用于除去部分蛋白質結合物質的方法和裝置的制作方法

專利名稱：用于除去部分蛋白質結合物質的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于增加除去生理液如血液中各種物質的透析效率的方法和裝置，上述生理液中各種物質或多或少緊密結合到載體如白蛋白上。
背景對于已經喪失全部或大部分腎功能或肝功能的人來說，必需找到各種清洗血液可供選擇的方法。一種常用可供選擇的方法是透析，在上述透析中，將血液中的廢品跨過一個膜輸送到一種清洗液中。在血透最常用的透析形式中，血液從身體中取出，并導引到一個外部裝置，即透析器，所述透析器裝有一個膜，同時血液在膜的一側上流動和一種透析液在膜的另一側上流動。然后將血液返回體內。由于血液和滲析液之間跨過膜的濃度差，血液中的廢品將通過擴散輸送到透析液中。同時，任何過量的流體都可以通過超濾除去，上述超濾是通過跨過膜產生壓力差來實現。
這種透析過程對于溶于體液，其中包括血漿的那些物質來說可能很有效。用于跨過膜輸送的驅動力是濃度差，并且只要保持這個濃度差，輸送速率就可以很高。對于在透析液中是零濃度的那些物質，輸送速率可以作為血液濃度和一個通稱為透析器清除的因子二者的乘積計算。清除值可以看成是總體上沒有問題物質的這部分血液液流，并且用ml/min量度。
清除率(C1)的主要測定是血液流動速率(Qb)和透析液流動速率(Qd)，和膜的輸送能力。膜可以用它的傳質系數koA表征，上述傳質系數koA與膜的面積成正比，并可以看成是在很大的血液和透板液流動速率下得到的清除。用于透析器清除的方程在理論上可以通過計算沿著透析器的濃度分布圖推導。若考慮在沿著透析器每個點處的質量平衡，考慮液流所輸送的質量，及跨過膜的擴散，則得到一組在血液流動方向上沿著透析器的濃度用微分方程。然后從血液流動速率和計算得的血液濃度變化得到計算清除所需的質量除去速率。在沒有任何超濾時，清除由方程1規(guī)定Cl=Qb·(1-ef)·QdQd-Qb·ef---(1)]]>式中e代表指數函數，指數f由議程2計算f=koA(1Qd-1Qb)---(2)]]>為給方程1和2求導數，假定血液和透析液二者在沿著透析器每一點處都完全混合。因此，濃度假定是按照計算得的濃度分布沿著透析器的變化，而且假定各濃度與離膜的距離無關。還假定液流同等地分布在整個透析器中。即使在這些限制下，這些方程實際上已經表明完全說明了清除與血液和透析液流動速率的關系。這些方程在需要時對超濾校正情況下，因此經常用來說明透析器的能力。
方程1和2的更近研究發(fā)現，清除決不會超出Qb、Qd、或koA其中無論哪一個。透析液流動速率Qd和koA只受變動的設備限制，而血液流動速率受可以進入患者體內的血液中得到的血液的速率限制。這對于透析來說通常是在200-500ml/min范圍內。這限制了透析治療中可以得到的最大效率，并對在標準透析治療中所用的Qd和膜koA得出十分標準化的值，因為較高流動速率和koA的成本不能用更好的效率證明合算。
如果當Qb和koA固定時Qd增加，則清除將增加到血液流動速率的某個分數，所述血液流動速率的某個分數由koA決定。在Qd已是血液流動速率一倍下，清除接近這個極限，繼續(xù)變高增益很少。因此在標準血透中透析液流動速率通常是在500-800ml/min范圍內。
如果當Qd和Qb固定時代之以koA增加，則清除接近Qb，而與Qd無關(只要Qd比Qb高)。即使在koA值高達血液流動速率3-4倍時，增加也很顯著，但由于經濟和實用的原因，在標準血透中透析器koA值通常限定在500-1000ml/min范圍內。
上述分析對溶于體液如血漿中的各種物質是有效的。但許多物質在很大程度上是結合到載體如白蛋白上?？梢越Y合到白蛋白上的一些物質的例子是丁酸和戊酸，甲狀腺素，色氨酸未共軛的膽紅素，硫醇類，和芳族氨基酸。已知許多藥物在偶而用藥過量或自殺性中毒情況下，通過比如三環(huán)抗抑郁劑、地高辛、毛地黃毒素、茶葉堿或苯二氮類等對白蛋白具有一高結合速率。
血透也可以起比如用于一氧化碳或氰化物載體作用。這些物質對血紅蛋白具有很高親合力。并且將取代氧，這樣大大降低了血液輸送氧的能力。
在許多情況下，對血液中很大程度上結合到蛋白質或其它載體上的一些物質，如真菌毒素類，也具有高除去速率，可能很重要。但情況與上述溶解的物質的情況不同。即使在血液中部分蛋白質結合和部分溶解的物質總量大的情況下，血漿濃度也可能很低，因為大多數物質都可以結合。那么跨過膜的濃度梯度將小，因此在透析中的輸送速率低，正如治療效率低一樣。
以前試圖解決這個問題集中在也加一種載體到透析液中。對于白蛋白結合的毒素，一種常用的解決方案是加白蛋白到透析液中?？邕^膜輸送到透析液中的各種物質然后將結合到透析液中的白蛋白上。這將保持在透析液中的濃度低，因此跨過膜的輸送可以持續(xù)而不使?jié)舛忍荻认?。因此透析液運送蛋白質結合物質的能力變得更大，見比如US 5744042。
