在疼痛治療中成癮的預(yù)防的制作方法

專利名稱：在疼痛治療中成癮的預(yù)防的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明由美國政府資助，合同號為DE-AC02-98CH10886，由美國能源部簽定。美國政府擁有本發(fā)明的一定權(quán)利。
本發(fā)明的背景技術(shù)本發(fā)明涉及成癮的預(yù)防。更具體地說，本發(fā)明涉及給予化合物來預(yù)防對經(jīng)常在疼痛治療中給予的鎮(zhèn)痛藥的成癮。
多年以來，治療術(shù)后疼痛和與慢性疼痛有關(guān)的疾病一直是最麻煩和困難的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之一。一般說來，治療是如此之差以致已頒布了法規(guī)來確?；颊攉@得適當(dāng)疼痛治療的權(quán)利。
疼痛治療的主要問題來自不能量化疼痛控制方式的適當(dāng)性。臨床問題是復(fù)雜的，但顯然不適當(dāng)?shù)奶弁纯刂瓶蓪?dǎo)致過高的發(fā)病率和過多不良的臨床結(jié)果。
很久以來已經(jīng)知道準(zhǔn)確的疼痛控制將改善臨床結(jié)果并伴隨很小或沒有致癮性。然而，在典型的臨床情況下，幾乎不可能獲得準(zhǔn)確的疼痛控制，因為疼痛的強度一般會波動并且很少隨時間保持恒定。在另一方面，用超過控制疼痛所需要的麻醉劑進行治療經(jīng)常導(dǎo)致慢性藥物成癮和其不幸的臨床和社會后果。參見B.Meier and M.Petersen，“Medicine Merchants/Uses and AbusesUse of PainkillerGrows Quickly，Along With Wide Spread Abuse，”New York Times，2001年3月5日，在A1。
一般來說，內(nèi)科醫(yī)生已選擇從屬地治療疼痛，因為它們真正擔(dān)心以下風(fēng)險在消除需要麻醉劑治療的內(nèi)科疾病很久以后，人將對麻醉劑成癮。
因此，需要能夠給予有效的、但致癮的鎮(zhèn)痛藥，而沒有出現(xiàn)對這類鎮(zhèn)痛藥成癮的有害的副作用。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供用于治療哺乳動物疼痛的組合物。該組合物包括具有致癮性的藥用鎮(zhèn)痛藥和有效地減輕或消除該鎮(zhèn)痛藥的致癮性的GABA能藥劑。在一個優(yōu)選的具體實施例中，鎮(zhèn)痛藥是麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
GABA能藥劑可以是任何能增強GABA能系統(tǒng)或提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細胞外和內(nèi)源性GABA水平的藥劑。優(yōu)選的GABA能藥劑包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、以及阿坎酸(同型-鈣-乙酰?；撬?。GABA能藥劑也可包括GABA能藥劑的藥用鹽、GABA能藥劑的對映體或外消旋混合物、或上述的任何組合。GVG是最優(yōu)選的。
在一個優(yōu)選具體實施例中，致癮性包括出現(xiàn)對鎮(zhèn)痛藥的依賴性或耐受性。
還提供一種方法用于減輕或消除鎮(zhèn)痛藥在宿主中的致癮性。該方法包括給予宿主具有致癮性的鎮(zhèn)痛藥，并且還給予該宿主有效地減輕或消除該鎮(zhèn)痛藥的致癮性的GABA能藥劑。優(yōu)選地，GABA能藥劑與鎮(zhèn)痛藥同時給予。GABA能藥劑可在鎮(zhèn)痛藥之前、之后、或與鎮(zhèn)痛藥同時給予、或其任何組合。在一個優(yōu)選的具體實施例中，鎮(zhèn)痛藥和GABA能藥劑是以單個組合物同時給予。
在一個單獨的優(yōu)選具體實施例中，減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性是在沒有對GABA能藥劑的厭惡或欲望反應(yīng)的條件下發(fā)生。在一個單獨的優(yōu)選具體實施例中，致癮性的減輕或消除是用條件性位置偏愛(CPP)來測量。
鎮(zhèn)痛藥可以是任何鎮(zhèn)痛藥。具有致癮性的鎮(zhèn)痛藥，例如，麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是優(yōu)選的。麻醉性鎮(zhèn)痛藥的實例包括阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合。
優(yōu)選的GABA能藥劑包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙酰牛磺酸)、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合。GVG是最優(yōu)選的。
在本發(fā)明的方法中，宿主通常是哺乳動物。人宿主是最優(yōu)選的。
GABA能藥劑的優(yōu)選量將有所不同。例如，對人而言，優(yōu)選地，GVG給予的量為約500mg/天至約6g/天。優(yōu)選地，加巴噴丁給予人的量為約600mg/天至約3600mg/天。優(yōu)選地，丙戊酸給予人的量為約500mg/天至約2500mg/天。優(yōu)選地，托吡酯給予人的量為約100mg/天至約1000mg/天。優(yōu)選地，氟柳雙胺給予人的量為約1000mg/天至約3000mg/天。優(yōu)選地，酚加賓給予人的量為約700mg/天至約4000mg/天。優(yōu)選地，γ-羥基丁酸給予人的量為約1000mg/天至約5000mg/天。
本發(fā)明的組合物可減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性而沒有干擾鎮(zhèn)痛藥的治療效果。該組合物的這種活性具有這樣的結(jié)果通過減輕或消除作為治療后發(fā)病主要來源的成癮，增加了鎮(zhèn)痛劑的治療指數(shù)。因此，該組合物使得能夠完全和持續(xù)疼痛控制，而較少擔(dān)心產(chǎn)生治療后藥物成癮和濫用。
附圖簡要描述

