新型環(huán)己烯基苯基二氮雜加壓素和催產(chǎn)素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：新型環(huán)己烯基苯基二氮雜加壓素和催產(chǎn)素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于加壓素和/或催產(chǎn)素受體具有親合性的新型的三環(huán)二氮雜，它可以作為體內(nèi)加壓素和/或催產(chǎn)素作用的調(diào)節(jié)劑，以及其制備方法，治療方法和使用這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可以用作治療劑來(lái)治療哺乳動(dòng)物，特別是人體中希望降低加壓素濃度的狀況，如充血性心力衰竭，具有過(guò)度腎水再吸收的狀況以及血管阻力和冠狀血管收縮增加的狀況。它們也可用作治療劑來(lái)治療哺乳動(dòng)物，特別是人體的疾病，影響具有排泌過(guò)于大量稀釋尿特征的加壓素體系，包括中央或者腎原性尿崩癥，用于治療夜遺尿，夜尿癥，尿失禁，流血和凝固障礙，或者排尿的暫時(shí)延遲。通過(guò)防止催產(chǎn)素與其受體的結(jié)合，它們可用于預(yù)防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹產(chǎn)前的足月分娩，促進(jìn)醫(yī)療設(shè)備的輸送，及治療痛經(jīng)。它們也可用于提高受精率，提高生存率和協(xié)調(diào)農(nóng)畜的動(dòng)情期；以及它們還可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素體系的機(jī)能失調(diào)，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病障礙。
背景技術(shù)：
在某些末梢阻力增加的充血性心力衰竭情況中涉及加壓素。該激素通過(guò)兩種界限分明的受體亞型起作用脈管V1a和腎上皮V2受體。V1a受體拮抗劑可以降低體循環(huán)血管阻力，增加心搏量并防止加壓素誘導(dǎo)的冠狀血管收縮。因此，在加壓素促使總周?chē)枇υ黾雍途植垦鞲淖兊那闆r下，V1a受體拮抗體可以成為有益的治療劑。V1a受體拮抗體可以降低血壓，誘導(dǎo)降血壓藥起作用，因此可以用于治療某些種類(lèi)的高血壓。
加壓素誘導(dǎo)的通過(guò)腎上皮V2受體傳遞的抗利尿作用有助于保持正常的血漿滲克分子濃度，血容量和血壓?？估蜃饔檬怯上虑鹉X釋放的加壓素(抗利尿荷爾蒙)控制的，這種加壓素與具體的V2受體在腎集合小管細(xì)胞上結(jié)合起來(lái)。這種結(jié)合刺激腺苷酸環(huán)化酶并且促進(jìn)水孔經(jīng)由cAMP傳遞引入到這些細(xì)胞的腔表面上。加壓素V2受體的封阻將可用于治療具有自由水分過(guò)量腎再吸收特征的疾病。加壓素誘導(dǎo)的通過(guò)腎上皮V2受體傳遞的抗利尿作用將有助于保持正常的血漿滲克分子濃度，血容量和血壓。V2拮抗劑可以矯正充血性心力衰竭、慢性間質(zhì)性肝炎、腎臟綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷損、肺病以及低鈉血中的體液潴留。
在充血性心力衰竭中存在加壓素濃度增加的現(xiàn)象，這在有慢性心力衰竭的年長(zhǎng)患者中更常見(jiàn)。在具有低鈉血充血性心力衰竭和加壓素濃度增加的患者中，V2拮抗劑可能會(huì)由于加壓素的拮抗作用而有助于促進(jìn)自由水分排泌。在該激素的生化和藥理學(xué)作用基礎(chǔ)上，預(yù)計(jì)加壓素拮抗劑將可用于治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物中存在有加壓素障礙的疾病，包括誘導(dǎo)血管舒張和aquaresis(自由水利尿)，治療高血壓，以及抑制血小板凝集。它們可用于治療心功能不全，冠狀血管堵塞，心臟局部缺血，腎血管痙攣，腹水硬化，加壓素分泌異常綜合征(SIADH)，充血性心力衰竭，腎臟綜合癥，腦水腫，腦缺血，大腦突然出血(cerebralhemorrhagestroke)，血栓出血，以及水潴留異常。此外，加壓素受體拮抗體已經(jīng)被認(rèn)為可用于治療內(nèi)耳障礙或者疾病，特別是與美尼爾氏病有關(guān)的病癥(Zenner等人，WO99/2405-A2(1999)；以及用于預(yù)防和治療視覺(jué)循環(huán)障礙，特別是眼內(nèi)高血壓或者青光眼以及視覺(jué)障礙，如近視眼(Ogawa等人，WO99/38533-A1(1999))。
加壓素在保存水方面起著重要的作用，它是通過(guò)在腎的集合導(dǎo)管位上將尿濃縮而起作用的。在受體中不存在加壓素的情況下，腎的集合導(dǎo)管相對(duì)來(lái)說(shuō)是不透水的，通過(guò)腎小球過(guò)濾后形成的低滲流體通過(guò)腎近曲小管、亨利氏袢和腎遠(yuǎn)曲小管以稀釋尿的形式排泄出來(lái)。但是，在脫水、體積消耗或者失血過(guò)程中，會(huì)有加壓素從腦中釋放出來(lái)，它在腎的集合導(dǎo)管中將加壓素V2受體活化，使得集合導(dǎo)管能透過(guò)水，從而水被再吸收并排出濃縮的尿。在患有中央或者神經(jīng)原尿崩癥的患者與動(dòng)物中，在腦中合成加壓素的功能不健全，因此，它們不會(huì)產(chǎn)生或者只能產(chǎn)生極少的加壓素，然而他們腎中的加壓素受體卻是正常的。因?yàn)樗麄儾荒軡饪s尿，因此他們產(chǎn)生的尿量可能會(huì)差不多相當(dāng)于其對(duì)應(yīng)的健康部分所產(chǎn)生尿量的十倍，這樣他們對(duì)于加壓素與加壓素V2拮抗劑的作用會(huì)極為敏感。加壓素與去氨加壓素，天然加壓素的一種肽類(lèi)似物，目前正用于患有中央尿崩癥的患者中。加壓素V2拮抗劑當(dāng)需要的時(shí)候還可用于治療夜遺尿，夜尿癥，尿失禁與排尿的暫時(shí)延遲。
目前提前分娩仍然是出生時(shí)死亡與發(fā)病的主要原因。嬰兒死亡率會(huì)隨著胎齡的增加而顯著降低。雖然在近40年里已經(jīng)研制出許多藥劑來(lái)治療提前分娩，但早產(chǎn)低初生重嬰兒的發(fā)生率相對(duì)來(lái)說(shuō)仍保持不變。因此，需要安全且更有效的藥劑來(lái)治療提前分娩，這種藥劑與患者之間要有更好的可容許性?，F(xiàn)行的藥劑(叔丁喘寧，舒喘寧)，硫酸鎂，NSAID(消炎痛)，以及鈣通道阻斷劑并不十分有效，且其安全性也不十分理想。令人感興趣的一個(gè)目標(biāo)是催產(chǎn)素受體，已經(jīng)有人提議使用選擇性的催產(chǎn)素受體拮抗體作為理想的保胎劑。有證據(jù)強(qiáng)有力地表明在人類(lèi)分娩的啟動(dòng)和進(jìn)行過(guò)程中催產(chǎn)素可能起著很關(guān)鍵的作用(Fuchs等人，科學(xué)，215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept，45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，Progress in Endocrinology，3，657-660(1993)；Akerlundetal.，in Oxytocin，Ed.R.Ivell和J.Russel，Plenum Press，NewYork，595-600頁(yè)(1995))。
因此，預(yù)計(jì)選擇性的催產(chǎn)素拮抗劑能阻斷在足孕時(shí)主要施加在子宮上的催產(chǎn)素的主要作用，比起目前用于提前分娩治療的療法來(lái)更有效。依靠其在子宮中對(duì)受體的直接作用，催產(chǎn)素拮抗劑也預(yù)計(jì)具有較小的副作用和改進(jìn)的安全情況。
通過(guò)抑制催產(chǎn)素-促進(jìn)的促黃體生成激素(LH)從垂體細(xì)胞中釋放出來(lái)，催產(chǎn)素拮抗劑可以在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生避孕。(Rettori等人，Proc..Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol，125，425-432(1990))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)受精后的農(nóng)畜給以催產(chǎn)素受體拮抗劑，可通過(guò)阻斷導(dǎo)致胚胎死亡的由催產(chǎn)素誘導(dǎo)的溶黃體而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824A1(1996)，Sparks等人，WO97/25992A1(1997)；Sparks等人，美國(guó)專(zhuān)利5,726,172A(1998))。因此，催產(chǎn)素受體拮抗劑可用于家畜管理以控制定時(shí)分娩和初生仔畜的分娩，導(dǎo)致存活率增加。它們也可通過(guò)防止催產(chǎn)素誘導(dǎo)的黃體退化和延遲動(dòng)情期而用于發(fā)情同步化。(Okano，J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在乳牛中，催產(chǎn)素受體拮抗劑在抑制催產(chǎn)素誘導(dǎo)的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催產(chǎn)素還在腦中合成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放。最近的研究已經(jīng)表明在認(rèn)識(shí)、姻親、性別和生殖行為中，以及在動(dòng)物中調(diào)節(jié)飼養(yǎng)、舐毛和對(duì)應(yīng)力的響應(yīng)中，中樞催產(chǎn)素都是極其重要的。催產(chǎn)素也可影響人的正常行為。催產(chǎn)素結(jié)合到其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體上后形成的調(diào)諧劑可用于預(yù)防和治療催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異常，包括強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙(OCD)和其它神經(jīng)精神病學(xué)障礙。(Lovacs等人，psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhause，rBasel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrinology，19，723-749(1994))。