在大多數物質結合到載體上的情況下，濃度梯度仍然小，并且如果將膜本身改性以增強輸送，甚至可以得到更好的結果。這已在US 5744042中提出，此處將膜用白蛋白打底，以便內外膜表面都用白蛋白覆蓋，白蛋白粘合到表面上。因此，在膜內產生一些部位，可以起用于跨過膜輸送的媒體作用。
加一種載體象白蛋白到透析液和/或膜中的一個主要缺點是它價格很貴。因此廢棄這種包括白蛋白的透析液是不理想的。在US 5744042中，建議在透析回路中放一個清洗筒，所述清洗筒將從載體中除去結合物質，以便將透析液再生。那樣做只需要少量透析液，因為它可以一再重復利用。問題是在所有溶質都不能被清洗筒除去的情況下，這種液體將飽和，并因此需要加入一個第二透析回路，以便清洗一次透析液，并且還除去通常在治療之間聚集在患者體內的任何過量液體。
發(fā)明概述在現有技術中，操作過程因此變得價格昂貴和緩慢以及麻煩，并且需要有一種更簡單的從血液中除去載體結合物質的方法。本發(fā)明基于更仔細考察跨過透析膜輸送載體結合物質之后的機制。
如果我們假定物質總量與溶于血漿中的量之間的比值是常數，則在這種情況下也可以推導出透析器清除的理論公式。如果我們把這個比值用α表示，并把清除定義為除去速率除以血液中的總濃度(包括結合的這部分)，則用于清除的公式改變成如方程(3)所示Cl=Qb·(1-ef)·Qd/αQd/α-Qb·ef---(3)]]>與方程(2)相比，指數f改變成如方程(4)所示f=koAα(αQd-1Qb)---(4)]]>在方程3和4的導數中，假定比值α始終和在整個透析器中都是常數。這意味著假定載體結合部分和溶解部分之間的平衡是瞬時的，因此當材料通過透析從血漿中除去時，相應的量立即從載體中釋放出來。這個過程中的延遲可能減少最終清除，但減少可以通過各種動作減至最小，以使血液在透析器中的停留時間達到最長。
超濾的作用在方程3和4中也被忽略。對溶解的物質來說，已知超濾增加清除為超濾速率的約1/3-1/2，這通常意味著增加百分之幾。對載體結合物質來說，超濾的作用更復雜。超濾本身不改變留下血液中的濃度，并因此物質的載體結合部分不能用純粹超濾除去。超濾的另一個作用是減少血漿的流動，這使它更容易降低物質的血漿濃度。同時，血液變得更濃，因此載體的濃度也增加。這將進一步增加結合比α，上述增加結合比α往往會減少除去效果。超濾對除去載體結合物質的總影響或許低于對非結合物質的影響。
如果通過稀釋血液進行超濾，則情況變得不同。在預先稀釋血液過濾和血液完全過濾(hemodiafiltration)中，情況就是如此，后者是標準血透和血液過濾的一種組合。當血液稀釋時，溶解物質的濃度變得更低，而這造成載體釋放一部分結合的物質。這種釋放的物質然后通過隨后的超濾步驟除去，上述情況不改變濃度。
可以計算這種預先稀釋血液過濾操作過程的效率。然而，當血液稀釋時，這種結合比α將改變。為了計算，我們假定結合到每個載體分子上的物質量與周圍血漿中物質的濃度成正比。我們還假定，在稀釋步驟中加入的透析液相同流速Qd然后通過超濾除去。然后分析稀釋對濃度的影響表明，在這種情況下的清除由方程5給出Cl=Qd/αQd/α+Qb·Qb---(5)]]>對于α＝1(不結合)，方程5與預先稀釋血液過濾清除的標準公式一致。結合的效果是將透析液流動速率的影響減少一個倍數α。因此這種流動速率可能必需增加，以便獲得足夠的清除。因為相同的流動速率也必需通過超濾除去，所以這增加了對過濾器可透過流體的要求。必要的超濾速率通常通過跨過膜加一壓力梯度得到。超濾速率與所加壓力成正比，同時比例系數用LpA表示，所述比例系數LpA與膜面積成正比。為了在一中等壓力下達到足夠的超濾速率，因此常常需要相應地增加膜面積。
方程3和4表明，在血透中，對物質部分結合到一個載體的清除的影響可以綜合為膜傳質系數koA和透析液流動速率二者除以結合比α。因為這個比值α可以是10或更多，所以對清除的影響可以如此之大，以致透析操作過程的影響變得遠遠太小，因此不是任何實用值。
對于溶于血漿的物質，如上所述，它通常是清除用限制因子的血液流動速率Qb，并且它是增加koA(或者對于血液過濾是LpA)或透析液流動速率Qd的限制值。但對于α高于3-4的載體結合物質，方程3、4和5表明，它通常不再是限制因子的血液流動速率。而是koA(或對于血液過濾是LpA)和Qd二者是限制和需要增加。但它不更多幫助增加只是它們其中之一，因為另一個然后仍然限制清除。代之以它們二者必需同時增加。
理想的是，koA(或者對于血液過濾是LpA)和透析液流動速率二者都應增加一個倍數α，以便總體上抵銷結合對載體的影響。在結合倍數大，比如高達100的情況下，然而由于實際原因這難以實現。但通常它不需要有這樣大的清除增加，因為載體通常主要是在血液中存在，而在其余體液中只是以小得多的程度存在。這意味著大部分物質是在血液中找到，即使在其它體液中的濃度可能與血液中的濃度相同時也是如此。因此，待清洗的體液，亦即主要是具有部分蛋白質結合物質的血漿表觀總體積比其中具有溶解的非蛋白質結合物質的身體內水總體積小得多。而且，待除去的物質(蛋白質結合和溶解的)總量，比正常透析亦即尿等待除去的物質少。
