂血癥治療劑、高血壓治療藥如下所示。
“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”例如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)等。
“氯貝特類化合物”例如苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特等。
“角鯊烯合成酶抑制劑”例如TAK-475、α-膦?；撬狨パ苌?α-phosphonosulfonate)(USP5712396)等。
“?；o酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑”例如CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
“低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑”例如MD-700、LY-295427等。
“微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”例如USP5739135、USP5712279、USP5760246等記載的化合物。
“食欲抑制劑”例如腎上腺素.去甲腎上腺素作用藥(馬吲哚(Mazindol)、麻黃堿等)、5-羥色胺作用藥(5-羥色胺再攝入選擇性抑制劑，例如氟伏沙明等)、腎上腺素.5-羥色胺作用藥(西布曲明等)、黑皮素(Melanocortin)受體4(MC4R)激動(dòng)劑、α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MCH)、瘦素(leptin)、cocaine-and amphetamineregulated transcript(CART)等。
“甲狀腺激素受體激動(dòng)劑”例如甲碘胺鈉、左旋甲狀腺素鈉等。
“膽甾醇吸收抑制劑”例如Ezetimib(エゼチミブ)等。
“胰脂酶抑制劑”例如奧利司他等。
“肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑”例如益托某西爾等。
“煙酸衍生物”例如煙酸、煙酰胺、煙酸環(huán)己醇酯、尼可地爾等。
“膽汁酸吸附劑”例如考來替蘭(colestilan)、colesevelamhydrochloride等。
“血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑”例如卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
“血管緊張素II受體拮抗劑”例如坎地沙坦(candesartancilexetil)、洛沙坦、甲磺酸艾普沙坦等。
“內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑”例如CGS-31447、CGS-35066等。
“內(nèi)皮素受體拮抗劑”例如L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如在治療糖尿病等疾病時(shí)，優(yōu)選將本發(fā)明化合物與由胰島素感受性增強(qiáng)藥(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑組成的組中選擇的至少一種制劑合并使用。
另外，優(yōu)選本發(fā)明化合物與由羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、?；o酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑以及食欲抑制劑組成的組中選擇的至少一種藥劑合并使用。
本發(fā)明的藥物可以全身或局部給藥，給藥途徑可以是經(jīng)口或非經(jīng)口給藥如直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等。
為將本發(fā)明化合物作為藥物使用，可以根據(jù)需要選擇固體組合物、液體組合物以及其他組合物的任一種最適合的形態(tài)。
本發(fā)明的藥物可以通過在本發(fā)明化合物中配合使用藥學(xué)上允許的載體而制得。具體例如可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、被覆劑、糖衣劑、PH調(diào)整劑、溶解劑、或水性或非水性溶劑，通過常用的制劑技術(shù)，制劑成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、散劑、溶液劑、乳劑、懸濁液、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可油、乙二醇等或其他常用的物質(zhì)。
另外，本發(fā)明化合物可以與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包埋化合物從而制劑化。
本發(fā)明化合物的給藥量根據(jù)患者的疾病種類、癥狀、體重、年齡、給藥途徑不同而不同，成人優(yōu)選0.1-1000mg/kg體重/日，更優(yōu)選0.1-200mg/kg體重/日，每日一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的化合物可以按照例如下面所示的制備方法合成。
作為鍵中間體的5-硫代-D-吡喃葡糖(VII)可以按照例如下面的方法制備。
反應(yīng)過程1 戊-O-乙酸酯衍生物(V)(Tetrahedron Lett.，第22卷，5061頁，1981年、J.Org.Chem.，第31卷，1514頁，1966年)可以由D-吡喃葡糖-3，6-內(nèi)酯(IV)按步驟8合成制得。
然后，將化合物(V)在適當(dāng)?shù)娜軇?DMF、THF、甲醇、乙醇等)中與乙酸肼(Tetrahedron，Lett.，第33卷，7675頁，1992年)、或芐胺，優(yōu)選甲基肼與乙酸1∶1的混合物反應(yīng)，可以得到選擇性的1位乙?；摫Ｗo(hù)的化合物(VI)。反應(yīng)溫度在室溫至80℃，反應(yīng)時(shí)間為20分鐘至24小時(shí)。
再有，將化合物(VI)的1位羥基保護(hù)以后(例如用四氫吡喃基保護(hù))，除去乙?；?，在堿性條件下與C2-10酰氯(例如C2-6烷?；虮郊柞Ｂ?反應(yīng)，可以衍生得到5-硫代-D-吡喃葡糖衍生物(VII){式中的R21、R22、R23、R24相同或不同，表示C2-10?；?例如C2-6烷?；虮郊柞；?}(Chem.Lett.，626頁，2002年)。
與葡萄糖配基相當(dāng)?shù)闹虚g體關(guān)于Ar-YH，例如式(I)化合物的中間體，即下式所示的化合物可以參考下面的文獻(xiàn)合成(國際專利公開WO0168660號、WO0174834號、WO0174835號、WO0228872號、WO0244192號、WO0264606號、WO0311880號)。
式中，R5、R6、R7、R8、R9和Y與上述含義相同。
在式(II)化合物的中間體中，當(dāng)X為-CH2-時(shí)，其中的一例是將苯酚(IX)與芐基醇(X)在酸性條件下縮合，得到化合物(XI)。
反應(yīng)過程-2 (式中，R32、R33相同或不同，表示氫原子、鹵素原子或C1-6烷基，R10、R11、R12、R13、R14與上述含義相同。)作為縮合時(shí)使用的酸，例如甲烷磺酸、對甲苯磺酸等，在使用溶劑時(shí)優(yōu)選使用沸點(diǎn)高的溶劑例如硝基苯等。反應(yīng)溫度為100℃-200℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至150分鐘。
反應(yīng)過程-3
(式中，虛線表示包括D型、L型以及混合物在內(nèi)的任一種立體異構(gòu)體，取代基的含義與上述相同。)然后，用偶氮試劑以及膦類在“光延”反應(yīng)條件(Org.Reactions，第42卷，第335頁)下將5-硫代-D-吡喃葡糖衍生物(VI)或(VII)與Ar-YH縮合，可以制得化合物(XII)。