催產(chǎn)素拮抗劑在加壓素V1a受體上也會(huì)顯示出拮抗劑活性，因此能夠阻斷由催產(chǎn)素和加壓素誘導(dǎo)的子宮收縮，因此這些化合物可以用于治療痛經(jīng)，即以月經(jīng)期間疼痛為特征的狀況。原發(fā)性痛經(jīng)與排卵周期數(shù)有關(guān)，是婦科病人最常抱怨的病癥。人們認(rèn)為子宮肌層的高收縮性和對(duì)子宮降低的血流是原發(fā)性痛經(jīng)癥狀的病因(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scancd.，66，459-461(1987)。特別是，由加壓素和催產(chǎn)素引起的小子宮動(dòng)脈血管收縮被認(rèn)為能產(chǎn)生組織缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol，12，1468-1474(1997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
以下先有技術(shù)參考文獻(xiàn)描述肽加壓素拮抗劑Manning等人，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning等人，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras等人，美國(guó)專(zhuān)利5,070,187(1991)；Manning等人，美國(guó)專(zhuān)利5,055,448(1991)；Ali，美國(guó)專(zhuān)利4,766,108(1988)；Ruffolo等人，Drug News and Perspectives，4(4)，217(1991)。
以下先有技術(shù)參考文獻(xiàn)描述了肽催產(chǎn)素拮抗劑Hruby等人，垂體神經(jīng)部肽的結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系，肽分析，合成和生物學(xué)，Udenfriend和Meienhofer編，Academic Press，紐約，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，內(nèi)分泌學(xué)，125，217(1989)；Manning等人，加壓素和催產(chǎn)素的受體特異性激動(dòng)劑和拮抗劑的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班在提前分娩治療中的劑量范圍研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它們也顯示加壓素拮抗劑活性，因此肽催產(chǎn)素拮抗劑缺少口腔活性，并且這些肽中許多都是非選擇性的拮抗劑。Bock等人，[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人，[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]也報(bào)導(dǎo)了有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑，它在結(jié)合到V1和V2受體中也顯示弱的加壓素拮抗活性。
近來(lái)以下文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了各種非肽催產(chǎn)素拮抗劑和/或催產(chǎn)素/加壓素(AVP)拮抗劑Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.MedChem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drue Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模擬設(shè)計(jì)中的一般策略對(duì)催產(chǎn)素拮抗劑的應(yīng)用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa編，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的進(jìn)步，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharrn.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett，9，1311-1316(1999)。
最近已經(jīng)有文獻(xiàn)公開(kāi)了非肽加壓素拮抗劑如Albright等人的美國(guó)專(zhuān)利5,536,718-A，美國(guó)專(zhuān)利5,532,235-A，美國(guó)專(zhuān)利5,516,774-A，美國(guó)專(zhuān)利5,512,563-A，美國(guó)專(zhuān)利5,459,131-A；Venkatesan等人的美國(guó)專(zhuān)利5,521,173-A；Ogawa等人的EP0514667-A1，EPO382185-A2，WO91/05549和美國(guó)專(zhuān)利5,258,510，WO94/04525；Yamanouchi Pharm.Co.Ltd.的WO94/20473，WO94/12476，W094/14796；Fujisawa Co，Ltd.的EP620216-Al；Ogawa等人的EP470514A；Bock等人的EP0533242-A和EP0533244-A；Erb等人的EP0533240-A；Gilbert等人的EP0533243A。Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公開(kāi)了可作為催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑的某些喹諾酮衍生物和雙環(huán)氮雜；Ogawa等人在WO95/34540-A(1995)中公開(kāi)了作為加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑的苯并雜環(huán)衍生物；Ogawa等人在WO97/22591(1997)以及美國(guó)專(zhuān)利6,096,736(2000)中公開(kāi)了苯并氮雜衍生物，其具有加壓素拮抗活性，催產(chǎn)素拮抗活性和加壓素激動(dòng)劑活性，可用作加壓素拮抗劑、加壓素激動(dòng)劑以及催產(chǎn)素拮抗劑；Sparks等人在WO97/25992(1997)中公開(kāi)了作為催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗體的苯并噁嗪酮；Williams等人在WO96/22775(1996)中公開(kāi)了哌啶催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗體；Bock等人在美國(guó)專(zhuān)利5,665,719(1997)中公開(kāi)了可用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗體的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；Evans等人在美國(guó)專(zhuān)利5,670,509(1997)，Bock等人在美國(guó)專(zhuān)利5,756,504(1998)中公開(kāi)了用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的哌嗪和螺哌啶；Bell等人在UK專(zhuān)利申請(qǐng)，GB2326639A(1998)中公開(kāi)了哌嗪催產(chǎn)素受體拮抗劑；Bell等人在UK專(zhuān)利申請(qǐng)，GB2326410A(1998)中公開(kāi)了苯并噁嗪酮和喹啉酮催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Bell等人在美國(guó)專(zhuān)利5,756,497(1998)中公開(kāi)了苯并噁嗪酮催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公開(kāi)了作為催產(chǎn)素拮抗劑的二氟四氫苯并氮雜衍生物；Ogawa等人在美國(guó)專(zhuān)利5,753,644(1998))中公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑活性的雜環(huán)雙酰胺；Ohtake等人在WO99/65525(1999)中公開(kāi)了眼睛張力降低劑和顯示出加壓素V1受體拮抗作用的磷酯衍生物；以及Hoekstra等人在WO00/43398(2000)中公開(kāi)了可用作加壓素受體拮抗體的三環(huán)苯并二氮雜，其可用于治療包括血管阻力增加和心功能不全的狀況。
Trybulski等人在美國(guó)專(zhuān)利5,880,122(1999)中公開(kāi)了具有加壓素拮抗劑活性的吡咯并苯并氮雜雙酰胺的3-羧酰胺衍生物；Albright等人在WO96/22294(1996)和美國(guó)專(zhuān)利5,654,297(1997)中公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的雙環(huán)噻吩并氮雜??；Albright等人美國(guó)專(zhuān)利5,849,735(1998)中公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的三環(huán)苯并氮雜。以及Venkatesan等人在美國(guó)專(zhuān)利5,436,333中給出了一種制備三環(huán)雜環(huán)的方法，這種三環(huán)雜環(huán)可用作制備心血管藥劑的中間體。
Venkatesan等人在美國(guó)專(zhuān)利5,521,173(1996)，WO96/22292(1996)和美國(guó)專(zhuān)利5,780,471(1998)中在廣泛意義上公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗活性的三環(huán)苯并氮雜。
Albright等人廣泛地公開(kāi)了三環(huán)苯并氮雜拮抗劑，它在V1和/或V2受體上具有拮抗活性，顯示出體內(nèi)加壓素拮抗活性，以及在催產(chǎn)素受體上具有拮抗活性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自以下式(I)的新型化合物 其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[低級(jí)烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或者鹵素的取代基；R4由部分B-C組成；其中B選自以下基團(tuán)