透析液流動速率和膜傳質系數koA(對血液過濾是LpA)應該增加至少3-4倍，但優(yōu)選的是增加10倍。即使較高的倍數可以用，但10倍增加可能常常足夠，即使對于高結合倍數高于10和高達100也是如此。血液流動速率與比值α的乘積可以用作透析液流動速率和膜傳質系數koA(或者對于血液過濾是LpA)合適值的指標，但對于高結合比α，這個乘積的10％可能必需足夠。
因為在這些情況下血液流動速率常常不是限制性因素，所以甚至也許能降低血液流動速率。重要的因素仍然是增加膜質量變換系數koA(或者對于血液過濾是LpA)和透析液流動速率，而血液流動速率甚至可以降到至少低達上述這兩個最大值的1/α。這種作用可以限制任何對血管的有害影響，上述有害影響可能是由除去大量血液造成。因此，因藥物和其它毒素而中毒的患者可以用本發(fā)明的方法，通過將針頭或導管插入一大的但是表皮血管如Vena Cephalica中進行治療，此處血液流動速率可達到在50ml/min范圍內。
在結合和溶解的物質部分之間平衡具有一種時間延遲情況下，降低血液流動速率還可以通過讓血液在透析器中停留更長時間而增加操作過程的效率。透析液流動速率和koA仍保持高于2000ml/min，而優(yōu)選的是高于5000ml/min或甚至更高。在血液過濾中，LpA必需足夠大，以便能在一中等壓力梯度下所需的超濾速率具有高透析液流動速率。
膜面積與koA和LpA成正比，上述膜面積可以很容易通過用若干標準過濾器成串聯或并聯構造，或者串并聯組合，或通過用帶增加膜面積的專門設計的過濾器來增加。
為了增加透析液流動速率，需要某些進一步考慮。比如說，生產每分鐘5升透析液對水的供應提出高要求，上述水必需是高純水。
透析液還必需含有象鈉、鉀、鈣、氯化物和碳酸氫鹽等電解質，上述電解質的濃度與它們在血液中的濃度相對應。在標準透析中，這是通過將水與這些離子的濃溶液混合得到。在本發(fā)明需要用大量液體的情況下，所需的濃溶液量也大。如果一種或多種電解質如在US47 84495中所建議的以干的形式供給，則這些大量的處理可以大大簡化。處理這個問題的另一種方法是利用一個大的中央混合站來制備透析液，然后將透析液通過輸送管線泵送到使用地點。
減少大量需要水和濃溶液的一種方法是通過超濾法將用過的透析液再生。在用過的透析液中安放一個過濾器，所述過濾器對水具有很高滲透性，并且具有合適的孔徑，以便能讓電解質通過但不讓待除去的物質通過。超濾液重新利用，并將現在的濃的用過的透析液棄去。這個方法能在待處理的物質比各電解質足夠大的情況下使用。
另外，透析液必需具有一接近正常體溫的溫度。透析器在血液和透析液之間起一種熱交換器作用。如果透析液是冷的，則返回患者體內的血液將具有一太低溫度，這種情況將造成不舒適。在正常透析治療中，把所有透析液都加熱到約38℃。用于加熱流動速率為500-800m1/min透析液所需的功率是在可以產生一種標準壁出口的界限處。對于較高流動速率的一端，尤其是如果進水特別冷，功率可能甚至不足。在這種情況下，常常用一個熱交換器來將熱量從用過的透析液傳遞到進水中。
對于本發(fā)明，需要透析液流動速率比正常值高10倍。即使一種熱交換器然后也不足以使透析液總量能被一種標準壁功率出口中可用的功率加熱。利用未經加熱的透析液來實施操作過程的主要部分可以解決這個問題。血液然后可以在正要返回之前加熱。這可以比如用一個血液加熱器做到，上述血液加熱器在輸血導管的外部起作用。
另一種可能性是加熱透析液總量的其中一小部分。系統(tǒng)因而如此安排，以便首先使用透析液未經過加熱的部分，和在血液正要返回患者體內之前使用最后經過加熱的透析液部分來最后處理血液。
對操作過程的主要部分使用未經加熱的透析液，及隨后血液溫度下降，都可能影響效率。眾所周知，當溫度降低時擴散效應降低，但溫度還可以影響結合比α。各種不同的載體/毒素組合在這方面可能起反應不同。如果α增加，則操作過程的效率將降低。
處理加熱問題的一種可供選擇的方法是利用一個中央混合站來制備和加熱透析液。然后整個操作過程可以在一高溫下進行，在一些情況下，由于效率原因，高溫可能重要。然后將具有水和電解質正確組成的溫熱透析液從一中央混合站分配到每個透析機所在的地點。
為了達到載體結合物質較大清除的效果，必需解決膜面積問題和透析液的流動。正如本發(fā)明所公開的，這可以通過使膜面積和透析液流動速率變大做到。在US 5744042中，上述兩個因素代之以通過加入載體白蛋白進行處理。也可以將這兩種方法結合起來。一種載體如白蛋白，可以加到透析液中，但不加到膜上，上述膜可以如上所述代之以做大?？晒┻x擇地，膜用白蛋白打底，但沒有載體加到透析液上，而是大量供應上述透析液。
在本發(fā)明的另一個實施例中，將一種載體如白蛋白加到大的透析液流中，并且大的膜用同一或別的載體打底。載體是比如血清白蛋白。血清白蛋白濃度優(yōu)選的是高于10g/l。本發(fā)明的這個實施例在待除去很強結合物質的地方或在結合物質和溶解物質之間比例特別高的地方是有利的。
