專利名稱：含肝素類和磷脂類的噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含肝素類和磷脂類的噴霧劑及其制備方法。
肝素是黏多糖類生化藥物，多年來，一直作為抗凝血藥被臨床應(yīng)用。近年來隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)一步深入，證明了肝素具有多種生物活性和藥理作用，除了抗凝、抗栓作用外，還具有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒及抗腫瘤活性，對(duì)多種疾病具有治療作用。例如肝素對(duì)支氣管哮喘、缺氧性肺動(dòng)脈高壓、肺血栓栓塞病、肺心病、肺炎等肺部疾病均有一定治療作用。肝素霧化吸入后進(jìn)入氣道，可被巨噬細(xì)胞吞噬后再緩慢釋放，作用溫和持久，是一種安全有效的給藥方式，既可用于肺部疾病的治療，也可作為全身給藥的方法。實(shí)驗(yàn)表明豚鼠霧化吸入肝素1042u/kg對(duì)凝血時(shí)間無明顯影響；小鼠霧化吸入肝素1042u/kg對(duì)其尾動(dòng)脈出血時(shí)間無明顯影響，說明這種給藥方式出血的副作用小。
磷脂是肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary Surfactant，PS)的主要功能成分，PS廣泛存在于肺泡和氣道表面，對(duì)維持肺的正常生理功能起重要作用。近年來研究表明，PS特別是其磷脂成分，對(duì)于正常及損傷肺的炎癥反應(yīng)有較強(qiáng)調(diào)節(jié)功能，有一定抗炎作用；對(duì)于哮喘豚鼠肺灌洗液研究發(fā)現(xiàn)，其中蛋白含量比正常組高350％，磷脂含量無明顯差別，而表面活性明顯下降，表明表面活性與蛋白/磷脂比例顯著相關(guān)。在肺部疾病發(fā)作時(shí)，適當(dāng)補(bǔ)充磷脂成分，可對(duì)肺功能的恢復(fù)起到一定作用。另外，磷脂是一種性能良好的表面活性劑，進(jìn)入氣管和肺后，有利于呼吸道黏液的清除，從而有利于哮喘等肺部疾病的治療。
本發(fā)明的目的是提供一種含有肝素和磷脂的噴霧劑，該制劑可用于治療支氣管哮喘、缺血性肺動(dòng)脈高壓、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是用于支氣管哮喘的治療。
本發(fā)明中肝素是指分子量在500～50000之間的肝素及其鹽類或其他可藥用的衍生物。尤其是指肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素鈉及低分子肝素鈣。
本發(fā)明中磷脂是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)或其可藥用的衍生物。尤其是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
本發(fā)明涉及的噴霧劑可以含有任何通常用在肺部給藥制劑中的常規(guī)輔料和添加劑，包括抗菌防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、助吸收劑、矯味劑、緩沖劑及等滲劑等。
優(yōu)選的噴霧劑可以含有可用于肺部疾病治療的藥理活性成分，如支氣管舒張劑、抗炎藥物、抗過敏藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物或其他治療肺部疾病的有效成分。其中支氣管舒張劑包括沙丁胺醇、特布他林，抗炎藥物包括倍氯米松、布地奈得，抗過敏藥物包括色甘酸鈉、酮替芬，免疫調(diào)節(jié)藥物包括傷寒桿菌脂多糖。
本發(fā)明所涉及的噴霧劑可采用超聲霧化器等儀器將藥液霧化后吸入給藥；也可采用手動(dòng)泵將藥液霧化后吸入給藥，如采用德國菲弗公司生產(chǎn)的Microhaler吸入裝置給藥。
本發(fā)明所涉及的噴霧劑的配方及用藥范圍為以100毫升計(jì)，其中含肝素2×104～2×106單位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa單位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐劑羥苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧劑維生素E0.01～0.20克或亞硫酸氫鈉0.1～0.5克，乳化劑吐溫-80 0.1～4.0克等藥用輔料及溶劑乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸鹽緩沖液。
本發(fā)明所涉及的噴霧劑的制備方法為以100毫升計(jì)，取處方量的磷脂類及脂溶性輔料溶于1～10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液稀釋至約80毫升，加處方量的肝素類和水溶性輔料，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升即得。
本發(fā)明所涉及的噴霧劑的制備方法也可為以100毫升計(jì)，采用超聲方法將磷脂類分散于磷酸鹽緩沖液中，加肝素類及輔料，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升即得。
在以下實(shí)施列中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1
制備可采用超聲霧化器等儀器給藥的液體制劑，具體操作如下取卵磷脂0.25克，維生素E0.03克，吐溫-80 0.3克，溶于5毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約80毫升，加肝素鈣5×104單位(或低分子肝素鈣2.5×104抗FXa單位)、羥苯乙酯0.03克，攪拌溶解，再加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
實(shí)施例2制備可采用定量給藥泵給藥的液體制劑，具體操作如下取卵磷脂1.0克、維生素E0.05克、吐溫-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約90毫升，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)、羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，再加水至100毫升即得。