或 C定義為 或 其中A是CH或者N；R5，R6，R7和R8獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)低級(jí)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，甲酰基，(C3-C8環(huán)烷基)羰基，羧基，(低級(jí)烷氧基)羰基，(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基，(芳基低級(jí)烷基)氧羰基，氨基甲?；?，-O-CH2-CH＝CH2，鹵素，包括三氟甲基的鹵代低級(jí)烷基，-OCF3，-S(低級(jí)烷基)，-OC(O)N[低級(jí)烷基]2，-CONH(低級(jí)烷基)，-CON[低級(jí)烷基]2，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基二(低級(jí)烷基)氨基，羥基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺?；?，低級(jí)烷氨基磺?；?，萘基，苯基，或者 R9選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低級(jí)烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任選被鹵素或者低級(jí)烷氧基取代的芳基；R10表示一個(gè)到兩個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低級(jí)烷基)羰基， 疊氮基，氨基，-NH[低級(jí)烷基]，-N[低級(jí)烷基]2，氨基羰基低級(jí)烷基，苯二酰亞氨基，氰基，鹵素，硫代低級(jí)烷基，芳氧基，芳基硫，任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者鹵素的取代基取代的芳基；羥基，低級(jí)烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，低級(jí)烷基羰基，三氟低級(jí)烷基羰基，芳基低級(jí)烷基，芳基羰基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是當(dāng)R10表示兩個(gè)取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與和它們相連的環(huán)己烯環(huán)連接在一起形成C7-C12雙環(huán)體系，包括但不局限于雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯；R11選自氫，或者(C1-C6)烷基；R12選自(C1-C6)烷基，三氟低級(jí)烷基，或任選被鹵素或者低級(jí)烷基取代的芳基；以及其可藥用鹽或者前藥。
本發(fā)明的一組化合物包括以上式(I)的化合物，其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，(C1-C6)烷氧基羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，或者-CON[C1-C6烷基]2；R3是選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6)烷基，或者鹵素的取代基；R4由部分B-C組成；其中B選自以下基團(tuán)
或 C定義為 或 其中A是CH；R5，R6，R7和R8獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，甲?；?，(C3-C8)環(huán)烷基羰基，羧基，(低級(jí)烷氧基)羰基，(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，鹵素，包括三氟甲基的鹵代低級(jí)烷基，-OCF3，-S(低級(jí)烷基)，-OC(O)N[低級(jí)烷基]2，-CONH(低級(jí)烷基)，-CON[低級(jí)烷基]2，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基二(低級(jí)烷基)氨基，羥基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低級(jí)烷基磺?；被酋；?，或者低級(jí)烷氨基磺?；籖9選自氫，C1-C6烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或者任選被鹵素或C1-C6烷氧基取代的苯基；R10表示一個(gè)到兩個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷基羰基，疊氮基，氨基，-NH[低級(jí)烷基]，-N[低級(jí)烷基]2，氨基羰基低級(jí)烷基，苯二酰亞氨基，氰基，鹵素，硫代低級(jí)烷基；羥基，低級(jí)烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低級(jí)烷基，羰基三氟C1-C6烷基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是當(dāng)R10表示兩個(gè)取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與和它們相連的環(huán)己烯環(huán)連接在一起形成雙環(huán)體系，包括但不局限于雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯；R12選自C1-C6烷基，或者三氟C1-C6烷基；或者其可藥用鹽或前藥。
烷基在作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)(如烷氧基或者芳烷基)的一部分時(shí)，其實(shí)例為1-6個(gè)碳原子或者1-4個(gè)碳原子的碳鏈，如甲基，乙基，丙基和丁基。
這里使用的與碳鏈，如烷氧基，烷基，鏈炔基，鏈烯基等有關(guān)的術(shù)語(yǔ)″低級(jí)″應(yīng)理解為是指具有最多6個(gè)碳原子，例如1-6，2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵素是指氟，氯，溴或者碘。環(huán)烷基，不論是獨(dú)立使用還是作為結(jié)合片斷的一部分，均是指3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)″芳基″在作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)(例如芳基烷基，芳烷基，芳氧基)的一部分時(shí)，包括6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基或者萘基。術(shù)語(yǔ)″?；灏?-7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如(C1-C6烷基)羰基。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物當(dāng)中，包括10-(5-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；
(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；10-[5-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜??；3-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；10-(2-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；
(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基苯基)-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；
(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮；3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-2-甲基-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3S)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；10-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲?；鶀-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；[4-(3-疊氮基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[4-(3-氨基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，根據(jù)R1，R2，R3和R4的定義，本發(fā)明的一些化合物可能包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并因此可能產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體，包括獨(dú)立的非對(duì)映體和拆分的對(duì)映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體；以及外消旋物，及所有其他具有指明活性的R和S立體異構(gòu)體混合物和其可藥用鹽。純光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到。也應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包含所有合理的具有指明活性的區(qū)域異構(gòu)體，E/Z異構(gòu)體，內(nèi)-外異構(gòu)體，以及其混合物。這種異構(gòu)體的純化形式可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)該理解，根據(jù)R5，R6，R7，R9和R10的定義，本發(fā)明的一些化合物可能由于位阻旋轉(zhuǎn)而具有手性，并產(chǎn)生阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的純化形式可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法拆分得到。在本發(fā)明中還包括本發(fā)明化合物的所有多晶型物和水合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括上述化合物，以及含有本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用載體或賦形劑的組合或結(jié)合的藥物組合物。特別是，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其包括治療或者制藥有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明也包括用于治療、抑制或者預(yù)防哺乳動(dòng)物，特別是人體中希望有降低加壓素作用的狀況，如充血性心力衰竭，具有過(guò)度腎水再吸收的狀況以及血管阻力和冠狀血管收縮增加的狀況的方法。