在本發(fā)明還有另一個實施例中，約4000ml/min的大透析液流動速率可以與具有約4000ml min koA的大膜和一種高于約5g/l的載體如白蛋白濃度結合。當限制價錢貴的白蛋白濃度而同時使透析治療效果保持在合格水平上時，這個實施例是有利的。
對附圖的簡要說明

圖1是示意示出實施本發(fā)明的一種透析系統(tǒng)方框圖。
圖2是示出透析器一種可供選擇安排的方框圖。
圖3是示出透析器還有另一種安排的方框圖。
圖4是示意示出實施本發(fā)明一種可供選擇的透析系統(tǒng)方框圖。
圖5是示意示出實施本發(fā)明的還有另一種透析系統(tǒng)方框圖。
圖6是示意示出實施本發(fā)明的一種預先稀釋血液過濾系統(tǒng)的方框圖。
對本發(fā)明實施例的詳細說明本發(fā)明的第一實施例在圖1中示出，圖1示意示出一個十分類似于血液透析用標準系統(tǒng)的系統(tǒng)。血液借助于一個泵10，從患者體內經過動脈輸血導管11輸送，通過一較大透析器20的血室21，和然后經過輸血導管15進入一較小透析器30的血室31。然后血液通過輸血導管17返回患者體內。分別在透析器20和30中的半透膜22和32，分別將血室21和31與透析室23和33分開。
半透膜22和32的孔徑應該選擇足夠大，以便讓待除去的毒素通過，上述毒素的大小在某些情況下是幾千道爾頓(Dalton)。另一方面，各膜將有效地防止各種載體如白蛋白通過，上述載體具有一大小約66000Dalton。這些要求可以通過用比如聚砜類、聚酰胺類、聚碳酸酯類、聚酯類、丙烯腈類聚合物、乙烯醇聚合物類、丙烯酸酯聚合物類、甲基丙烯酸酯聚合物類或醋酸纖維素聚合物類制造的膜滿足。
為了制備透析液，將在透析治療中常用的從純水廠得到的純水輸入進水口50，和然后在兩個步驟中混合成正確的組成。在第一步中，一個濃溶液泵60將氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂與一種酸，如醋酸，鹽酸或檸檬酸一起的濃溶液，從一個容器61，通過濃溶液導管62和63，輸送到主流體導管51中的一個混合點65。在一個電導池66中測定混合物的電導率。將測得的電導率寄存在一個控制單元(未示出)中，并與所希望的值進行比較?？刂茊卧刂茲馊芤罕?0的速率，以便將電導率保持在所希望的值處。
在第二混合步驟中，一個濃溶液泵70將容器71中的碳酸氫鈉濃溶液，通過濃溶液導管72和73，輸送到主流體導管51中的一個混合點75。在電導池76中測定混合物中的電導率。將測得的電導率寄存在控制單元(未示出)中，并與所希望的值進行比較?？刂茊卧刂茲馊芤罕?0的速度，以便使總電導率保持在所希望的值處。
然后，透析液流通過一個限流器80，同時用泵90保持主流體導管中的流速。限流器80的作用是在各透析器中提供足夠低的透析液壓力，以便通過半透膜22和32用超濾法從血液中收回足夠量的流體，而與血液側上的壓力無關。流動速率在一個流量池100中測定，并把測得的值寄存在一個控制單元(未示出)中，所述控制單元將控制泵90的速度，以便達到所希望的流體流動速率。
然后，主要部分液流流向導管110，用于通過閥150及導管112和113進一步直接輸送到大透析器20的透析液室23。其余液流通過導管111流向一個加熱器120，一個可調限流器130和一個流量計145。加熱器120將把流體加熱到某個溫度，所述溫度當用未示出的溫度傳感器測量時低于40℃。選擇這個溫度以便使離開透析器30的血液具有一個合適的溫度?？烧{限流器130設計成保證當用流量計145測量時，只有約500ml/min的液流通過這條路線，并可調節(jié)到即使主液流在不同時候可能不同，也能使這部分液流保持相同。如果液流的溫度和組成正確，則可以調整三通閥140，以便讓液流持續(xù)通過導管114到達較小透析器30的透析液室33。在通過透析器30之后，這個液流繼續(xù)通過導管113，在這里它將和主要部分液流會合，并且所有液流都將通過透析器20，和繼續(xù)通過導管115。
如果透析液不滿足比如對溫度和組成的要求，或者如果由于某種別的原因希望透析器中沒有透析液流，則將三通閥140和150設定到使流體分別流向旁路導管141和151，而直通導管112和114分別關閉。然后所有透析液將直接進入管線115，同時不通過透析器，并且這將保證透析器的任何血液不能被沒有正確組成或溫度的透析液損害。
然后，將廢透析液引向一第二流動池101，在此處測定流動速率并用控制單元寄存。在流動池100和101中累計的液流差值將是已從血液中超濾的體積一種量度?？刂茊卧ㄟ^控制泵170的速度將把這個體積調節(jié)到一個所希望的值，上述泵170控制廢透析液的流動速率。限流器180的作用是在透析液室23和33中提供正壓，以便在血液側上壓力高的情況下限制超濾。另外，示出的是一種漏血檢測器160，所述漏血檢測器160設計成還檢測泄漏到透析液中的少量血液。若發(fā)生這種情況，則漏血檢測器將把一個信號傳送到控制單元，上述控制單元將啟動三通閥140和150，以便透析液從透析器旁路，并使血液泵10停止。另一些動作也可以啟動，如發(fā)出一個報警信號。