圖1是曲線圖，說明GVG對嗎啡誘導(dǎo)的伏隔核(NAcc)的DA釋放的影響。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包括適合用于減輕疼痛的鎮(zhèn)痛藥化合物和有效地減弱或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性的GABA能藥劑。通過在一個組合物中一起給予這些化合物，本發(fā)明的組合物可減輕或消除給予用來治療疼痛的化合物的致癮性。
在治療術(shù)后疼痛時(外科手術(shù)和矯形術(shù))頻繁給予鎮(zhèn)痛藥。這種疼痛的特點通常在于波動但在幾天至幾周和幾個月的時間范圍內(nèi)強度逐漸減弱并且需要行進性(ongoing)疼痛治療。鎮(zhèn)痛藥也經(jīng)常用于治療慢性疼痛疾病，如慢性背痛和坐骨神經(jīng)痛和其他神經(jīng)痛。
鎮(zhèn)痛藥化合物可以是用于治療疼痛的任何藥用鎮(zhèn)痛藥，其在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的。也可以使用鎮(zhèn)痛藥的組合。然而，當(dāng)鎮(zhèn)痛劑具有致癮性時，該化合物的益處才獲得最大實現(xiàn)。
具有致癮性的鎮(zhèn)痛藥在本文定義為那些鎮(zhèn)痛藥，其被認識到在單次給予或重復(fù)給予短期或長時間后可出現(xiàn)(develop)軀體和/或心理依賴，和/或通過短期或長時間重復(fù)給予明顯出現(xiàn)對其鎮(zhèn)痛作用的耐受性。
這類鎮(zhèn)痛藥的實例包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥。麻醉性鎮(zhèn)痛藥習(xí)慣地用于治療疼痛。麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括，例如，阿片類鎮(zhèn)痛藥如阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合等等。
實例還包括作為內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛肽，例如，腦啡肽類如蛋氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽；內(nèi)啡肽類如α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽、以及γ-內(nèi)啡肽；以及強啡肽類如強啡肽A和強啡肽B，以及其前體，其實例包括前腦啡肽類如前腦啡肽、前阿黑皮素原(propiomelanocortins)、以及前強啡肽原(prodynorphins)。
鎮(zhèn)痛藥并不限于任何實物形態(tài)。鎮(zhèn)痛藥可以是，例如，固體或液體。兩個液體形態(tài)鎮(zhèn)痛藥的實例是可待因糖漿和Brompton雞尾酒(cocktail)。
本發(fā)明的組合物可進一步包括一種或多種附加藥物，其可以或不能與本發(fā)明所使用的鎮(zhèn)痛藥起增效作用。這類附加藥物的實例包括非甾類抗炎藥，包括布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬(pramoprofen)、莫羅洛芬(muroprofen)、曲美洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康或伊索昔康等等。其他適當(dāng)?shù)目砂ㄔ诒景l(fā)明的劑型中的附加藥物包括對乙酰氨基酚、阿司匹林、以及其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
GABA能藥劑，如在本文所定義的，是增強GABA能系統(tǒng)或提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中細胞外內(nèi)源性GABA水平的藥劑。這類組合物或藥劑包括增強在CNS中GABA產(chǎn)生或釋放的藥劑。如在本文所使用的，增強或增加內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平被定義為在哺乳動物活體內(nèi)，較之正常水平，能大幅提高或上調(diào)GABA水平。優(yōu)選地，內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平可比正常水平升高至少約10％至約1000％。
GABA能藥劑包括但不限于γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、以及阿坎酸(同型-鈣-乙酰?；撬?。GABA能藥劑還包括GABA能藥劑的藥用鹽、以及GABA能藥劑的對映體或外消旋混合物、或上述的任何組合。
不同的對映體可由手性起始材料合成，或外消旋酸鹽可通過在化學(xué)上早已成熟的常規(guī)方法加以解析，如非對映鹽類的手性層析、分餾結(jié)晶等等。
加巴噴丁的商品名為Neurontin，可自美國Parke-Davis獲得。丙戊酸的商品名為Depakene和Depakote，可自美國Abbott獲得。氟柳雙胺的商品名為Gabrene，可自法國Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學(xué)式為C17H16N2O2。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國Synthelabo獲得。酚加賓的化學(xué)式為C17H17C12NO。γ-羥基丁酸可自Sigma化學(xué)試劑公司獲得。γ-羥基丁酸的化學(xué)式為C4H7O3Na。托吡酯是化學(xué)式為C12H21NO8S的氨基磺酸酯取代的單糖，商品名為Topomax，可自美國McNeil獲得。