本發(fā)明還提供一種治療、預(yù)防或者抑制由加壓素拮抗劑活性醫(yī)治或者減輕的病癥的方法，所述病癥包括但不限于尿崩癥，夜遺尿，夜尿癥，尿失禁，或者流血和凝結(jié)障礙。本發(fā)明還提供一種在人體或其他哺乳動(dòng)物中隨時(shí)需要情況下誘導(dǎo)排尿暫時(shí)延遲的方法，該方法包括給予需要這種治療的受者以藥學(xué)上或者治療有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還包括在哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人體中治療由催產(chǎn)素拮抗劑活性醫(yī)治或者減輕的狀況的方法，該方法包括但不限于，在哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人體中隨時(shí)需要情況下治療或者預(yù)防提前分娩，痛經(jīng)和抑制剖腹產(chǎn)前分娩。該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物以治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與一種或多種藥劑的組合，所述藥劑用于治療如下病癥如充血性心力衰竭，具有過(guò)量腎水再吸收的疾病和血管阻力和冠狀血管收縮增加的狀況；用于治療如尿崩癥，夜遺尿，夜尿癥，尿失禁，流血和凝固障礙，排尿暫時(shí)延遲；以及用于預(yù)防和/或抑制提前分娩或者痛經(jīng)，停止剖腹產(chǎn)前的分娩。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可以有效地與有效量的以下用途的其他藥劑結(jié)合起來(lái)給藥，這些其他藥劑用于治療或者預(yù)防充血性心力衰竭，過(guò)量的腎水再吸收及血管阻力和冠狀血管收縮增加的狀況，尿崩癥，夜尿癥，尿失禁，提前分娩，痛經(jīng)或者抑制剖腹產(chǎn)前的分娩，它們包括其他的加壓素拮抗劑，加壓素激動(dòng)劑，對(duì)腎上腺素拮抗劑，鈣通道阻斷劑，前列腺素合成抑制劑，其他的催產(chǎn)素拮抗劑(例如阿托西班)，硫酸鎂，乙醇，及其他用于治療所述病癥的藥劑。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為包括以下物質(zhì)之間任意組合的所有同時(shí)或者交替的治療，這些物質(zhì)是本發(fā)明的化合物，其他保胎藥劑，可用于治療哺乳動(dòng)物提前分娩，痛經(jīng)以及抑制剖腹產(chǎn)前分娩的任何藥物組合物。
組合物優(yōu)選適合于靜脈內(nèi)(丸劑和浸劑兩種)和口服給藥。但是，它們也可適用其他的給藥模式，包括給需要降低的加壓素濃度的人或者家畜，當(dāng)腦中加壓素的合成不健全時(shí)需要加壓素或者加壓素拮抗劑的人或者家畜，或者需要保胎藥劑的人或者家畜進(jìn)行皮下、腹膜內(nèi)、或者肌肉注射給藥。
本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式使用，這些鹽來(lái)自于無(wú)毒的可藥用酸或者堿。這些鹽包括，但是不局限于與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，和視情況而定，與有機(jī)酸，如乙酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、苯磺酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、甲烷磺酸、雙羥萘酸和對(duì)甲苯磺酸形成的鹽。其他鹽包括與堿金屬或者堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂，或者與有機(jī)堿，包括季銨鹽形成的鹽?；衔镞€可以以酯、氨基甲酸酯及其他傳統(tǒng)的前藥形式使用，一般說(shuō)來(lái)，它們應(yīng)當(dāng)是本發(fā)明化合物的功能衍生物，并容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性片斷。這意味著包括用本發(fā)明的化合物或者沒(méi)有具體公開(kāi)但是在給藥時(shí)能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的那些化合物治療上文描述的各種狀況。還包括本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物，這種代謝產(chǎn)物定義為在把這些化合物引入到生物系統(tǒng)之后所產(chǎn)生的活性種。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用于上述用途時(shí)，它們可以與一種或多種制藥學(xué)可接受的賦形劑或者載體，例如，溶劑、稀釋劑等相結(jié)合，并且可以以片劑、膠囊(包括延時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、藥丸、可分散性粉劑、顆粒、或者包含有例如0.05-5％助懸劑的懸浮液、包含有例如約10-50％糖的糖漿、以及酏劑等形式經(jīng)口給藥，或者以無(wú)菌注射液、懸浮液或者在等滲介質(zhì)中包含有約0.05-5％助懸劑的乳液形式不經(jīng)腸道給藥。這種藥物制劑可以包含，例如約25-約90％的活性成分與載體的結(jié)合，更通常地為約5wt％-60wt％。
所用活性成分的有效劑量可以根據(jù)所使用特定的化合物或者鹽，給藥模式，患者的年齡，重量，性別和醫(yī)學(xué)狀況，以及待治療狀況的嚴(yán)重程度來(lái)變化。普通的醫(yī)生、獸醫(yī)或者臨床醫(yī)師可以很容易地確定和開(kāi)出預(yù)防、治療或者抑制狀況發(fā)展所要求藥劑的有效量。但是，一般說(shuō)來(lái)，當(dāng)給以本發(fā)明的化合物時(shí)，日劑量為約0.5-約500毫克/公斤哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選每天分成2-4個(gè)劑量，或者以持續(xù)釋放的形式給藥可以得到令人滿(mǎn)意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)的哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，日劑量為約0.5-100毫克/公斤，優(yōu)選0.5-80毫克/公斤。適合于內(nèi)服的劑型包括將約0.05-500毫克的活性物質(zhì)與可藥用固態(tài)或者液態(tài)載體充分混合。為了提供最佳的治療響應(yīng)，可以對(duì)這一給藥方案進(jìn)行調(diào)整。例如，可以每天分成幾個(gè)分劑量給藥或可以根據(jù)治療狀況的緊急程度相應(yīng)地減少劑量。
這些活性物質(zhì)可以經(jīng)口給藥，也可以經(jīng)過(guò)靜脈內(nèi)注射給藥、肌肉注射、或者皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體則包括無(wú)菌水、聚乙二醇、甘油、非離子型表面活性劑和食用油，如玉米、和芝麻油，這可根據(jù)活性成分的性質(zhì)和所希望具體的給藥方式加以選擇。也可以有利地包括通常用于藥物組合物制備過(guò)程中的助劑，如增香劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，比如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
這些活性物質(zhì)也可以不經(jīng)腸道或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。將呈游離堿或者藥理學(xué)上可接受的鹽形式的這些活性物質(zhì)制備成溶液或者懸浮液時(shí)，可以通過(guò)在水中適當(dāng)?shù)嘏c表面活性劑，如羥丙基纖維素混合而實(shí)現(xiàn)。分散液還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇和其在油中形成的混合物中制備。在平常的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑中包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。
適合于注射用途的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或者分散液以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射液或分散液的無(wú)菌粉末。在任何場(chǎng)合，劑型必須是無(wú)菌的并且必須是流動(dòng)的，流動(dòng)情況必須達(dá)到能容易注射的程度。它在制備和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，并且它在保存時(shí)必須能抗微生物，如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或者分散介質(zhì)，包括，例如，水，乙醇(例如甘油，丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮约爸参镉汀?br> 此外，本發(fā)明的活性物質(zhì)可以使用適合于經(jīng)鼻遞送的載體經(jīng)鼻給藥，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的經(jīng)皮貼片經(jīng)皮給藥。當(dāng)使用經(jīng)皮給藥體系時(shí)，給藥劑量應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的而不是呈單一或者等分日劑量的形式。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給藥，其中脂質(zhì)體脂雙層是由各種磷脂形成的。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)載體，如活性物質(zhì)偶合的單克隆抗體而進(jìn)行遞送。本發(fā)明的化合物也可以與作為藥物載體的可溶性聚合物或者與用于獲得活化劑控制釋放的可生物降解的聚合物偶合在一起。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下文列出的一般方法中的一種進(jìn)行制備。
通式(1)的化合物，其中 ，R3和R4定義如上，可以很方便地根據(jù)流程圖I所示的方法制備。