在上面說明中只包括了與本發(fā)明有關的部分。某些另外的特點對系統(tǒng)的成功操作可能是必要的，但從標準透析機已眾所周知。這些眾所周知的特點包括，但不限于，透析液在透析器之前脫氣，為達到雙保險而對許多重要參數雙重測量，透析液的pH測量，輸血導管上的夾具，上述夾具使它能將透析器與其余輸血導管密封，及在靜脈輸血導管17中的一個帶空氣檢測器的滴液室。
在很大程度上，系統(tǒng)更象一種用于血液透析的標準系統(tǒng)安裝和控制。小透析器30可以是一種血液透析用的標準過濾器，但圖1所示的大透析器20更大。視待除去的物質而定，它可以具有一膜面積在8-10m2的范圍內或更大，同時產生一個koA值為4000ml/min或更大。對于緊密結合到它們載體上的物質，亦即具有大α值的物質，koA值必需大。上限主要是通過實用和經濟限制設定。
在起動時，輸血導管用一種加注溶液如生理鹽水溶液供應，并且在對電導率、加熱器中溫度和透析液流動速率實施正確定位之前，控制單元進行許多安全試驗。
按照本發(fā)明，透析液的主流動速率必需要比正常血液透析大得多。視待除去的物質而定，它應是21/min或更高，優(yōu)選的是51/min或更高，但除了實用和經濟情況之外沒有上限。選定的主流動速率轉移到控制單元，然后控制單元控制泵90，以便流動池100測量這個值。然后可能必需調節(jié)限流器130，以便如流量計145所示的經過加熱的流動速率接近500ml/min。
當進行了所有試驗，并把所有參數都控制到它們的正確值時，將血液加入輸血導管11，并調節(jié)三通閥140和150，以便讓透析液能通過透析器20和30。透析持續(xù)至除去所需量的物質時為止。所需時間將取決于透析參數和結合比α。如果能得到高的血液流動速率，以便可以達到數百m1/min的高清除，則由于有效的除去速率，也許能在α在5-10范圍內情況下，在30-60分鐘里除去高達90％的一種物質。在嚴重中毒情況下，這也許是重要的。在另一些情況下，在結合比α高得多和高血液流動速率沒有幫助的地方治療可能必需持續(xù)若干小時或長達一天。
在一個可供選擇的實施例中，大透析器20用許多更小的透析器代替，上述這些更小的透析器可以每個都是一種透析用的標準過濾器。圖2示出一種具有兩個臂并聯的構造，每個臂都用兩個透析器串聯，二者分別在血液側上和在透析液側上。進料輸血導管11分開成兩根導管，其中每個都進入具有兩個透析器串聯的一個臂。從兩個臂出來的兩根輸血導管然后再次合成輸血導管15，上述輸血導管15引向小透析器30。用相應的方式，流體導管113分開成兩根導管，其中每個導管進入帶兩個串聯透析器的兩個臂其中之一中。然后將所有廢透析液收集在導管115中。
任何數量的透析器，及任何串聯和并聯構造的組合都有可能。構造甚至不需要在血液側和透析液側上相同。例如，所有透析器的血液側都可以串聯安排，而同時透析液側可以并聯安排，如圖3用3個透析器所示。串聯構造具有產生較高壓降的缺點，而并聯構造流動速率將較低，上述較低流動速率可能由于充填透析器不夠而產生一減少的性能。因此，串聯和并聯安排的一種組合，如圖2所示，是優(yōu)選的。
在圖4所示還有另一個實施例中，透析液來到準備從中央混合系統(tǒng)使用的系統(tǒng)。因為所有透析液以后已經是在幾乎是正確的溫度下，所以沒有必要將透析液分成一個冷的部分和一個經過加熱的部分，并且能只用一個大透析器。與圖1類似，血液借助于泵10經過一個動脈輸血導管輸送通過大透析器20的血室21，和然后通過輸血導管17返回。一個任選的血液加熱器18可以安裝到輸血導管17上，以便在血液返回之前將它加熱。這種加熱器可以比如將熱傳遞到繞加熱器卷繞的輸血導管外部，并且可以具有將所有需要的血液進行加熱的能力。這能使用沒有加熱的透析液，并且加熱器85可以省去。透析器20中的半透膜22將血室21和透析液室23分開。
流體在流體入口50處進入系統(tǒng)，并通過導管51輸送到加熱器85。即使流體當它進入系統(tǒng)中時具有幾乎是所希望的溫度，它們也可能需要進行最終小的調節(jié)。流體的組成當用它的電導率反映時在電導池76中檢驗。限流器80，泵90和流動池100的功能是與圖1中相同，亦即，在透析液室中提供足夠低的壓力用于進行足夠的超濾，并測量和保持流動速率在一所希望的水平。
然后，液流在標準條件下流向三通閥140和導管114，通過流量計145到透析器20的透析液室23，同時液流通過導管115離開上述透析液室23。在可能導致對透析器中血液產生不希望有影響的某些問題發(fā)生的情況下，控制單元(未示出)將三通閥設定到使流體通過導管141旁路而不是通過透析器。