GABA能藥劑還包括組合物或藥劑，其包括GABA的前體藥物、或者在化學(xué)結(jié)構(gòu)中以GABA作為組分的藥物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這些前體藥物經(jīng)代謝、酶解、或非酶解的途徑生物轉(zhuǎn)化成或切割成GABA，從而具有藥理活性。GABA前體藥物的例子之一便是氟柳雙胺，它在通過血腦屏障后，可增加內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的和不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)抑制劑，而后者已知可以增強GABA能的抑制。GVG為C6H11NO2或4-氨基-5-己酸，商品名為VIGABATRIN，可自Hoechst Marion Roussel購得。GVG不與任何受體或再攝取復(fù)合物結(jié)合，但可通過選擇性地和不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T，通常對GABA進行分解代謝的酶類)的活性而提高內(nèi)源性細胞內(nèi)GABA水平。
如本文所使用的，GVG包括外消旋化合物或混合物，其中包括等量的S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸、和R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸。該GVG的外消旋化合物的商品名為SABRIL，由Aventis PharmaAG生產(chǎn)。
GVG含有不對稱的碳原子，因此能夠以對映體的形式存在。本發(fā)明包含GVG的任何對映體形式，包括GVG的外消旋體或外消旋混合物。在某些情況下，使用某一對映體，可能比使用其它對映體或外消旋體或外消旋混合物，在本發(fā)明的方法中具有更大的優(yōu)勢(即藥效更好)。這種優(yōu)勢可由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員很快確定。例如，對映體S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸在提高內(nèi)源性細胞內(nèi)GABA水平方面比對映體R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸更有效。
如本文所使用的，藥用鹽包括那些可形成鹽的酸和堿，它們本身并不顯著提高化合物的毒性。適宜的鹽的一些例子包括無機酸鹽，如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、和硫酸，以及有機酸鹽，如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(如對甲苯磺酸)等等。
就本發(fā)明的組合物而言，設(shè)想了所有給藥方式。優(yōu)選系統(tǒng)給藥方式，如口服和胃腸道外給藥。本發(fā)明的組合物的給藥還可包括控釋遞藥系統(tǒng)，其在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的。
依據(jù)已知的和建立起來的慣例，通常該組合物將用一種或多種藥用組分進行配制。因而，該組合物可配制成，例如，液體、粉末、酏劑、可注射溶液、或混懸液等等。用于口服的劑型可提供成片劑、膠囊片劑、或硬膠囊劑，其中藥理活性組分是與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣、或高嶺土進行混合，或提供成軟膠囊劑，其中將活性組分與含油介質(zhì)(如液體石蠟或橄欖油)進行混合。
適用于胃腸道外給藥的藥物組合物的實例包括，例如，用于皮下、靜脈、和肌內(nèi)注射的注射劑、點滴注射、栓劑、吸入劑、透皮制劑、透粘膜制劑(transmucosal preparations)、以及貼劑。藥理和藥用添加劑的實例包括，例如，賦形劑、崩解劑或崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、涂布劑、著色劑、稀釋劑、基質(zhì)、增溶劑或增溶助劑、等滲劑(isotonicities)、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、推進劑、以及膠粘劑。
含水混懸液可包括諸如懸浮劑這樣的藥用賦形劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧烯烴硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇類的縮合產(chǎn)物如十七乙烯-氧化十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和已糖醇)的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇含油酸基化合物(polyoxyethylene sorbitol monoleate)，或環(huán)氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和已糖醇酐)的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇酐含油酸基化合物。含水混懸液還可包括一種或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種增香劑、以及一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精、或環(huán)己氨基磺酸鈉或環(huán)已氨基磺酸鈣。
就經(jīng)鼻給藥而言，本發(fā)明的化合物可用作，例如，液體噴霧劑、散劑、或以滴劑的形式。對于通過吸入法給藥來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物是方便地以氣溶膠噴霧劑(aerosol spray)的形式遞送，其來自加壓的容器(packs)或噴霧器，同時采用適當(dāng)?shù)耐七M劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳、或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位的確定可通過提供閥門來遞送經(jīng)計量的量?？梢耘渲朴糜谖肫骰蚋綦x物的，例如，明膠的膠囊劑和彈射劑，其含有本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