“光延”反應(yīng)使用的溶劑為四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等，優(yōu)選四氫呋喃、甲苯，更優(yōu)選甲苯。作為膦類，例如三苯基膦、三-正丁基膦、三-叔丁基膦、三甲苯基膦、以及二苯基-2-吡啶基膦等，其中優(yōu)選三甲苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦，更優(yōu)選三苯基膦。作為偶氮試劑，例如二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯或二叔丁基偶氮二羧酸酯、1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。其中優(yōu)選二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯。反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃至室溫。
再有，可以根據(jù)需要對糖羥基的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)，或根據(jù)需要進(jìn)行前藥化，制得本發(fā)明化合物(i)。
脫保護(hù)時(shí)，可以使用甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺等堿。反應(yīng)中適用的溶劑為甲醇、乙醇、含水甲醇等。
另外，在前藥化時(shí)，可以用本領(lǐng)域人員公知的羥基保護(hù)劑(例如酸酐、氯甲酸酯等)將-OR21-24(R21-R24與上述定義相同)轉(zhuǎn)變?yōu)?OR1-4(R1-R4表示構(gòu)成前藥的基團(tuán))。在上述反應(yīng)中適用的溶劑為三甲基吡啶、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等。
作為“構(gòu)成前藥的基團(tuán)”，例如作為前藥通常使用的羥基保護(hù)基，如C2-10?；鵾例如C2-8烷?；?優(yōu)選C2-6烷?；?或苯甲?；鶀、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；?優(yōu)選C1-6烷氧基C2-6烷?；?、C1-6烷氧基C2-6烷氧羰基等。
另外，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，可以有選擇地僅使-OR24反應(yīng)而得到-OR4。此時(shí)R4的優(yōu)選基團(tuán)為C2-6烷?；2-6烷氧羰基等。
再有，本發(fā)明化合物(XV)可以通過以下方法制得。
反應(yīng)過程-4 (式中，R1-R4、R21-R24、X以及A1與上述含義相同。)通過將化合物(VII)與化合物(XIII)發(fā)生“光延”反應(yīng)縮合，可以制得化合物(III)。然后通過Suzuki偶合反應(yīng)、Stille偶合反應(yīng)、脫水縮合反應(yīng)、醛醇縮合等，可以構(gòu)筑成X-A1部分，得到化合物(XIV)。
例如當(dāng)R25為氨基、羥基或鹵素原子時(shí)，這些基團(tuán)可以在鈀催化劑(例如Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、dbadibenzyliden acetone、Pd(PPh3)4等)或銅催化劑(例如Cu(OAc)2等)的存在下，與可以被取代的芳基硼酸(例如苯基硼酸)或可以被取代的雜芳基硼酸進(jìn)行偶合，制備A1為可以被取代的芳基或雜芳基、X為-NH-、-O-或單鍵的衍生物。該反應(yīng)中優(yōu)選的催化劑為銅催化劑，例如Cu(OAc)2等。
或者，當(dāng)R25為鹵素原子時(shí)，這些基團(tuán)可以在鈀催化劑(例如Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4等)的存在下，與可以被取代的芳基三丁基錫(例如苯基三丁基錫)或可以被取代的雜芳基三丁基錫進(jìn)行偶合，制備A1為可以被取代的芳基或雜芳基、X為單鍵的衍生物。
或者，當(dāng)R25為C2-6烷?；鶗r(shí)，該基團(tuán)可以與A1-CHO(A1與上述定義相同)(例如甲?；讲⑦秽?進(jìn)行醛醇縮合。另外當(dāng)R25為甲?；鶗r(shí)，該基團(tuán)可以與A1-MgBr或A1Li反應(yīng)，制得X為-CHOH-的合成中間體。
或者，當(dāng)R25為氨基或羧基時(shí)，該基團(tuán)在脫水縮合劑{例如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、水溶性鹽酸碳化二亞胺(WSC.HCL)、羰基二咪唑(CDI)等}的存在下，分別對A1-(CH2)nCO2H或A1-(CH2)nNH2(n表示0-3的整數(shù))進(jìn)行縮合，得到X為-NHCO(CH2)n-或-CONH(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))的化合物。
再有，可以根據(jù)需要除去糖羥基保護(hù)基，再根據(jù)需要進(jìn)行前藥化，制得本發(fā)明化合物(XV)。
參考例用于制備本發(fā)明化合物中間體的制備例如以下參考例1-11所示。
參考例14-氯-2-(4-乙基芐基)苯酚的制備將4-氯苯酚(2.0g，15.6mmol)、4-乙基芐基醇(2.12g，15.6mmol)以及甲烷磺酸(80mg，0.83mmol)的混合物在160℃下加熱攪拌25分鐘。將反應(yīng)液用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到淡黃色油狀的4-氯-2-(4-乙基芐基)苯酚(1.78g，46％)。
參考例24-溴-2-(4-乙基芐基)苯酚的制備按參考例1同樣的方法得到茶色油狀的4-溴-2-(4-乙基芐基)苯酚(35％)。
參考例32，4-二溴-6-(4-乙基芐基)苯酚的制備按參考例1同樣的方法得到無色粉末狀的2，4-二溴-6-(4-乙基芐基)苯酚(46％)。
mp 90.0-91.5℃另外，在2-(4-乙基芐基)苯酚(1.01g，4.76mmol)和DMF(5ml)的混合物中，冰冷卻下滴加N-溴琥珀酰亞胺(1.86g，10.5mmol)的DMF(5ml)溶液。1小時(shí)后將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水和飽和Na2S2O3溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)純化，得到2，4-二溴-6-(4-乙基芐基)苯酚(85％)。
mp 90.0-91.5℃參考例43-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯的制備在4-羥基苯甲酸甲酯(20g，131mmol)以及甲烷磺酸(80ml)的混合物中，室溫下持續(xù)少量加入六亞甲基四胺(20g，144mmol)。在100℃下攪拌3.5小時(shí)后，添加濃鹽酸(10ml)和水(300ml)。用乙酸乙酯萃取2次后，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20-65∶35)純化，得到無色粉末狀的3-甲酰基-4-羥基苯甲酸甲酯(7.24g，31％，mp 87.5-89.0℃)。
-70℃下向3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(4.0g，22.2mmol)和四氫呋喃(100ml)的混合物中添加4-乙基苯基鋰[在-70℃下向1-溴-4-乙基苯(12.3g，66mmol)以及四氫呋喃(200ml)的混合物中加入叔丁基鋰(66mmol)，攪拌30分鐘得到]，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)純化，得到淡黃色膠狀的3-[(4-乙基苯基)羥甲基]苯甲酸甲酯(2.92g，46％)。