然后，將用過的透析液引到第二流動池101，在這里測定流動速率并通過控制單元寄存。在流動池100和101中記錄的累計流量差值將是已從血液中超濾的體積一種量度?？刂茊卧ㄟ^控制泵170的速度將這個體積調節(jié)到一所希望的值。上述控制單元控制用過的透析液流動速率。限流器180的作用是在透析液室中提供一個正壓力，以便在血液側上壓力高的情況下限制超濾。另外示出的是一種漏血檢測器160，上述漏血檢測器160設計成還檢測血液進入透析液的少量泄漏。若發(fā)生這種情況，漏血檢測器將把一個信號傳送到控制單元，所述控制單元將啟動三通閥140，以便透析液從透析器旁路，并且血液泵10停止。
另外，在上面說明中，只包括了與本發(fā)明有關的一些部分。一些另外的特點，比如與圖1有關所列舉的那些特點，對于系統(tǒng)的成功操作可能是必要的，但它們以標準透析機來看是眾所周知的。上述各種特點的變動和組合也有可能。代替如圖4所示的一種大透析器，可以用如圖2和3所示的較小標準透析器的各種不同組合。
在也在圖4中示出的本發(fā)明的一個不同實施例中，采用如上所述同樣大的透析液液流，但過濾器20的膜22在如US 5744042所公開的一種處理中涂裝了白蛋白。透析液的流動速率必需高于21/min，優(yōu)選的是高于51/min，和至少是血液流動速率的10倍，但在這種膜情況下，涂裝膜面積不再必需很大。膜的涂裝可以在過濾器使用之前很久就做好，然后上述涂裝膜在合適條件下可以儲存許多月。另一種方法是用一種標準的合成膜，如一種聚酰胺或聚砜膜，上述合成膜在正要處理之前，用含白蛋白的鹽水溶液打底，上述白蛋白的鹽水溶液濃度為高于10g/l，或優(yōu)選的是高于40g/l和更優(yōu)選的是高于70g/l。打底是借助于系統(tǒng)中的泵使上述溶液對著通過膜的一邊或兩邊進行。
圖4中透析液從一個中央混合站輸送。可供選擇地，在這個實施例中它也可以如圖1所示在當地制備。
圖5示出一個實施例，此處采用與如上所述同樣大的表面積，但加載體白蛋白到透析液中。白蛋白的濃度應高于10g/l，優(yōu)選的是高于40g/l，和更優(yōu)選的是高于70g/l。加白蛋白到透析液中增加它的蛋白質結合物質的輸送能力，因此不再需要增加流動速率到高于常用的500-1000ml/min的流動速率。為了完全抵消蛋白質結合的作用，透析器20中的膜面積優(yōu)選的是增加高于正常使用的因數α。在實際操作中，達到目的可能不切實際或是費用太高，并且可能較小的面積必需提供。在任何情況下，對于具有一合格輸送能力的膜，koA必需至少是血液流動速率的5倍，優(yōu)選的是血液流動速率的10倍，或者高于2000ml/min，優(yōu)選的是高于4000ml/min。
為了使白蛋白的消耗減至最少，在圖5所示的實施例中含白蛋白的透析液在一個閉合回路中打循環(huán)。血液泵10將血液從患者體內輸送到大透析器20的血室21中，并將血液通過導管17和任選的血液溫熱器18返回患者體內。
含白蛋白的透析液用泵170通過透析液室23打循環(huán)。在導管115中還安放一個漏血檢測器160和一個氣泡分離器190。然后透析液通過第二透析器30的血室31，上述第二透析器屬于常規(guī)類型。通過將透析液側33連接到常規(guī)透析機200，這個透析器將除去水和廢品象溶于透析液中的尿素和肌酸酐。然后透析液在返回透析器20之前，通過兩個吸附柱210和220。
吸附柱210和220裝入對蛋白質結合物質具有高親和力的材料，上述蛋白質結合物質結合到透析液中的白蛋白上。因此這些物質將在柱中被捕集，并且透析液中的白蛋白再次獲得自由，以便作為透析器20中的新分子的載體起作用。吸附柱210和220可以是焦炭吸附劑柱，象由Gambro AB出售的Adsorba 300C或Asahi出售的N350，和/或一種陰離子交換柱象Asahi出售的BR350，吸附柱的數量及其類型可能取決于待除去的一種或多種物質。
在比如中毒情況下，在不需要除去完全溶解的廢品和水，亦即只有蛋白質結合物質必需除去的地方，透析器30和透析機200不需要，并且可以省去。另外，如果透析回路中存在的白蛋白量足夠承載待除去的蛋白質結合物質的總量，則吸附柱210和220可以省去。因此各種構造都可以納入這個實施例的范圍內。
可供選擇地，圖5所示的實施例包括與圖4所示同樣類型的大表面積透析器20，上述大表面積透析器20涂裝有一種載體，如白蛋白。
圖6所示的實施例適合于用預先稀釋血液過濾實施本發(fā)明，上述預先稀釋血液過濾用血液和透析液以一種并流構造進行，亦即血液和經過超濾的透析液在透析器中朝同一方向流動。與圖4相同，血液借助于泵10通過一根動脈輸血導管11輸送，穿過大透析器20的血室21，和然后通過輸血導管17返回?？梢詫⒁粋€血液加熱器18安裝到輸血導管17上，以便在血液返回之前加熱血液。