鎮(zhèn)痛藥的劑量是有效預(yù)防疼痛癥狀出現(xiàn)或治療宿主遭受的某些疼痛癥狀的量，其在本領(lǐng)域是已知的。在組合物中鎮(zhèn)痛藥的量可適當(dāng)?shù)剡M行選擇，其取決于，例如，給藥途徑、依賴性出現(xiàn)和/或出現(xiàn)耐受性的程度、給藥的目的如預(yù)防疾病或治療疾病的給藥、以及患者的年齡或體重。此外，由于本發(fā)明的組合物可有效抑制或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性，更高劑量的鎮(zhèn)痛藥可給予宿主。
鎮(zhèn)痛藥的“有效量”是指足以引出所希望的藥理或治療效應(yīng)的量，因而導(dǎo)致有效預(yù)防或治療疼痛。疼痛的預(yù)防表現(xiàn)為拖延或推遲疼痛的發(fā)作。疼痛的治療表現(xiàn)為減少與疼痛相關(guān)的疼痛癥狀或改善疼痛癥狀的復(fù)發(fā)。在本發(fā)明的組合物中的鎮(zhèn)痛藥的特效量將會變化，其取決于(除了其它許多因素之外)要治療的個體、疼痛的來源、和嚴(yán)重程度、以及給予的鎮(zhèn)痛藥的特定類型，其在本領(lǐng)域是已知的。對人而言，例如，有效量可從約5μg到約1000mg不等，優(yōu)選從約50μg至約100mg。
在本發(fā)明的組合物中的GABA能藥劑的量是有效減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性的量。優(yōu)選地，GABA能藥劑也以將在宿主中的任何潛在副作用減小到最少的量給予。有效量將有所不同，取決于所給予的鎮(zhèn)痛藥的劑量。GABA能藥劑的量可由于額外的因素而變化，例如，給藥途徑、鎮(zhèn)痛藥的致癮性、宿主對鎮(zhèn)痛藥的耐受性、以及年齡或體重。在優(yōu)選的具體實施例中，GABA能藥劑也將對鎮(zhèn)痛藥的治療效果具有很小或沒有影響。就人而言，例如，組合物中GABA能藥劑的優(yōu)選量是約0.5至約5克。
至于劑量的實例，其中本發(fā)明的組合物包括麻醉性鎮(zhèn)痛劑如鹽酸嗎啡或硝酸嗎啡且其量為從約10至30mg，本發(fā)明的組合物通?？砂s25至約1000mg、優(yōu)選約100至約500mg的GABA能藥劑，如GVG。
用本文所描述的鎮(zhèn)痛藥化合物進行鎮(zhèn)痛治療的宿主或患者一般是哺乳動物。哺乳動物包括，例如，人、狒狒及其它靈長類、以及寵物動物(如狗和貓)、實驗動物(如大鼠和小鼠)、及家畜(如馬、羊、母牛)等。
不為理論所限制，相信麻醉性鎮(zhèn)痛劑的致癮性與其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的中端腦多巴胺(DA)強化/報償通路的藥理學(xué)作用相聯(lián)系。這些通路中的多巴胺能傳導(dǎo)系統(tǒng)是由γ-氨基丁酸(GABA)所調(diào)節(jié)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，致癮性藥物如在治療疼痛中使用的嗎啡和其他鎮(zhèn)痛藥物增強前腦的中端腦報償/強化回路中的多巴胺(DA)，產(chǎn)生增強的大腦的報償作用，其構(gòu)成藥物使用者所謂的“高潮狀態(tài)”。這些多巴胺系統(tǒng)功能的改變也已經(jīng)對正在恢復(fù)的成癮者藥物渴求和用藥習(xí)慣的復(fù)發(fā)中得到體現(xiàn)。例如，嗎啡可以通過與DA載體(DAT)結(jié)合和阻礙DA向突觸前末梢的再攝取而作用于這些DA系統(tǒng)。已有足夠的證據(jù)證明，成癮藥物的致癮性，是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)報償/強化通路的再攝取過程被阻斷相聯(lián)系的。
人們相信，麻醉性鎮(zhèn)痛藥可抑制單胺類的突觸前再攝取。中皮質(zhì)邊緣系DA系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元，其細胞體存在于腹蓋區(qū)(VTA)，且主要向伏隔核(NAcc)處投射，據(jù)認為該神經(jīng)元參與麻醉性強化。對腹蓋區(qū)(VTA)報償中樞進行電刺激，可提高NAcc中細胞外DA水平，而NAcc中6-羥基-多巴胺的損害可消除成癮藥物的自身給藥。體內(nèi)微透析研究證實，嗎啡可增加NAcc中細胞外的多巴胺水平的能力。
NAcc和腹側(cè)蒼白球處的γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元向腹蓋區(qū)(VTA)的DA神經(jīng)元投射。藥理學(xué)和電生理學(xué)研究顯示，這些投射是抑制性的。腹蓋區(qū)DA神經(jīng)元的抑制可能是GABAB受體刺激的結(jié)果。此外，向腹蓋區(qū)微注射巴氯芬，通過這些受體亞型的作用，能夠減少NAcc中DA的濃度?？偠灾?，很明顯，GABA的藥理學(xué)使用可以通過調(diào)節(jié)腹蓋區(qū)DA神經(jīng)元而影響NAcc處DA水平。
基于麻醉性鎮(zhèn)痛藥可增加細胞外NAcc中DA水平和GABA可抑制相同核中的DA，本發(fā)明人已表明，GABA能藥劑可削弱麻醉性鎮(zhèn)痛藥誘導(dǎo)的細胞外DA的變化。例如，GVG顯著削弱大鼠伏隔核(NAcc)中嗎啡誘導(dǎo)的DA增加。參見實施例1。
因而，本發(fā)明人已開發(fā)了一種藥理學(xué)策略，該策略針對GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，該系統(tǒng)不同于中端腦中的DA報償/強化系統(tǒng)，但與其在功能上有關(guān)聯(lián)，以避免在給予鎮(zhèn)痛藥來治療疼痛時的致癮性。然而，這一新方法沒有用一種直接的GABA激動劑來針對GABA受體復(fù)合物，而是使用了GABA能藥劑，利用了可提高內(nèi)源性GABA水平的不可逆酶抑制劑的長效作用，而避免了GABA激動劑由于直接作用于受體本身而帶來的致癮性。因此，通過干擾產(chǎn)生渴求和報償?shù)倪^程而不干擾鎮(zhèn)痛藥減少宿主疼痛的能力，GABA能藥劑可消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性。
相應(yīng)地，提供了一種用于減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性，如上述在宿主中所定義的。該方法包括給予宿主鎮(zhèn)痛藥，并且給予有效量的GABA能藥劑。