將3-[(4-乙基苯基)羥甲基]苯甲酸甲酯(2.88g，10.0mmol)、10％鈀碳(200mg)、濃鹽酸(0.5ml)以及甲醇(15ml)的混合物在氫氣氛圍下室溫下攪拌14小時(shí)。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)純化，得到無色粉末狀的3-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.38g，88％)。
mp 134.0-137.0℃參考例52-(4-乙基芐基)間苯二酚的制備在1，3-二甲氧基苯(6.9g，50mmol)以及四氫呋喃(70ml)的混合物中，冰冷卻下加入正丁基鋰(1.57M己烷溶液，35ml)，攪拌1.5小時(shí)后，冰冷卻下添加4-乙基芐基溴化物(10g，50mmol)，再攪拌3.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5-85∶15)純化，得到淡黃色粉末狀的1，3-二甲氧基-2-(4-乙基芐基)苯(6.37g，49％，mp 62.5-66.5℃)。
將1，3-二甲氧基-2-(4-乙基芐基)苯(6.0g，23.4mmol)以及吡啶鹽酸鹽(21.6g，187mmol)的混合物在180℃下加熱攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用稀鹽酸水以及飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)純化，得到淡茶色油狀的2-(4-乙基芐基)間苯二酚(5.2g，97％)。
參考例62-(4-三氟甲基芐基)苯酚的制備室溫下在鎂(3.44g，142mmol)以及四氫呋喃(10ml)的混合物中加入4-溴三氟甲苯(2-3ml)。確認(rèn)反應(yīng)開始后滴加剩余4-溴三氟甲苯(總量為20.9g，93.1mmol)的四氫呋喃(56ml)溶液，直接攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冰冷卻后，加入2-芐基氧苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)弥行缘墓枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-85∶15)純化，得到2-芐基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇。
將上述得到的2-芐基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇、10％鈀碳(1.68g)、濃鹽酸(3.4ml)以及甲醇(330ml)的混合物在氫氣氛圍下室溫下攪拌14.5小時(shí)。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7-85∶15)純化，得到無色油狀的2-(4-三氟甲基芐基)苯酚(17.5g，90％)。
參考例7按參考例6同樣，得到無色油狀的2-(4-氟芐基)苯酚(99％)。
參考例8按參考例6同樣，得到黃色油狀的2-(4-乙基芐基)-4-甲基苯酚(88％)。
參考例92-(4-乙基芐基)-4-氟苯酚的制備在2-溴-4-氟苯酚(24.7g，129mmol)、四丁基銨碘化物(4.8g，13.0mmol)、碳酸鉀(35.9g，260mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(390ml)的混合物中加入芐基溴(23.5g，137mmol)室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入乙酸乙酯和飽和食鹽水的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(33.0g，90％)。
室溫下在鎂(3.2g，133mmol)以及四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(2-3ml)。加熱，在確認(rèn)反應(yīng)開始后滴加剩余的1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(總量為30.0g，106mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冰冷卻后，加入4-乙基苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)弥行缘墓枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到2-芐基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇。
將上述得到的2-芐基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇、10％鈀碳(1.77g)、濃鹽酸(3.5ml)以及甲醇(350ml)的混合物在氫氣氛圍下室溫下攪拌13小時(shí)。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到黃色油狀的2-(4-乙基芐基)-4-氟苯酚(21.0g，85％)。
參考例102-(4-乙?；S基)苯酚的制備將2-(4-甲氧基羰基芐基)苯酚(250mg，1.03mmol)、甲醇(1.0ml)、2M NaOH(4.0ml)的混合物在75℃下攪拌1小時(shí)。冰冷卻后，將反應(yīng)液的pH值用1M鹽酸調(diào)整至3.0。析出的沉淀物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)?230mg)中加入四氫呋喃(10ml)，然后添加鹽酸N-O-二甲基羥基胺(301mg)、三乙胺(0.456ml)、水(0.5ml)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)。室溫下攪拌2小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入NaHCO3水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。
濃縮溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到無色油狀的4-(2-羥基芐基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，89％)。
然后，-20℃下在4-(2-羥基芐基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，0.921mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入甲基鎂溴化物(12％in THF，2.8ml)。15分鐘后第二次加入甲基鎂溴化物(12％in THF，2.5ml)。然后第三次加入甲基鎂溴化物(12％in THF，2.0ml)。10分鐘后在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。濃縮溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(110mg，53％)。
ESI m/z＝249(M+Na)參考例112，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖的制備在1，2，3，4，6-五-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(34.0g，0.0837mol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，冰冷卻下添加甲基肼(6.70ml，0.120mmol)、乙酸(15ml，0.120mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，冰冷卻下在反應(yīng)液中添加0.5M HCl(300ml)，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取2次。合并有機(jī)相，依次用水(200ml)、飽和NaHCO3(100ml)、水(100ml)、飽和食鹽水(100ml)洗滌，添加MgSO4、活性炭(1g)。過濾不溶物后，減壓下濃縮濾液。將得到的殘?jiān)卯惐?70ml)結(jié)晶，得到2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(26.9g，88％)的無色結(jié)晶。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些說明的記載。