透析液在50處進入系統(tǒng)，并完全象圖1中那樣處理，直至它離開流動池100時為止。然后液流在標準條件下通過三通閥140和導管122流向超濾器40的室43。在可能導致對透析器中血液產生不想要影響的某些問題發(fā)生的情況下，控制單元(未示出)將調節(jié)三通閥，以便使流體通過導管141旁路，而不是通過超濾器。
泵135通過一個控制單元(未示出)調節(jié)，以便將超濾器室41所需要的透析液的精確液流通過導管124輸送到混合點12，在此處透析液和血液在進入透析器20之前進行混合。任何未用過的透析液都將通過導管123離開室43，并且該滲透液與來自透析器20室23的超濾液一起，將通過泵170流過導管115，流動池101，漏血檢測器160和限流器180。系統(tǒng)這部分的控制與圖1的控制相同。
上面所示的一些實施例僅是如何能實施本發(fā)明的一些例子，而另一些實施例對于系統(tǒng)的大部分或小部分都有可能。所需的大量透析液將比如需要大量在圖1的容器70和71中供應的電解質濃溶液。如果其中一種或多種電解質如US 4784495中所建議的用干的形式供應，則處理這些大量電解質溶液可以大大簡化。另外，為了控制超濾，使用泵170及流動池100和101可以用如US 4267040或類似文獻中所述的一種若干平衡室和一個獨立的超濾泵的系統(tǒng)代替。在圖4中，如果血液在返回之前代之以用一個直接安裝到導管17中的血液溫熱器加熱，則透析液不必預熱，并且不需要加熱器85。如果透析液在如圖1所示的透析機中制備，則這個原理當然也可以應用，并因此不需要將透析液分成經過加熱的一部分和不加熱的一部分。在圖6中，將比如能用圖4中那樣集中制備的透析液，若干類似于圖2和3的小透析器，或者一個最終透析器代替加熱器18用于加熱血液。
權利要求
1.一種從血液中除去部分載體結合物質的方法，所述方法包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將流體室與血室分開的半透膜，此處血液流過血室，而清洗液流過流體室，其特征在于-過濾器的傳質系數koA為至少2000ml/min；-過濾器的傳質系數koA與血液流動速率之間的比值為至少5；-清洗液流動速率為至少2000ml/min；及-清洗液的流動速率與血流流動速率之間的比值為至少5。
2.按照權利要求1所述的方法，其中，-過濾器傳質系數koA和血液流動速率之間的比值至少為10；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值至少為10。
3.按照權利要求1或2所述的方法，其中，-過濾器的傳質系數koA至少是5000ml/min；及-清洗液流動速率至少是5000ml/min。
4.按照權利要求1、2或3所述的方法，其中，各參數相對于血液流動速率Qb與一個倍數α的乘積選定，上述倍數α代表待除去的物質總量相對于溶于血漿中的部分比值，和-過濾器的傳質系數koA為這個乘積的至少10％；及-清洗液流動速率為這個乘積的至少10％。
5.按照權利要求4所述的方法，其中-過濾器的傳質系數koA為這個乘積的至少100％；和/或-清洗液流動速率為這個乘積的至少100％。
6.一種從血液中除去部分載體結合物質的方法，包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室與血室分開的半透膜，此處血液流向血液室，而清洗液流向流體室，其特征在于-過濾器的傳質系數koA為至少2000ml/min；-過濾器的傳質系數koA與一血液流動速率之間的比值為至少5；及-清洗液含有一種載體，所述載體能結合血液中部分載體結合的物質。
7.一種從血液中除去部分載體結合物質的方法，包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室與一個血室分開的半透膜，此處血液流過血室，而清洗液流過流體室，其特征在于-膜已用含載體的流體預處理，上述載體能結合血液中部分載體結合的物質；-清洗液流動速率為至少2000ml/min；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值為至少10。
8.按照權利要求6所述的方法，其中，膜已用含載體的流體預處理，上述載體能結合血液中部分載體結合的物質。
9.按照權利要求7所述的方法，其中，清洗液含有一種載體，所述載體能結合血液中部分載體結合的物質。
10.按照權利要求6、7、8或9其中之一所述的方法，其中，載體是血清白蛋白。
11.按照權利要求10所述的方法，其中，血清白蛋白的濃度為高于10g/l。
12.一種從血液中除去部分載體結合物質的方法，包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一流體室與一血室分開的半透膜，此處血液和清洗液的混合物流過血室并且跨過膜加一壓力梯度，以便產生一種超濾到流體室中，上述超濾在大小上等于清洗液流動速率與患者所希望的重量損失之和，其特征在于-過濾器的水滲透率系數LpA為至少10ml/min/mm Hg柱；-清洗液流動速率為至少1000ml/min；及-清洗液流動速率與血液流動速率的比值為至少5。