如前面所論述的，鎮(zhèn)痛藥可以是任何用于治療疼痛的藥用鎮(zhèn)痛藥，如在本領(lǐng)域已知的，其包括鎮(zhèn)痛藥的組合。在優(yōu)選的具體實施例中，這些鎮(zhèn)痛藥具有致癮性。這些鎮(zhèn)痛藥也不限于任何物理形式。鎮(zhèn)痛藥可以是，例如，固體或液體。兩個液體形式鎮(zhèn)痛藥的實例是可待因糖漿和Brompton雞尾酒。
如前面所論述的，具有致癮性的鎮(zhèn)痛藥在本文定義為那些鎮(zhèn)痛藥，其被認識到在單次給予或重復(fù)給予短期或長時間后可出現(xiàn)依賴性，和/或通過短期或長時間重復(fù)給予顯著出現(xiàn)對其鎮(zhèn)痛作用的耐受性。
GABA能藥劑的有效量，如在本文所定義的，是有效減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性的量。優(yōu)選地，GABA能藥劑還以將在宿主中的任何潛在副作用減小到最少的量給予。有效量將有所不同，取決于所給予的鎮(zhèn)痛藥的劑量。GABA能藥劑的量可由于額外的因素而變化，例如，給藥途徑、鎮(zhèn)痛藥的致癮性、宿主對鎮(zhèn)痛藥的耐受性、以及年齡或體重。在優(yōu)選的具體實施例中，GABA能藥劑也將對鎮(zhèn)痛藥的治療效果具有很小或沒有影響。
GABA能藥劑的有效量應(yīng)該足以提高內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平。如在本文所使用的，增加內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平是定義為在哺乳動物活體內(nèi)，較之正常水平，能大幅度提高或上調(diào)GABA水平。優(yōu)選地，內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平可比正常水平升高至少約10％至約1000％。
在哺乳動物中有效量GVG的實例包括約10mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選約25mg/kg/天至約80mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約500mg/天至約6g/天，更好為從1g/天至4g/天。
在哺乳動物中有效量加巴噴丁的實例包括約10mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優(yōu)選約15mg/kg/天至約30mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約600mg/天至約3600mg/天，更好為從900mg/天至2400mg/天。加巴噴丁的商品名為NEURONTIN，可自美國Parke-Davis獲得。
在哺乳動物中有效量的丙戊酸的實例包括約10mg/kg/天至約60mg/kg/天的量，優(yōu)選約15mg/kg/天至約30mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約500mg/天至約2500mg/天，更好為從750mg/天至1750mg/天。丙戊酸的商品名為DEPAKENE和DEPAKOTE，可自美國Abbott獲得。
在哺乳動物中有效量的托吡酯的實例包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優(yōu)選約5mg/kg/天至約15mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約100mg/天至約1000mg/天，更好為從200mg/天至600mg/天。托吡酯的商品名為TOPAMAX，可自美國McNeil獲得。
在哺乳動物中有效量氟柳雙胺的實例包括約5mg/kg/天至約75mg/kg/天的量，優(yōu)選15mg/kg/天至約45mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約1000mg/天至約3000mg/天，更好為從1500mg/天至2500mg/天。氟柳雙胺的商品名為GABRENE，可自法國Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學(xué)式為C17H16N2O2。
在哺乳動物中有效量酚加賓的實例包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優(yōu)選15mg/kg/天至約50mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約700mg/天至約4000mg/天，更好為從1000mg/天至3000mg/天。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國Synthelabo獲得。酚加賓的化學(xué)式為C17H17C12NO。
在哺乳動物中有效量的γ-羥基丁酸的實例包括約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選10mg/kg/天至約80mg/kg/天。對人來說，較好的范圍是從約700mg/天至約5000mg/天，更好為從1000mg/天至4000mg/天。作為鈉鹽的γ-羥基丁酸可自Sigma化學(xué)試劑公司獲得。
強迫性用藥包括三個獨立成分耐受、心理依賴、以及軀體依賴。耐受可產(chǎn)生一種需求在幾次使用藥物后，需要增加藥物劑量，以達到同樣程度的作用。軀體依賴是反復(fù)使用藥物后產(chǎn)生的適應(yīng)狀態(tài)，其表現(xiàn)為藥物給予中斷時強烈的軀體障礙。心理依賴的特征為對藥物強烈的內(nèi)驅(qū)力、渴望、或使用，而使用者感覺這種效應(yīng)對保持良好狀態(tài)是必需的。參見Feldman，R.S.和Quenzer，L.F.，“Fundamentals of Neuropsychopharmocology”(《神經(jīng)心理藥理學(xué)基礎(chǔ)》)418-422(Sinaur Associates，inc.)(1984)，全文結(jié)合于此作為參考。根據(jù)前述定義，在此所述的“依賴性特征”包括所有與強迫性用藥有關(guān)、能夠被宿主的生物化學(xué)組成、生理和心理特性所影響的特征。