實(shí)施例12’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(100mg，0.274mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(117mg，0.551mmol)、三苯基膦(144mg，0.548mmol)以及THF(3ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液0.24ml)。室溫下攪拌20小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(12mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.88(s，2H)，4.08-4.17(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.16(dd，J＝8.9，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.3，10.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.6，8.9Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，7.17-7.24(m，1H).
ESI m/z＝557(M-H)mp 114.0-119.0℃實(shí)施例22’-(4’-乙基芐基)-4’-氯苯基 2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到淡黃色膠狀的標(biāo)題化合物，收率為28％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 8.1Hz，1H)，4.25-4.36(m，1H)，5.14(dd，J＝9.0 and 9.5Hz，1H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.37(dd，J＝9.5 and 10.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，7.00-7.20(m，7H).
ESI m/z＝615(M+Na)實(shí)施例32’-(4’-甲基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物，收率為14％。
ESI m/z＝567(M+Na)mp 109.0-113.0℃實(shí)施例42’-(4’-甲氧基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-甲氧基芐基)苯酚(5.88g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。將得到的粗生成物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(457mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23-3.28(m，1H)，3.77(s，3H)，3.85(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.1，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6，10.2Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.79-6.82(m，2H)，6.95-7.21(m，6H).
ESI m/z＝583(M+Na).
mp 87.0-89.0℃.
實(shí)施例52’-(4’-乙氧基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-乙氧基芐基)苯酚(6.25g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及四氫呋喃(20ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g)。室溫下攪拌17小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。得到的粉末用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(598mg，19％)。
ESI m/z＝597(M+Na)mp 93.0-94.5℃實(shí)施例62’-(4’-三氟甲基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-三氟甲基芐基)苯酚(6.91g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。得到的粗生成物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(630mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，6H)，3.23-3.30(m，1H)，3.96(s，2H)，4.07-4.13(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.5Hz，1H)，5.34-5.41(m，2H)，5.57(dd，J＝8.5，9.1Hz，1H)，7.01-7.29(m，6H)，7.50-7.53(m，2H).
ESI m/z＝621(M+Na).
mp 144.0-145.0℃.
實(shí)施例72’-(4’-乙基芐基)-4’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物，收率為18％。
ESI m/z＝595(M+Na)mp 77.0-79.5℃實(shí)施例82’-(4’-乙基芐基)-4’-氟苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到黃色非晶型的標(biāo)題化合物，收率為23％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.86(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.15(dd，J＝9.0 and9.5Hz，1H)，5.25(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6 and 10.3Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.71-7.13(m，7H)ESI m/z＝599(M+Na)實(shí)施例9
2’-(4’-氟芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-氟芐基)苯酚(5.54g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及甲苯(20ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)純化。得到的粗生成物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(751mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.87(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.4Hz，1H)，5.33-5.41(m，2H)，5.59(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.91-7.26(m，8H).