流程圖I 這樣，在無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀的存在下，或者在有機(jī)堿，如吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、或者叔胺，如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃中，在溫度為-5℃-50℃的條件下，用適當(dāng)取代的?；瘎?，如芳?；u化物，優(yōu)選式(2，J＝COCI或COBr)的適當(dāng)取代的?；然锘蜾寤?其中R4最終要根據(jù)其與該反應(yīng)流程的相容性給以選擇)對(duì)式(1)的三環(huán)二氮雜進(jìn)行處理以提供通式(1)的中間體，其中R4定義如上。
或者，式(2)的?；瘎┛梢允窍鄳?yīng)羧酸的混合酸酐，如根據(jù)Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中的方法，通過(guò)用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑，如二氯甲烷中處理所述酸而制備的混合酸酐。在溶劑，如二氯甲烷中，在有機(jī)堿，如4-(二甲氨基)吡啶的存在下，在0℃-溶劑的回流溫度的溫度下，用式(1)的三環(huán)二氮雜處理通式(2)的所述混合酸酐，得到流程

圖1中希望的?；苌?I)。
式(2)的?；虚g體最終要根據(jù)其與R4基團(tuán)的相容性，以及其與式(1)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性來(lái)選擇。
流程圖I中所需要的式(2)的中間體[其中R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(c)]可以很方便地通過(guò)流程圖II所示的方法制備。這樣，在Pd(O)催化劑存在下[有或者沒(méi)有無(wú)機(jī)鹽(例如LiCl)均可]，在如二氧六環(huán)或N-甲基吡咯烷酮的非質(zhì)子溶劑中，式(3)的適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)碘化物(溴化物)[其中P是羧酸保護(hù)基，優(yōu)選P＝烷基或者芐基，M＝I或Br，A，R5，R6和R7定義如上]，與式(4，W＝Sn(三烷基)3，優(yōu)選Sn(n-Bu)3))的三(烷基)錫(IV)衍生物[其中，R9和R10最終要根據(jù)與該反應(yīng)流程的相容性進(jìn)行選擇]反應(yīng)，得到中間體酯(5)。隨后，通過(guò)水解、氫解或者本領(lǐng)域已知的類(lèi)似方法對(duì)羧酸脫保護(hù)，之后活化中間體酸(6)，得到希望的適合于與式(1)的三環(huán)二氮雜偶合的式(7)化合物，其中A、R5、R6、R7、R9和R10定義如上。
流程圖I中所需的式(2)中間體[其中，R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(d)或者B為(b)，C為(c)或者(d)]可以由類(lèi)似于流程圖II中舉例說(shuō)明的方法通過(guò)用適當(dāng)取代的萘基、二氫萘基或者二氫喹啉基中間體替代式(3和4)的中間體而制備。
流程圖II
或者，流程圖II中所需的式(5)中間體[其中R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(c)]可以通過(guò)在鈀催化劑，乙酸鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(O)以及有機(jī)堿，如三乙胺，或者無(wú)機(jī)堿，如碳酸鈉(鉀或銫)的存在下[加入或者不加入四丁銨溴化物(碘化物)均可]，在溶劑混合物，如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或者水-乙腈中，在環(huán)境溫度-溶劑的回流溫度的溫度下，由式(3，M＝I、Br或OTf)的碘化物(溴化物、三氟甲烷磺酸酯)與式(4)適當(dāng)取代的硼衍生物(優(yōu)選，W＝B(OH)2)通過(guò)Suzuki偶合來(lái)制備(Suzuki，Pure & Appl.Chem.66，213-222(1994)；Badone等人，J.Org.Chem.62，7170-7173(1997))。鹵化物與硼酸中間體進(jìn)行Suzuki偶合的確切條件要根據(jù)底物與取代基的性質(zhì)進(jìn)行選擇。流程圖II中所需的式(5)中間體可以類(lèi)似地由溴化物(3，M＝Br)與硼酸(4)，在溶劑，如二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜中，在磷酸鉀與Pd(0)催化劑的存在下反應(yīng)得到。
或者，使式(4，W＝Br、1、OTf)的碘化物(溴化物、或者三氟甲烷-磺酸酯)與式(3，M＝ B(OH)2，或者SnBu3)的雙(頻那醇合)二硼[硼酸，或者三烷基錫(IV)]衍生物反應(yīng)，得到希望的式(5)中間體，它再以流程圖II中的方式轉(zhuǎn)化為(I)。
流程圖II中所需的式(5)中間體[其中，R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(d)或者B為(b)，C為(c)或者(d)]可以用類(lèi)似的方式，通過(guò)用適當(dāng)取代的萘基、二氫萘基或者二氫喹啉基中間體替代式(3和4)的中間體來(lái)制備。
流程圖II中所需式(3，M＝Br或I)的適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)鹵化物或者可商購(gòu)，或者是本領(lǐng)域中已知的物質(zhì)，或者可以很容易地通過(guò)以下方法定量高純度地得到即把相應(yīng)的取代苯胺(3，P＝H，烷基芐基，M＝NH2)重氮化，隨后分別基本上根據(jù)Street等人在J.Med.Chem.36，1529(1993)中的方法和Coffen等人在J.Org.Chem.49，296(1984)中的方法使中間體重氮鹽與碘及碘化鉀在含水酸性介質(zhì)中反應(yīng)，或者與溴化銅(1)反應(yīng)(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，第647-648頁(yè)，John Wiley & Sons，New York(1985))。
或者，流程圖II中所需的式(6，A＝CH)中間體[其中R4由部分B-C組成，B為(a，A＝CH)，C為(c)]可以很方便地按流程圖III所示的方法制備即根據(jù)Ishiyama等人在Tetr.Lett.38，3447-3450(1997)以及Giroux等人在Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)中的通用方法，使適當(dāng)取代的式(10)的頻那醇合硼烷[其中，R9，R10最終要根據(jù)它們與該反應(yīng)流程的相容性選擇]與式(11，Y＝OTf)的芳基三氟甲烷磺酸酯或者芳基鹵(11，Y＝Br，1)[其中，R5，R6和R7定義如上]進(jìn)行交互偶聯(lián)反應(yīng)，隨后把式(12)的中間體腈堿性或者酸性水解(參照March，Advanced OrganicChemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，788頁(yè)(1985))。
流程圖III 或者，使式(8，X＝Br、I或OTf)的碘化物(溴化物、或者三氟甲烷磺酸酯)與式(11，Y＝ B(OH)2，或者SnBu3)的雙(頻那醇合)二硼[硼酸，或者三烷基錫(IV)]衍生物反應(yīng)，得到希望的式(12)中間體，它再以流程圖II中的方式轉(zhuǎn)化為(6)。
流程圖II中所需的式(6)中間體[其中，R4由部分B-C組成，B為(a，A＝CH)，C為(d)或者B為(b)，C為(c)或者(d，A＝CH)]可以用類(lèi)似的方式，通過(guò)用適當(dāng)取代的萘基、二氫萘基或者二氫喹啉基中間體替代式(10和11)的中間體來(lái)制備。
流程圖III中所需的式(10)的硼酸酯可以很方便地根據(jù)Ishiyama等人在J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)以及Giroux等人在Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)中描述的方法，通過(guò)鈀催化的交互偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備，即，使二硼酸的頻哪醇酯(9)與適當(dāng)取代的鹵代烯烴，優(yōu)選溴化物或者碘化物(8，X＝Br，I)或者三氟甲烷磺酸鏈烯基酯(8，X＝OTf)進(jìn)行交互偶聯(lián)反應(yīng)。
或者，流程圖II中所需的式(1)的化合物[其中R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(c)]可以通過(guò)流程圖IV所示的方法制備。
流程圖IV 這樣，使用如上所述的任何方法，用適當(dāng)取代的?；瘎琨u芳?；?雜芳酰基)鹵化物，優(yōu)選式(13，J＝COCl或COBr；X＝I，Br)的碘(溴)芳?；?雜芳?；?氯化物(溴化物)[其中，R5，R6和R7定義如上]對(duì)式(1)的三環(huán)二氮雜進(jìn)行處理，得到流程圖IV中通式(14)的?；虚g體。
或者，式(13)的?；瘎┛梢允窍鄳?yīng)羧酸的混合酸酐。根據(jù)如上所述的方法用式(1)的三環(huán)二氮雜處理通式(13)的所述混合酸酐，得到中間體?；苌?14)。
式(13)的?；虚g體最終要根據(jù)其與A和R5，R6和R7基團(tuán)的相容性，以及其與式(1)三環(huán)苯并二氮雜的反應(yīng)性來(lái)選擇。
在催化劑，如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑，如甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度-150℃的溫度下，式(14，X＝I)與適當(dāng)取代的有機(jī)錫試劑，如三烷基錫(IV)衍生物，優(yōu)選式(4，W＝SnBu3)的三正丁基錫(IV)衍生物[其中，R9，R10最終要根據(jù)它們與該反應(yīng)流程的相容性進(jìn)行選擇]發(fā)生Stille偶合反應(yīng)(參看，F(xiàn)arina等人，J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中提到的參考文獻(xiàn))，得到希望的式(I)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定義如上。
或者，式(14，X＝Cl，Br或I)的化合物與式(4，W＝B(OH)2)的適當(dāng)取代的硼酸[其中，R9，R10要根據(jù)它們與反應(yīng)流程的相容性選擇]，在溶劑混合物，如甲苯-乙醇-水中，在Pd(O)催化劑和堿，如碳酸鈉的存在下，在環(huán)境溫度-溶劑的回流溫度的溫度下反應(yīng)，得到希望的式(I)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定義如上。