13.按照權利要求1-12其中之一所述的方法，其中，過濾器用若干串聯或并聯，或串并聯組合的過濾器代替。
14.按照權利要求1-13其中之一所述的方法，其中，血液在返回患者體內之前進行加熱。
15.按照權利要求14所述的方法，其中，加熱是在血液返回患者體內之前沿著血液流動路線在一最終透析器中進行。
16.適合于從血液中除去部分載體結合物質的裝置，包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室與一個血室分開的半透膜，此處血液流過血室，而清洗液流過流體室，其特征在于-過濾器的傳質系數koA為至少2000ml/min；-過濾器的傳質系數koA與血液流動速率之間的比值為至少5；-清洗液流動速率為至少2000ml/min；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值為至少5。
17.按照權利要求16所述的裝置，其中，-過濾器的傳質系數koA與血液流動速率之間的比值為至少10；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值為至少10。
18.按照權利要求16或17所述的裝置，其中，-過濾器的傳質系數koA為至少5000ml/min；及-清洗液流動速率為至少5000ml/min。
19.按照權利要求16、17或18所述的裝置，其中，各參數是相對于血液流動速率Qb和一個倍數數α的乘積選定，上述倍數數α代表待除去的物質總量相對于溶于血漿中的部分的比值和-過濾器的傳質系數koA為這個乘積的至少10％；及-清洗液流動速率為這個乘積的至少10％。
20.按照權利要求19所述的裝置，其中，-過濾器的傳質系數koA為這個乘積的至少100％；和/或-清洗液流動速率為這個乘積的至少100％。
21.一種適合于從血液中除去部分載體結合物質的裝置，包括一個血液回路、一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室與一個血室分開的半透膜，此處血液流過血室，而清洗液流過流體室，其特征在于-過濾器的傳質系數為至少2000ml/min；-過濾器的傳質系數koA與血液流動速率之間的比值為至少5；及-清洗液含有一載體，所述載體能結合血液中部分載體結合物質。
22.一種適合于從血液中除去部分載體結合物質的裝置，包括一個血液回路、一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室和一個血室分開的半透膜，此處血液流過血室，而清洗液流過流體室，其特征在于-膜已用含有載體的流體處理，上述載體能結合血液中部分載體結合物質；-清洗液流動速率為至少2000ml/min；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值為至少10。
23.按照權利要求21所述的裝置，其中，膜已用含載體的流體處理，上述載體能部分結合血液中載體結合物質。
24.按照權利要求22所述的裝置，其中，清洗液含有一種載體，所述載體能結合血液中部分載體結合物質。
25.按照權利要求21、22、23或24其中之一所述的裝置，其中，載體是血清白蛋白。
26.按照權利要求25所述的裝置，其中，血清白蛋白的濃度為高于10g/l。
27.一種適合于從血液中除去部分載體結合物質的裝置，包括一個血液回路，一個流體回路和一個過濾器，所述過濾器具有一將一個流體室與一個血室分開的半透膜，上述裝置設置有用于將血液和一種清洗液混合并使上述混合物流過血室的裝置；及用于跨過膜加一壓力梯度以便產生一種超濾進入流體室的裝置，上述超濾大小等于清洗液流動速率與所希望的患者重量損失速率之和，其特征在于-過濾器的水滲透率系數LpA為至少10ml/min/mm Hg柱；-清洗液流動速率為至少1000ml/min；及-清洗液流動速率與血液流動速率之間的比值為至少5。
28.按照權利要求16-27其中之一所述的裝置，其中，過濾器用若干串聯或并聯，或串并聯組合的過濾器代替。
29.按照權利要求16-28其中之一所述的裝置，其中，安裝一個加熱器用于在血液返回患者體內之前將血液加熱。
30.按照權利要求29所述的裝置，其中，加熱器是一個在血液返回患者體內之前沿著血液流動路線的最終透析器。
全文摘要
一種增加用于除去血液中物質的透析效率的方法和裝置，上述物質或多或少緊密結合到各種載體如血清白蛋白上。按照本發(fā)明，這是通過比常規(guī)透析同時顯著增加透析液流動速率和膜面積完成，上述膜將血液與透析液分開。
文檔編號A61M1/16GK1630540SQ03803757
公開日2005年6月22日 申請日期2003年3月25日 優(yōu)先權日2002年3月27日
發(fā)明者揚·斯特恩貝, 貝麗特·斯特恩貝 申請人:甘布羅 倫迪亞股份公司