ESI m/z＝571(M+Na).
mp 99.0-103.0℃.
實(shí)施例104’-溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到黃色非晶型的標(biāo)題化合物，收率為36％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.15(dd，J＝8.5 and8.7Hz，1H)，5.38(t，J＝8.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.98-7.32(m，7H).
ESI m/z＝659(M+Na).
實(shí)施例112’-芐基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物，收率為18％。
ESI m/z＝553(M+Na).
mp 124.5-125.5℃.
實(shí)施例123’-乙酰氧基-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(1.29g，3.54mmol)、2-(4-乙基芐基)間苯二酚(2.42g，10.6mmol)、三苯基膦(1.86g，7.09mmol)以及甲苯(13ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.58g)。室溫下攪拌24小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)純化，得到3-羥基-2-(4-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗生成物。在該粗生成物(338mg)和吡啶(2ml)的混合物中室溫下添加乙酸酐(0.5ml)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡黃色膠狀的標(biāo)題化合物(134mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，3.24-3.30(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.10(dd，J＝3.8 and 12.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.2 and 12.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，5.58(dd，J＝8.7 and 9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.07(m，5H)，7.20-7.30(m，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
實(shí)施例132’-(4’-乙基芐基)-4’-甲氧基羰基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.74mmol)、3-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.23g，8.25mmol)、三苯基膦(1.44g，5.48mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.77g)。室溫下攪拌17小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)純化，得到無色非晶型的標(biāo)題化合物(646mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.27-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，3.89(s，2H)，4.13(dd，J＝3.9 and 12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.4 and 12.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.3and 10.3Hz，1H)，5.40(d，J＝8.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.5 and 8.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2 and 8.7Hz，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
實(shí)施例144’，6’-二溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(510mg，1.4mmol)、4，6-二溴-2-(4-乙基芐基)苯酚(1.05g，2.8mmol)、三苯基膦(550mg，2.1mmol)以及甲苯(8ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.06g，2.1mmol)。室溫下攪拌12小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(550mg，55％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95(m，1H)，(m，1H)，3.92(d，J＝15.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.3，12.1Hz，1H)，4.12(d，J＝15.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1，12.1Hz，1H)，5.11(t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.2，10.7Hz，1H)，5.52(d，J＝9.2Hz，1H)，5.71(1，J＝9.2Hz，1H)，7.07-7.17(m，5H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H).
ESI m/z＝737、739、740、742(M+Na).
mp 152.0-155.0℃.
實(shí)施例15
2’-(4’-苯甲?；趸S基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到無色非晶型的標(biāo)題化合物，收率為16％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94(s，3H)，2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，2.08(s，3H)，3.26-3.30(m，1H)，3.94(s，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.18(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，5.34-5.40(m，2H)，5.62(dd，J＝8.5and 9.0Hz，1H)，7.00-7.27(m，8H)，7.47-7.63(m，3H)，8.17-8.20(m，2H).ESI m/z＝673(M+Na).
實(shí)施例162’-[4’-(2’-苯甲酰基氧基乙基)芐基]苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.30(m，1H)，3.90(s，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.13-5.19(m，1H)，5.32-5.39(m，2H)，5.62(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.97-7.27(m，8H)，7.40-7.55(m，3H)，7.99-8.03(m，2H).
ESI m/z＝701(M+Na).
實(shí)施例172’-(4’-乙基芐基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按實(shí)施例1同樣操作，得到無色膠狀的標(biāo)題化合物，收率為23％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.00(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.31(m，1H)，3.48(s，3H)，3.81(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 11.8Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1 and 11.8Hz，1H)，5.12-5.20(m，1H)，5.15(s，2H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.38(dd，J＝9.5 and 10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.3 and 8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.11(m，4H).
ESI m/z＝641(M+Na).
實(shí)施例184’-溴-2’-苯甲酰基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.549mmol)、4-溴-2-苯甲酰基苯酚(773mg，2.79mmol)、三苯基膦(191mg，1.10mmol)以及甲苯(1.6ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.48ml，1.10mmol)。室溫下攪拌12小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.89(s，3H)，1.94(s，3H)，2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23(m，1H)，4.08-4.14(m，2H)，5.16-5.25(m，3H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.57-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，2H).
ESI m/z＝645、647(M+Na).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，3.28(m，1H)，3.88(s，2H)，4.14(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.3，12.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝8.8，9.5Hz，1H)，5.31(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.5，10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.6，8.8Hz，1H)，7.03-7.35(m，8H).
ESI m/z＝587、589(M+Na).
mp 111.0-114.0℃.