或者，式(14，X＝Br或I)的化合物與式(9)的雙(頻那醇合)二硼在催化劑，如二氯-[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和乙酸鉀的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如二甲亞砜中，在環(huán)境溫度-100℃下發(fā)生交互偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(14)(X＝ )的中間體，隨后，式(14)的化合物與式(4，W＝OTf)的適當(dāng)取代的三氟甲烷磺酸酯在堿，如碳酸鈉水溶液的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度-溶劑的回流溫度的溫度下反應(yīng)，得到希望的式(1)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定義如上。
流程圖IV中優(yōu)選的式(13)的取代芳?；?雜芳?；?氯化物(溴化物)(X＝I，Br；J＝COCI或COBr)[其中A，R5，R6和R7定義如上]或者可以商購(gòu)，或者是本領(lǐng)域中已知的化合物，或者可以很容易地通過(guò)類(lèi)似于文獻(xiàn)中對(duì)巳知化合物的制備方法來(lái)制備。
流程圖IV中式(4，W＝Sn(烷基)3，烷基＝E丁基)的中間體或者是市售的化合物，或者可以很方便地如流程圖V所示的方法由相應(yīng)的式(15)的溴化原料來(lái)制備，其中R9，R10最終根據(jù)它們與該反應(yīng)流程的相容性進(jìn)行選擇，制備時(shí)，首先要使它們與正丁基鋰反應(yīng)，隨后使鋰化中間體與三烷基(優(yōu)選三甲基或者三正丁基)錫(IV)氯化物反應(yīng)。
流程圖V 優(yōu)選的式(4，W＝B(OH)2)的取代硼酸或者是可商購(gòu)產(chǎn)品，或者是本領(lǐng)域已知的化合物，或者可以很容易地通過(guò)類(lèi)似于文獻(xiàn)中制備巳知化合物的方法制備。
流程圖IV中所需的式(I)化合物[其中，R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(d)或者B為(b)，C為(c)或者(d)]可以用類(lèi)似的方式，通過(guò)用適當(dāng)取代的萘基、二氫萘基或者二氫喹啉基化合物替代式(13和4)的化合物而制備。
或者，如流程圖VI所示，適當(dāng)取代的芳?；?雜芳?；?鹵化物，優(yōu)選式(16，J＝COCl)的芳酰基(雜芳?；?氯化物[其中A，R5，R6和R7定義如上]與式(1)的三環(huán)二氮雜反應(yīng)，得到式(17)的溴化物中間體。隨后，式(17)與雙烷基錫試劑(優(yōu)選雙(三正丁基)錫(IV)在Pd(O)催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)和氯化鋰的存在下反應(yīng)，得到式(18)的氫化錫中間體。然后三正丁基錫(IV)衍生物(18)與式(19，M＝Br或I)適當(dāng)取代的鹵代烯烴[其中，R9，R10最終要根據(jù)它們與該反應(yīng)流程的相容性進(jìn)行選擇]在Pd(O)催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)的存在下反應(yīng)，得到希望的式(I)化合物，其中R4由部分B-C組成，且B是(a)，C是(c)，而且， A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定義如上。
流程圖VI 流程圖VI中所需的式(I)化合物[其中，R4由部分B-C組成，B為(a)，C為(d)或者B為(b)，C為(c)或者(d)]可以用類(lèi)似的方式，通過(guò)用適當(dāng)取代的萘基、二氫萘基或者二氫喹啉基化合物替代式(16和19)的中間體來(lái)制備。
在流程圖VII中列出了用于制備流程圖I中式(I)化合物的優(yōu)選方法，其中 ，R3，R5，R6，和R7定義如上，R4由部分B-C組成，且B是(a，A＝CH)，C是(c)，其中R9定義如上，R10是羥基，烷氧基，OP，，疊氮基，苯二酰亞氨基，氰基，苯氧基，硫代苯氧基，硫烷基，和有關(guān)的親核試劑。
流程圖VII 這樣，通過(guò)在氯化鈰(III)存在下，在如甲醇的羥基溶劑中，在-78℃-環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)，用金屬氫化物，優(yōu)選氫化硼鈉進(jìn)行還原，式(20)適當(dāng)取代的二氮雜環(huán)已烯酮就轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)己烯醇(21)。然后(21)的羥基官能團(tuán)通過(guò)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)(22，L＝離去基團(tuán))，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸鹽，甲烷磺酸酯，三氟甲烷磺酸酯，磷酸酯等而被活化。使離去基團(tuán)與親核試劑，如疊氮化物，酞酰亞胺，氰化物，鹵化物，酚，碳或者硫親核試劑等發(fā)生SN2置換，就得到希望的化合物(I)，其中 和R3定義如上，R4由部分B-C組成，且B為(a，A＝CH)，C為(c)，R5，R6，R7，R9和R10定義如上。
或者，根據(jù)流程圖VIII所示，式(21)的外消旋環(huán)己烯醇通過(guò)手性HPLC分離成其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體，式(23)和(24)。然后，可以對(duì)每一對(duì)映異構(gòu)體逐一活化并象在流程圖VII中一樣用親核試劑進(jìn)行SN2置換。
流程圖VIII 或者，通過(guò)在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中，分別在手性助劑，如(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼雜噁唑(oxazaborole)或(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole的存在下，在環(huán)境溫度下，用硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物對(duì)式(20)的環(huán)已烯酮進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原，得到式(23)和(24)的手性環(huán)己烯醇。
根據(jù)以下程序測(cè)試本發(fā)明主題化合物的生物活性。
在表達(dá)人加壓素V1a亞類(lèi)受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V1a亞類(lèi)受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利爾，魁北克，加拿大獲得或從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V1a亞類(lèi)受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將所述鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分鐘。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?改變介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將該細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(在SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，保證緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10秒。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測(cè)定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的Manning配體(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配體和因此調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。將在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]Manning配體加入，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCI，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLexB/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)放射性計(jì)數(shù)。在表達(dá)人加壓素V2亞類(lèi)受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V2亞類(lèi)受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V2亞類(lèi)受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管用的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將所述細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4Ml Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測(cè)定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失效的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，和然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的精氨酸加壓素(AVP)(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。對(duì)于加壓素和其它肽配體，加入20μL的50％DMSO和相應(yīng)調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加壓素配體，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)該板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)放射性。