報償/激勵效應(yīng)指的是任何能夠產(chǎn)生快感缺失或者提高后天學(xué)會的反應(yīng)(learned response)的可能性的鎮(zhèn)痛刺激。這與“強化”是同義的。就實驗動物而言，通過使用據(jù)信可測量報償?shù)姆椒?，可判斷一種刺激是否具有報償性(rewarding)。所用方法為測量刺激能否產(chǎn)生接近反應(yīng)，又稱欲望反應(yīng)，還是戒斷反應(yīng)，即動物對刺激進行躲避，又叫厭惡反應(yīng)。條件性位置偏愛(CPP)是一測量接近(欲望)反應(yīng)或戒斷(厭惡)反應(yīng)的方法。人們可以推斷，報償刺激可以導(dǎo)致接近行為。事實上，報償?shù)亩x之一即為可引發(fā)接近行為的刺激。此外，報償?shù)慕Y(jié)果是增加與報償有關(guān)的刺激的激勵特性。
報償也可以通過確定一種報償?shù)倪f送是否視一種特殊反應(yīng)而定來進行測量，從而增加該反應(yīng)在相似條件下重復(fù)出現(xiàn)的可能，即強化方法。例如，一只大鼠以某一固定次數(shù)擊壓一小棒以獲取藥物注射，這便是一個強化的例子。另一種測量報償效應(yīng)的方法是，通過與中性環(huán)境刺激的多重配對，確定一種刺激(如一種藥物)是否能使以前為中性的環(huán)境刺激引發(fā)原來只與藥物有關(guān)的行為效應(yīng)。這就是條件強化。CPP可被視為條件強化的一種形式。
一種藥物的激勵動機值可以用條件性位置偏愛(CPP)來估算。動物在一種沒有藥物的狀態(tài)下接受測試，以決定與從前曾接受鹽水的環(huán)境比較，它們是否更傾向于從前曾接受藥物的環(huán)境。在CPP模式中，動物在一種截然不同的環(huán)境下接受藥物，而在另一環(huán)境下接受合適的載體。CPP模式在評價實驗動物對藥物的激勵動機效應(yīng)時被廣泛使用。在進行條件化或與藥物配對后，如果該動物，在無藥物的情況下，一貫地選擇從前與藥物相關(guān)的環(huán)境，那么可以推論藥物的欲望值已經(jīng)被編碼入大腦，而且在無藥物存在時仍容易受影響。CPP反映在，相對于注射載體的對照動物，動物在有與藥物有關(guān)的刺激存在的環(huán)境中花費更長時間。
有人假定，由于人類對藥物的渴求通常是由從前與用藥有關(guān)的感覺刺激所引起的，類似CPP這樣的條件化模式可以用來建立實驗動物渴求反應(yīng)的模型。
如在本文所使用的，對鎮(zhèn)痛藥的渴求指的是希望自身給予曾經(jīng)被哺乳動物使用過的鎮(zhèn)痛藥。該哺乳動物不需要用鎮(zhèn)痛藥來防止戒斷癥狀。
如前面所論述的，本發(fā)明的方法設(shè)想任何給藥形式。GABA能藥劑可在鎮(zhèn)痛藥之前、期間、或與鎮(zhèn)痛藥同時給予、或其任何組合。優(yōu)選同時給藥。如果GABA能藥劑和鎮(zhèn)痛藥同時給予，則可使用如上所述的本發(fā)明的組合物。
通過胃腸道外和腸道途徑進行系統(tǒng)給藥是優(yōu)選的。例如，GABA能藥劑可靜脈內(nèi)或腹腔內(nèi)(i.p.)給予。
還曾嘗試過口服或腸道給藥。諸如片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、嚼用口膠劑(chewing gum)等劑型都能夠用來提供GABA能藥劑。
下述實施例是用來幫助進一步理解本發(fā)明。使用的特定材料和條件是為了進一步說明本發(fā)明而不是限制其合理的范圍。
實施例1在自由活動的大鼠中進行探查，內(nèi)源性GABA活性增加對嗎啡誘導(dǎo)的伏隔核(NAcc)的細胞外多巴胺濃度的影響。
所有動物均使用IACUC認可的實驗程序，并嚴(yán)格遵循NIH準(zhǔn)則。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(體重200-300g，Taconic農(nóng)場)在12∶12的明/暗條件下，飼養(yǎng)在動物飼養(yǎng)設(shè)施中。動物分成6組(n＝3-6)，研究開始前至少4天，將動物麻醉，以趨實體的方式將硅化的指引套管植入右側(cè)NAcc(位于前囟前方2.0mm、側(cè)方1.0mm、皮質(zhì)表面腹側(cè)7.0mm)和額葉前部皮質(zhì)(PFC)。將微透析探針(2.0mm，Bioanalytical Systems(生物分析系統(tǒng)公司)，BAS，WestLafayette，IN)置入引導(dǎo)套管內(nèi)，使用CMA/100微灌流泵(BAS)，以2.0μl/分鐘的流速，通過探針給予人工腦脊液(ACSF，155.0mMNa-，1.1mM Ca2-，2.9mM K-，132.76mM Cl-，和0.83mM Mg2-)。
將動物放在碗中，插入探針，用ACSF灌流過夜。在研究當(dāng)天，最少要注射3個樣品，以確定基線穩(wěn)定性。收集樣品20分鐘，在線注射(CMA/160，BAS)。3個穩(wěn)定樣品的平均多巴胺濃度定為對照值(100％)，所有隨后處理值都換算成對照值的百分比。一旦建立起穩(wěn)定的基線，便經(jīng)腹腔(i.p.)注射嗎啡。高效液相層析(HPLC)系統(tǒng)由一個BAS逆相柱(3.0μ C-18)、一個BAS LC-4C電化學(xué)傳感器(帶有一個雙/玻璃碳電極，電壓設(shè)為650mV)、一臺使用商業(yè)軟件包(Chromograph Bioanalytical Systems)進行在線分析數(shù)據(jù)的計算機、以及一個雙筆圖表記錄儀組成。流動相(流速1.0ml/分鐘)的組成如下7.0％甲醇、50mM磷酸二氫鈉(sodium phosphatemonobasic)、1.0mM辛基硫酸鈉、以及0.1mM EDNA，pH值4.0。多巴胺洗脫7.5分鐘。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，其在注射嗎啡(7mg/kg)之前2.5小時經(jīng)腹腔注射。在所有研究中，進行實驗的前一天晚上，都將動物放在微透析碗中，通過微透析探針，以2.0μl/分鐘的流速，灌注人工腦脊液(ACSF)。每次研究完畢時，將動物殺死，取出大腦，并且進行切片，以檢驗探針位置。