實(shí)施例202’-(4’-乙基芐基)苯基2，4，6-三-O-三甲基乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，4，6-三-O-三甲基乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.446mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(473mg，2.23mmol)、三苯基膦(155mg，0.892mmol)以及THF(1.6ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.39ml)。室溫下攪拌10小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(91mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(s，9H)，1.19(s，9H)，1.23(s，9H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.62(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，3.83(d，J＝15Hz，1H)，3.93(d，J＝15Hz，1H)，4.22(m 2H)，5.27(dd，J＝9.2，10.6Hz，1H)，5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92-7.20(m，8H).
ESI m/z＝665(M+Na).
實(shí)施例212’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-苯甲?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-苯甲?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.33mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(347mg，1.63mmol)、三苯基膦(171mg，0.65mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，284mg)。室溫下攪拌16.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無色非晶型的標(biāo)題化合物(41mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(d，J＝15.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝5.1 and 12.0Hz，1H)，4.65(dd，J＝4.5 and 12.0Hz，1H)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84(dd，J＝9.1 and 9.5Hz，1H)，6.03(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.4 and 9.1Hz，1H)，6.85-7.60(m，20H)，7.70-8.05(m，8H).
ESI m/z＝829(M+Na).
實(shí)施例225’-乙酰基氧基甲基-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.7mmol)、5-乙?；趸谆?2-(4-乙基芐基)苯酚(1.5g，5.3mmol)、三苯基膦(941mg，5.4mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，室溫下冰冷下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.2ml)。室溫下攪拌22小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)純化，得到無色非晶型的標(biāo)題化合物(670mg，39％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.7Hz，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.29(ddd，J＝4.0，5.2，10.1Hz，1H)，3.86-3.92(m，2H)，4.13(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，5.05-5.07(m，2H)，5.17(dd，J＝8.8，9.4Hz，1H)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.4，10.1Hz，1H)，5.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-7.15(m，7H).
ESI m/z＝653(M+Na).
實(shí)施例23(化合物1)2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(310mg，0.555mmol)和甲醇(5ml)的混合物中加入甲醇鈉(30mg，0.555mmol)，室溫下攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)液中加入Dowex-50Wx8離子交換樹脂中和，過濾混合物。濃縮得到的濾液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(170mg，78％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.97-3.99(m，2H)，5.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H).
ESI m/z＝389(M-H).
mp 154.0-160.0℃.
實(shí)施例24(化合物1)2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備將4’，6’-二溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(410mg，0.572mmol)、碳酸鉀(158mg，1.15mmol)、10％鈀碳(50％wet，200mg)、甲醇(20ml)的混合物在氫氣氛圍下室溫下攪拌20小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)液中的不溶物，濃縮濾液。將得到的殘?jiān)眉状?水重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(177mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.97-3.99(m，2H)，5.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H).
ESI m/z＝389(M-H).
mp 156.5-157.5℃.
實(shí)施例25(化合物13)2’-(4’-乙基芐基)-4’-(羥甲基)苯基 5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在氫化鋁鋰(90mg，2.37mmol)以及四氫呋喃(5ml)的混合物中，冰冷卻下加入2’-(4’-乙基芐基)-4’-(甲氧基羰基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(293mg，0.475mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入少量的乙酸乙酯和水，短時(shí)間攪拌后，用氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(55mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87-2.95(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，3.57(dd，J＝8.9 and 10.3Hz，1H)，3.73-3.83(m，2H)，3.88-4.03(m，3H)，4.47(s，2H)，5.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04-7.19(m，6H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H).
ESI m/z＝443(M+Na).
mp 202.5-205.0℃.
實(shí)施例26(化合物21)2’-(4’-乙基芐基)-5’-羥基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備將2’-(4’-乙基芐基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(115mg，0.255mmol)和對甲苯磺酸一水合物(15mg，0.09mmol)的混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。再于50℃下攪拌1小時(shí)后，加入對甲苯磺酸一水合物(23mg，0.13mmol)，再于50℃下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙胺(0.5ml)，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1-9∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(85mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.85-2.94(m，1H)，3.24-3.33(m，1H)，3.56(dd，J＝9.0 and 10.3Hz，1H)，3.73-3.90(m，4H)，3. 92(dd，J＝3.7 and 7.8Hz，1H)，5.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.3 and 8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00-7.10(m，4H).
ESI m/z＝429(M+Na).
mp 172.0-173.5℃.
實(shí)施例27(化合物23)2’-(4’-乙基芐基)苯基6-O-甲氧基羰基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備-40℃下在2’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(500mg，1.33mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(5ml)的混合物中加入氯甲酸甲酯(151mg，1.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液后，用1小時(shí)將溫度升至-10℃，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰冷卻的10％鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1-20∶1-10∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(340mg，59％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，3.04-3.14(m，1H)，3.26-3.34(m，1H)，3.57(dd，J＝9.2 and 10.3Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.76-3.85(m，1H)，3.92(d，J＝14.0Hz，1H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝6.2 and 11.3Hz，1H)，4.48(dd，J＝3.3 and 11.3Hz，1H)，5.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.02-7.28(m，7H).
ESI m/z＝471(M+Na).
mp 102.0-104.5℃.