在表達(dá)人催產(chǎn)素受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中催產(chǎn)素的結(jié)合受體源由人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)(參見(jiàn)Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.專(zhuān)利5,466,584(1995))從M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代與擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人催產(chǎn)素受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pcDNA3.1載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。吸出而除去介質(zhì)和將所述細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(Gibco Cat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將所述細(xì)胞由放液而取出。立即加入細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，和溫和地混合。將細(xì)胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在設(shè)定第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃下離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法預(yù)計(jì)蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合測(cè)定在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的催產(chǎn)素(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。對(duì)于催產(chǎn)素和其它肽配體，加入20μL 50％DMSO，和相應(yīng)調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]催產(chǎn)素，該測(cè)定緩沖液在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)該板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。
結(jié)合數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)為在確定濃度下的抑制百分比，或如果計(jì)算IC50的話，報(bào)導(dǎo)為納摩爾濃度。
本發(fā)明代表性化合物這些試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表1。
表1對(duì)由人加壓素V1a受體亞類(lèi)，人加壓素V2受體亞類(lèi)和人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系的結(jié)合
*在表達(dá)人加壓素V1a和V2亞類(lèi)受體和人催產(chǎn)素受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中的結(jié)合提供的以下實(shí)施例用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例110-(5-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜步驟A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0克，248毫摩爾)懸浮在甲醇(500毫升)中并把漿液冷卻到0℃。然后在20分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(54.3毫升，744毫摩爾)。開(kāi)始時(shí)形成透明溶液，隨后變成白色懸浮液。反應(yīng)升溫到室溫并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將所得漿液懸浮在乙醚(1升)中。將固體過(guò)濾，并用乙醚充分沖冼，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(50.9克)。將該鹽懸浮在1N的氫氧化鈉中并劇烈攪拌30分鐘。過(guò)濾，用水徹底沖洗，得到游離堿，白色固體，熔點(diǎn)為136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)。
對(duì)于C9H10ClNO3的分析計(jì)算值C 50.13，H 4.67，N 6.50；測(cè)量值C49.85，H4.46，N6.65。
MS[(+)-APCI，m/z]216[M+H]+對(duì)于C9H11ClNO3的計(jì)算值216.0428.
步驟B.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯把步驟A的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00克，23.2毫摩爾)懸浮在水(52毫升)中并加入濃硫酸(13毫升)。將所得懸浮液冷卻到-1℃，并在一定的速率加入亞硝酸鈉(1.76克，25.5毫摩爾)的水(10毫升)溶液，加入速率使溫度保持在0℃以下，從而形成清澈的黃色溶液。然后滴加碘化鉀(4.23克，25.5毫摩爾)與碘(3.24克，12.8毫摩爾)在水(50毫升)中形成的混合物，并將反應(yīng)在0℃下攪拌1.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物升溫到室溫，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。有機(jī)萃取液用1M硫代硫酸鈉，1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。濃縮時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)。把所得橙色晶體懸浮在石油醚中，過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題碘化物(6.38克)，熔點(diǎn)為72-73℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.72(s，1H)，7.66(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)。
分析計(jì)算值C9H8ClIO3C33.11，H2.47.
測(cè)量值C33.21，H2.23.
MS[(+)-APCI，m/z]327[M+H]+.計(jì)算值C9H9ClIO3326.9285.
步驟C.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸將步驟B的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.00克，9.19毫摩爾)和氫氧化鈉(1.10克，27.6毫摩爾)在甲醇(92毫升)中混合，并把混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于1N氫氧化鈉(75毫升)中，用乙醚洗滌，棄去有機(jī)洗滌液。水相用2N鹽酸酸化并用乙醚萃取。將合并的萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮，得到標(biāo)題羧酸(2.64克)，橙色晶體，熔點(diǎn)為150-151℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)613.03(bs，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
分析計(jì)算值C8H6ClIO3C30.75，H1.94.
測(cè)量值C31.28，H1.78.
MS[(-)-APCI，m/z]311[M-H]-.計(jì)算值C8H5ClIO3310.8972.
步驟D.(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧基苯基)-甲酮將步驟C的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸(0.900克，2.88毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(0.0067毫升，0.0864毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(14.4毫升)中混合，隨后滴加草酰氯(0.263毫升，3.02毫摩爾)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后冷卻到室溫并蒸發(fā)。加入新鮮的無(wú)水二氯甲烷(25毫升)，濃縮所得溶液，殘余物真空干燥。將上述酰氯粗產(chǎn)物和10，11-二氫-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.584克，3.17毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(14.4毫升)中混合，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(0.447毫升，3.46毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，用二氯甲烷(15毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到粗酰胺，使用乙醚重結(jié)晶得到微橙色晶體(1.23克)，熔點(diǎn)為191-192℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.60-7.28(m，3H)，7.14-7.01(m，3H)，6.79(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.15(bs，4H)，3.56(s，3H)分析計(jì)算值C20H16ClIN2O2C50.18，H3.37，N5.85.
測(cè)量值C50.47，H3.28，N5.74.
MS[EI，m/z]478[M]+.計(jì)算值C20H16ClIN2O2477.9946.