實(shí)施例3取卵磷脂5.0克超聲分散于80毫升磷酸鹽緩沖液中，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)，亞硫酸氫鈉0.2克，羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
實(shí)施例4試驗(yàn)用制劑的制備取卵磷脂2.5克，維生素E0.3克，吐溫-80 3.0克，溶于50毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約800毫升，加肝素鈣5×105單位(或低分子肝素鈣2.5×105抗FXa單位)、羥苯乙酯0.3克，攪拌溶解，再加磷酸鹽緩沖液至1000毫升并經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過濾即得。
病例選擇及分組經(jīng)臨床確診的哮喘發(fā)作期患者51例，男23例，女28例，年齡23～69歲，隨機(jī)分為治療組(27例)和對(duì)照組(24例)。治療組除常規(guī)治療外，給予本發(fā)明液體制劑20毫升超聲霧化吸入，一日1次，7日為一療程；對(duì)照組常規(guī)治療。
療效觀察治療前后測定肺功能指標(biāo)為1s用力呼氣容量(FEV1)和1s用力呼氣容量/呼氣肺活量(FEV1/FVC)；療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系病學(xué)會(huì)哮喘組制定的標(biāo)準(zhǔn)。
試驗(yàn)結(jié)果兩組病人于治療后肺功能均有明顯改善，但治療組的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組；且治療組的有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)。
表1 兩組病人臨床療效組別 例數(shù) 臨床控制 顯效 好轉(zhuǎn) 無效 有效率(％)治療組 27 10 16 1 0 96對(duì)照組 24 3 14 4 3 71表2 兩組病人治療前后肺功能參數(shù)變化(x±s)組別時(shí)間 FEV1(L) FEV1/FVC(％)治療組 治療前 1.39±0.59 53.85±12.10(n＝27) 治療后 2.46±0.61 77.92±8.81對(duì)照組 治療前 1.40±0.63 54.91±11.47(n＝24) 治療后 1.88±0.57 67.03±8.9權(quán)利要求
1.一種肺部給藥的噴霧劑，其特征在于制劑基本構(gòu)成為肝素、磷脂及輔料。
2.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于肝素是指分子量在500～50000之間的肝素及其鹽類或其他可藥用的衍生物。尤其是指肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素鈉及低分子肝素鈣。
3.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于磷脂是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)及其可藥用的衍生物。尤其是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
4.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于以100毫升計(jì)，其中含肝素2×104～2×106單位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa單位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐劑羥苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧劑維生素E0.01～0.20克或亞硫酸氫鈉0.1～0.5克，乳化劑吐溫-80 0.1～4.0克及溶劑乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸鹽緩沖液。
5.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于根據(jù)需要可加入藥理活性成分支氣管舒張劑、抗炎藥物、抗過敏藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物或其他治療肺部疾病的有效成分。
6.權(quán)利要求1所述的噴霧劑的制備方法，其特征在于以100毫升計(jì)，取卵磷脂1.0克、維生素E0.05克、吐溫-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約90毫升，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)、羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，再加水至100毫升即得。
7.權(quán)利要求1所述的噴霧劑的制備方法，其特征在于以100毫升計(jì)，也可取卵磷脂5.0克超聲分散于80毫升磷酸鹽緩沖液中，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)，亞硫酸氫鈉0.2克，羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
全文摘要
本發(fā)明涉及含肝素和磷脂的噴霧劑及其制備方法，該制劑可經(jīng)定量給藥泵或超聲霧化器霧化后經(jīng)氣管吸入肺部給藥，可用于治療支氣管哮喘、缺氧性肺動(dòng)脈高壓、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是對(duì)支氣管哮喘有較好療效。
文檔編號(hào)A61K31/727GK1471922SQ0311243
公開日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2003年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者凌沛學(xué), 王鳳山, 祝美華, 張?zhí)烀?申請(qǐng)人:凌沛學(xué)