實(shí)施例28(化合物39)2’-(4’-乙基芐基)-5’-(羥甲基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備將5’-乙酰基氧基甲基-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(660mg，1.05mmol)和甲醇∶三乙胺∶水(5∶1∶1；6ml)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝8∶1)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(120mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.92(ddd，J＝3.6，6.2，10.2Hz，1H)，3.57(dd，J＝9.0，10.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝6.2，11.3Hz，1H)，3.81(t，J＝8.9Hz，1H)，3.90-4.01(m，3H)，4.57(s，2H)，5.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.01(m，1H)，7.06(m，JAB＝8.3Hz，2H)，7.10(m，JAB＝8.3Hz，2H)，7.29(s，1H).
ESI m/z＝443(M+Na).
mp 206.0-211.0℃.
實(shí)施例29(化合物22)2’-[3’-(苯并呋喃-5’-基)-1’-氧代丙基]-3’-羥基-5’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.55mmol)、2-乙?；?5-甲基間苯二酚(182mg，1.10mmol)、三苯基膦(288mg，1.10mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，555mg)。室溫下攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30-50∶50)純化，得到淡黃色粉末狀的2-乙?；?3-羥基-5-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(82mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.61(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.86(s，3H)，4.15(dd，J＝3.4 and 12.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.0 and 12.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝9.1 and 9.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.4 and 9.6Hz，1H)，5.52(d，J＝8.9Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.9 and 9.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.50(s，1H)，13.14(s，1H).
ESI m/z＝535(M+Na).
mp 162.5-164.5℃.
然后，在2’-乙?；?3’-羥基-5’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(400mg，0.76mmol)以及乙醇(4ml)的混合物中，室溫下加入50％氫氧化鉀水溶液(450μl)。室溫下攪拌5分鐘后，室溫下加入5-甲?；讲⑦秽?125mg，0.86mmol)。室溫下再攪拌22小時(shí)后，加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(93mg，0.76mmol)以及10％鉑碳(100mg)，在氫氣氛圍下室溫下攪拌17.5小時(shí)。過濾不溶物后，用10％鹽酸中和，過濾生成的不溶物。用乙酸乙酯萃取濾液，無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡黃色粉末的2-[3-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-羥基-5-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(116mg，33％)。
mp 170.5-177.5℃在上述得到的2’-[3’-(苯并呋喃-5’-基)-1’-氧代-2-丙烯基]-3’-羥基-5’-甲基苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(105mg，0.23mmol)以及甲醇(5ml)的混合物中加入10％鉑碳(100mg)，在氫氣氛圍下室溫下攪拌19小時(shí)。過濾不溶物，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1-9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(47mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，3.08-3.18(m，1H)，3.27-3.40(m，3H)，3.52-3.60(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.04(d，J＝4.8Hz，1H)，5.09(d，J＝4.5Hz，1H)，5.36(d，J＝8.9Hz，1H)，5.44(d，J＝4.7Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.71(s，1H)，6.88(dd，J＝0.9 and 2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.7 and8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，11.88(brs，1H).
ESI m/z＝497(M+Na).
mp 171.0-175.0℃.
實(shí)施例30(化合物34)2’-(對甲苯胺基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(500mg，1.37mmol)、2-硝基苯酚(382mg，2.74mmol)、三苯基膦(477mg，2.74mmol)以及甲苯(2.5ml)的混合物中，冰冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.62ml)。室溫下攪拌5.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)純化，得到淡黃色粉末狀的2’-硝基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(445mg，67％)。
ESI m/z＝508(M+Na)mp 170.0-171.5℃然后，將2’-硝基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(445mg，0.917mmol)、甲醇(4ml)、10％鈀碳(40mg)的混合物在氫氣氛圍下，室溫下攪拌24小時(shí)。過濾不溶物，減壓下蒸餾除去濾液，得到淡褐色非晶型的2’-氨基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(281mg，82％)。
ESI m/z＝478(M+Na)然后，將2’-氨基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(65mg，0.143mmol)、4-甲基苯基硼酸(19mg，0.143mmol)、Cu(OAc)2(26mg，0.143mmol)、分子篩4A(1g)、甲苯(1ml)的混合物攪拌3分鐘后，加入三乙胺(78μl，0.715mmol)以及吡啶(56μl，0.715mmol)，室溫下攪拌21小時(shí)。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去濾液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到2’-(對-甲苯胺基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(67mg，86％)。
ESI m/z＝568(M+Na)mp 112.0-115.0℃然后，在2’-(對-甲苯胺基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(67mg，0.123mmol)、甲醇(1.0ml)的混合物中，加入1M NaOMe(12μl，0.012mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入干冰中和后，濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(24mg，53％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27(s，3H)，2.89(m，1H)，3.27(t，J＝9.0Hz，1H)，3.57(t，J＝9.0，10.2Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.84(t，J＝9.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，4.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，4H)，7.17(m，1H)，7.24(m，1H).
ESI m/z＝400(M+Na).
mp 152.0-153.0℃.