通過以趨實體方式植入的探針對NAcc中細胞外DA水平進行連續(xù)取樣。其結(jié)果顯示于圖1中。單獨給以嗎啡提高NAcc中DA濃度至基線以上50％(p＜0.01，T＝3.79)。GVG劑量依賴地減弱NAcc中DA對嗎啡的反應(yīng)，其中事先給以150mg/kg GVG處理后無明顯抑制，事先給以300mg/kg GVG處理后減弱62％(p＜0.01，T＝4.97)，以及事先給以500mg/kg GVG處理后減弱67％(p＜0.001，T＝6.02)。這些數(shù)據(jù)表明GABA能系統(tǒng)是作為通過降低細胞外DA濃度來減輕或消除鎮(zhèn)痛藥致癮性的目標(biāo)。
實施例2利用電熱板試驗研究了在雄性Sprague-Dawley大鼠中GVG對嗎啡的鎮(zhèn)痛效能的影響。在該模式中，對動物進行處理并放置在53℃的電熱板上，接著測量舐前爪之一的潛伏期。該試驗是用來篩選藥劑，其具有中等到顯著的鎮(zhèn)痛作用，因為這些藥物將增加舐前爪的潛伏期。
在接收載體或嗎啡前2.5小時，用載體或GVG對大鼠進行處理。在將動物放置在電熱板(恒溫53℃)上之前30分鐘，將載體或嗎啡給予動物。通過測量放置在電熱板上以后的舐前爪的潛伏期對鎮(zhèn)痛效能進行評估。對每個處理組研究了總共10只大鼠。每個值表示舐前爪的潛伏期(單位為秒)±S.E.M。將結(jié)果列于表1中。
表1預(yù)處理 處理 舐前爪的潛伏期(秒)
*顯著大于載體預(yù)處理/載體處理，p＜0.01，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
#顯著大于GVG預(yù)處理/載體處理，p＜0.05，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
+顯著大于載體預(yù)處理/載體處理，p＜0.05，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
這些結(jié)果清楚表明，與載體處理的動物相比，腹腔注射10mg/kg的嗎啡導(dǎo)致舐前爪的潛伏期顯著增加，即嗎啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效能。此外，GVG+載體比載體+載體產(chǎn)生顯著更長的潛伏期。然而，與載體+嗎啡相比，接收嗎啡前2.5小時，給予GVG并不顯著改變舐前爪的潛伏期。這些結(jié)果表明，腹腔注射300mg/kg的GVG并不改變嗎啡的鎮(zhèn)痛效能。
實施例3然后研究了海洛因誘導(dǎo)的條件性位置偏愛。海洛因是有效的鎮(zhèn)痛藥，與嗎啡類似。
在所有嚙齒動物研究中，使用了雄性Sprague-Dawley大鼠(體重200-225g，Taconic農(nóng)場，Germantown，NY)。在開始實驗前，動物被允許適應(yīng)動物飼養(yǎng)設(shè)施至少5天。使用了條件性位置偏愛(CPP)箱，如先前所述(Lepore et al.，1995)，不同之處在于并不是一個箱是完全白色，另一個箱是黑色；而是一個箱是完全淺藍色并具有不銹鋼底板，而第二個箱是淺藍色并具有水平的黑條紋(2.5cm寬)且與平滑的樹脂玻璃底板相隔3.8cm。在所有用GVG進行的CPP研究中，鹽水體積是(1ml/kg)，而海洛因劑量則是1.5mg/kg。鹽水、海洛因、和GVG都是腹腔注射(i.p.)。習(xí)得階段(acquisition phase)的調(diào)節(jié)步驟包括12個時間段，其連續(xù)進行12天。
CPP配對是1)鹽水/鹽水2)鹽水/海洛因3)GVG/鹽水4)鹽水/海洛因和GVG。每組的動物隨機給定2×2因子設(shè)計，其中一個因子是配對箱，而另一個因子是調(diào)節(jié)次序。對接收鹽水或海洛因的動物進行注射并限制在合適的室(compartment)中30分鐘。在鹽水或海洛因注射前3小時注射GVG并隨后將動物放置在適當(dāng)?shù)南渲小＿@樣做的原因在于研究表明，在GVG給藥后3至4小時GABA水平達到最大值。
在試驗當(dāng)天(12天)，既不給予藥物也不給予鹽水并且允許動物在兩箱之間自由走動15分鐘。在每個箱中度過的時間是利用電偶聯(lián)于計時器的自動紅外光束進行記錄。就對海洛因的CPP表達階段而言，動物習(xí)慣和適應(yīng)了海洛因，如在習(xí)得研究中所述的，但沒有任何在表達研究中的動物在調(diào)節(jié)(conditioning)的日子里給予GVG。在試驗當(dāng)天(12天)，在表達階段被試驗的動物，其與在習(xí)得階段的動物不同，在它們被放置在儀器中之前2.5小時接收鹽水或GVG并允許自由進入兩箱15分鐘。
將結(jié)果列于下面的表2中。
表2
1每個值表示在每個箱中度過的平均分鐘數(shù)±S.E.M。對于每個處理配對研究了8至10只大鼠。
2載體是腹腔注射1ml/kg的0.9％鹽水。
*顯著大于所有其他組，p＜0.01，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
#顯著小于所有其他組，p＜0.01，方差分析和Student-Newnan-Keuls檢驗。
該結(jié)果清楚表明，300mg/kg的GVG阻斷了海洛因誘導(dǎo)的CPP的表達。
因而，表1和表2的結(jié)果一起說明GVG能夠阻斷對海洛因(一種有特效的成癮鎮(zhèn)痛藥)的渴求，同時并不降低減輕疼痛的鎮(zhèn)痛功效。因而，GABA能藥劑，如與阿片類鎮(zhèn)痛藥一起使用的GVG，將降低對鎮(zhèn)痛藥成癮的可能性，而不降低其在疼痛治療中的治療效果。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參照優(yōu)選具體實施例進行了說明，但是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化，而不偏離本發(fā)明的精神。本發(fā)明的各種更改、變化、和等同物由所附的權(quán)利要求書的內(nèi)容涵蓋。