用相應(yīng)的原料和反應(yīng)物按照上述實(shí)施例同樣操作，可以得到下表中所示的本發(fā)明化合物。由上述實(shí)施例得到的本發(fā)明化合物如表1所示。























試驗(yàn)例將按照文獻(xiàn)(Aanal.Biochem.，第201卷，301頁，1984年)中記載的方法調(diào)制的大鼠腎刷緣膜胞(brush border membranevehicleBBMV)懸濁液(蛋白濃度4mg/ml)50μl在37℃下預(yù)培養(yǎng)2分鐘后，在其中加入由溶解在DMSO中的被檢化合物(DMSO終濃度1％)和100mM甘露糖醇、100mM NaSCN或KSCN、10mM HEPES/Tris pH7.4、D-葡萄糖(終濃度0.1mM)、D-[6-3H]葡萄糖(Amersham)1μCi混和的反應(yīng)液150μl。37℃下反應(yīng)5秒鐘后，在反應(yīng)混合物中加入1ml冰冷卻的反應(yīng)停止液(150mM NaCl、10mM HEPES/Tris pH 7.4、0.3mM根皮苷)后，立即用pore size0.45μm的膜過濾器(HAW02500、Millipore)快速過濾，分離BBMV。然后將膜過濾器用冰冷卻的反應(yīng)停止液4.5ml洗滌3次，充分干燥后用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman)測定放射活性，對膜過濾器上的BBMV中攝入的葡萄糖量進(jìn)行定量。
將未添加化合物時(shí)葡萄糖攝入量作為100％，算出添加化合物時(shí)的葡萄糖攝入量被抑制50％的化合物濃度(IC50值)。
其結(jié)果如表2所示。
表2

產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用本發(fā)明可以提供對SGLT2的活性具有優(yōu)良的抑制作用的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽。本發(fā)明化合物是有用的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的藥物。
權(quán)利要求
1.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物， 式中，Y表示-O-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；?、C7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；Ar表示被-X-A1取代的芳基，該芳基可以進(jìn)一步被相同或不同的1-4個(gè)取代基取代，這些取代基為鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)；Q表示甲?；被?、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1 -6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)；X表示-(CH2)n、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或-NH-；A1表示可以被相同或不同的1-4個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，其取代基為鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)；Q’表示甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2- 10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺?；被1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、以及可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，此處的取代基選自鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組。
2.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。 式中，Y表示-O-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10酰基、C7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；R5、R6、R7、R8以及R9中的至少一個(gè)表示-X-A1，X以及A1的定義與權(quán)利要求1中相同；其它的相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Qm和Q的定義與權(quán)利要求1中相同，或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，此處的取代基選自鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組。
3.權(quán)利要求2記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Y表示-O-。
4.權(quán)利要求2或3記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中R5表示-X-A1。
5.權(quán)利要求4記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-(CH2)n-，n表示0-3的整數(shù)。
6.權(quán)利要求4記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-CO(CH2)n-，n表示0-3的整數(shù)。
7.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物， 式中，X表示-(CH2)n、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n表示0-3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或-NH-；R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；7-10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；駽1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；R6、R7、R8以及R9相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m表示0-4的整數(shù)；Q表示甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1 -6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，此處的取代基選自鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組；R10、R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)；Q’表示甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1 -6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或4-6員雜環(huán)烷基，此處的取代基選自鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組。
8.權(quán)利要求7記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-CH2-。
9.權(quán)利要求7記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中X表示-O-或-NH-。
10.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中，R6A-R9A可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧羰基、羥基或羥基C1-4烷基；RC表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、被鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷硫基；R4A表示氫原子、C2-6烷氧羰基或C2-6烷?；籖1A-R3A可以相同或不同，表示氫原子、C2-8烷?；虮郊柞；?br> 11.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中，RD表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或羥基C1-4烷基；RE表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基C1-4烷基。
12.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物， 式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C2-10?；?、C7 -10芳烷基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C2-10?；駽1-6烷氧基C2-6烷氧羰基；R6B表示氫原子、鹵素原子、羥基、C2-10酰氧基、或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8B表示氫原子、鹵素原子或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基。
13.一種藥物，含有權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物作為有效成分。
14.權(quán)利要求13記載的藥物，是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的活性抑制劑。
15.權(quán)利要求14記載的藥物，是糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的治療藥。
16.一種藥物，由權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物與選自下組物質(zhì)中的至少一種藥物組合而成，這些物質(zhì)包括由PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑以及PPARα/γ/δ激動(dòng)劑組成的組中選擇的胰島素敏感性增強(qiáng)劑、糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑。
17.一種藥物，由權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中記載的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物與選自下組物質(zhì)中的至少一種藥物組合而成，這些物質(zhì)包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、氯貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、脂酰輔酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑以及食欲抑制劑。
18.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物， 式中，R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氫原子、C2-10?；籖25表示氨基、C2-6烷?；Ⅳ然?、甲酰基、鹵素原子、C2-6烷氧羰基或羥基；R26和R27相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個(gè)從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、或可以被1-4個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有SGLT2活性抑制作用的由下式表示的5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，以及含有該化合物作為有效成分的藥物，特別是糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病以及糖尿病性并發(fā)癥的預(yù)防和治療藥。
文檔編號A61P43/00GK1639180SQ03805640
公開日2005年7月13日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者佐藤正和, 柿沼浩行, 淺沼肇 申請人:大正制藥株式會(huì)社