權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動物疼痛的組合物，包括a)具有致癮性的藥用鎮(zhèn)痛藥，以及b)有效地減輕或消除所述致癮性的GABA能藥劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥是麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥是選自由阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述GABA能藥劑是選自由γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙酰?；撬?、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述GABA能藥劑是GVG。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥的量為大約5μg至大約1000mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥的量為大約50μg至大約100mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述GABA能藥劑的量為大約0.5至大約5.0g。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述致癮性包括出現(xiàn)依賴性。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述致癮性包括出現(xiàn)對所述鎮(zhèn)痛藥的耐受性。
11.在宿主中減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性的方法，所述方法包括a)給予對所述宿主具有致癮性的鎮(zhèn)痛藥，以及b)給予所述宿主可有效減輕或消除所述鎮(zhèn)痛藥的所述致癮性的GABA能藥劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述GABA能藥劑是在所述鎮(zhèn)痛藥之前、之后、或與所述鎮(zhèn)痛藥同時給予、或其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥和所述GABA能藥劑是同時給予。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥和所述GABA能藥劑是單個組合物的組分。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥是麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述致癮性的減輕或消除是在所述宿主對所述GABA能藥劑沒有厭惡或欲望反應(yīng)的條件下發(fā)生的。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述致癮性是用條件性位置偏愛(CPP)來測量。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥是選自由阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述GABA能藥劑是選自由γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙酰?；撬?、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述GABA能藥劑是GVG。
21.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述致癮性包括出現(xiàn)依賴性。
22.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述致癮性包括出現(xiàn)對所述鎮(zhèn)痛藥的耐受性。
23.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述宿主是哺乳動物。
24.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述宿主是人。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中GVG的劑量為大約500mg/天至大約6g/天。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述加巴噴丁的劑量為大約600mg/天至大約3600mg/天。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述丙戊酸的劑量為大約500mg/天至大約2500mg/天。
28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述托吡酯的劑量為大約100mg/天至大約1000mg/天。
29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述氟柳雙胺的劑量為大約1000mg/天至大約3000mg/天。
30.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述酚加賓的劑量為大約700mg/天至大約4000mg/天。
31.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述γ-羥基丁酸的劑量為大約700mg/天至大約5000mg/天。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療疼痛的組合物。該組合物包括藥用鎮(zhèn)痛藥和GABA能藥劑，如γ－乙烯基GABA，其能有效地減輕或消除該鎮(zhèn)痛藥的致癮性。本發(fā)明還包括一種通過給予GABA能藥劑來減輕或消除鎮(zhèn)痛藥的致癮性的方法。
文檔編號A61K31/137GK1531431SQ02809827
公開日2004年9月22日 申請日期2002年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者史蒂芬·L·笛威, 喬納森·D·布魯?shù)? 小查爾斯·R·阿西比, D 布魯?shù)? 史蒂芬 L 笛威, 斯 R 阿西比 申請人:布魯克哈文科學(xué)協(xié)會