步驟E.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲酮將步驟D的(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧苯基)-甲酮(0.500克，1.04毫摩爾)，雙(頻那醇合)二硼(0.289克，1.14毫摩爾)，乙酸鉀(0.306克，3.12毫摩爾)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.025克，0.031毫摩爾)在無(wú)水二甲亞砜(5.2毫升)中混合并加熱到80℃，加熱過(guò)夜。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(60毫升)稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，用己烷稀釋并通過(guò)硅膠柱塞過(guò)濾。濾液濃縮成油狀，用乙醚/石油醚對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物(0.430克)，白色晶體，熔點(diǎn)為92-98℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.48-7.36(m，2H)，7.12-7.03(m，4H)，6.79(s，1H)，5.95(m，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.20(bs，4H)，3.48(bs，3H)，1.26(s，12H).
分析計(jì)算值C26H28BClN2O4C56.22，H5.89，N5.85.
測(cè)量值C56.23，H5.63，N6.24.
MS[(+)-ESI，m/z]479[M+H]+.計(jì)算值C26H29BClN2O4479.1910.
步驟F.10-(5-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜把步驟E的(10，11-二氫-5H[吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.220克，0.459毫摩爾)，環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.116克，0.505毫摩爾)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.011克，0.014毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2.3毫升)中混合。加入2M的碳酸鈉水溶液(1.15毫升，2.30毫摩爾)，將反應(yīng)加熱到60℃，反應(yīng)2小時(shí)。冷卻到室溫之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。有機(jī)相液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。通過(guò)快速柱色譜，即用30-40％乙酸乙酯的己烷對(duì)硅膠柱進(jìn)行溶劑梯度洗脫而得到標(biāo)題化合物(0.140克)，油狀物。將油狀物溶于乙醚/石油醚，濃縮得到無(wú)定形白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)6 7.38(d，J＝7.0，2H)，7.11(t，J＝7.0，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，J＝3.0，1H)，5.55(s，1H)，5.24-4.60(m，4H)，3.52(s，3H)，2.13-2.09(m，4H)，1.68-1.57(m，4H).
分析計(jì)算值C26H25ClN2O2+0.03C4H10OC71.76，H5.79，N6.44.
測(cè)量值C71.66，H5.59，N6.10.
MS[(+)-APCI，m/z]433[M+H]+.計(jì)算值C26H26ClN2O2433.1684.
實(shí)施例2(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；步驟A.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮向攪拌的4-溴-3-甲基苯甲酸(21.5克，100毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(0.251毫升，3.00毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(200毫升)混合物中滴加草酰氯(9.16毫升，105毫摩爾)。混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。加入新鮮的無(wú)水二氯甲烷(200毫升)，濃縮所得溶液，殘余物真空干燥。將這樣得到的酰氯粗產(chǎn)物和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(17.5克，95.0毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(200毫升)中混合，隨后加入N，N-二異丙基乙基胺(19.2毫升，110毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到粗酰胺，使用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，微橘色晶體(34.8克)，熔點(diǎn)為175-176℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(dt，1H)，7.10(t，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27-4.80(br，4H)，2.22(s，3H).
分析計(jì)算值C20H17BrN2O+0.20H2OC 62.42，H 4.56，N 7.28.
測(cè)量值C 62.43，H 4.60，N 7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]381[M+H]+.計(jì)算值C20H18BrN2O381.0598.
步驟B.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮將步驟A的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮(20.0克，52.5毫摩爾)，雙(頻那醇合)二硼(14.7克，57.8毫摩爾)，乙酸鉀(15.5克，158毫摩爾)和二氯[1，1’雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.29克，1.58毫摩爾)在無(wú)水二甲亞砜(263毫升)中混合并加熱到80℃，加熱18小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，加入另外的催化劑(1.29克，1.58毫摩爾)和雙(頻那醇合)二硼(3.33克，13.1毫摩爾)。重新開(kāi)始在80℃加熱另外的18小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(500毫升)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)硅膠過(guò)濾。濾液用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，用己烷稀釋并通過(guò)硅膠柱塞過(guò)濾。濾液在濃縮時(shí)變成油狀物，加入戊烷時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)。將黃白色晶體過(guò)濾并真空干燥，得到18.4克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為190-193℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.45(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.91(br，1H)，6.81(t，1H)，5.94(br，1H)，5.91(t，1H)，5.33-4.60(br，4H)，2.32(s，3H)，1.25(s，12H).
分析計(jì)算值C26H29BN2O3+0.12C4H8O2C72.46，H6.88，N6.38.
測(cè)量值C70.80，H6.83，N6.06.
MS[(+)-ESI，m/z]429[M+H]+.計(jì)算值C26H30BN2O3429.2348.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-3-甲基苯基)-甲酮把步驟B的(1 0，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(3.50克，8.17毫摩爾)，環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(2.26克，9.80毫摩爾)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.200克，0.245毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(40.9毫升)中混合。加入碳酸鈉水溶液(2M，20.5毫升，40.9毫摩爾)，將反應(yīng)加熱到60℃，反應(yīng)過(guò)夜。冷卻到室溫之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。有機(jī)相液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物溶于熱的乙酸乙酯/石油醚(1∶1)中并過(guò)濾。將濾液濃縮，殘余物用石油醚重結(jié)晶，得到2.52克標(biāo)題化合物，淺棕色晶體，熔點(diǎn)為182-183℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.47(dd，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，2H)，6.83(d，1H)，6.81(t，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(br，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
分析計(jì)算值C26H26N2O+0.15H2OC81.07，H6.88，N7.27.
測(cè)量值C81.03，H6.86，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]383[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O383.2128.實(shí)施例3(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮；把實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760克，1.89毫摩爾)，3，4-二氫萘1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.579克，2.08毫摩爾)以及二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.046克，0.057毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)中混合。加入碳酸鈉水溶液(2M，4.73毫升，9.45毫摩爾)，將反應(yīng)加熱到60℃，反應(yīng)3小時(shí)。冷卻到室溫之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠柱，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫)。用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.740克標(biāo)題化合物，白色晶體，熔點(diǎn)為108℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.46(d，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，1H)，5.84(t，1H)，5.30(br，4H)，2.77(t，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
分析計(jì)算值C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2OC82.68，H6.46，N6.23.
測(cè)量值C82.47，H6.63，N6.05.
MS[(+)-APCI，m/z]431[M+H]+.計(jì)算值C30H27N2O431.2128.實(shí)施例43-[2-甲基-4(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮把實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(6.75克，15.8毫摩爾)，3-氧代-2-甲基-環(huán)己烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(4.49克，17.4毫摩爾)以及二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.387克，0.474毫摩爾)在二甲亞砜(79毫升)中混合。加入碳酸鈉水溶液(2M，39.5毫升，79.0毫摩爾)，將反應(yīng)加熱到60℃，反應(yīng)3小時(shí)。冷卻到室溫之后，反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ハ礈?。合并的萃取液用水和鹽水洗滌。有機(jī)相液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，硅膠過(guò)濾和濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)在硅膠快速柱色譜上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到3.55克標(biāo)題化合物，淺橙色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.45(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.17(t，1H)，7.07(t，1H)，7.05(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.34-4.65(br，4H)，2.42-2.32(m，4H)，2.02(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.25(s，3H).
分析計(jì)算值C27H26N2O2+0.50H2O+0.05C6H14C77.37，H6.59，N6.60.
測(cè)量值C77.40，H6.76，N6.51.
MS[(+)-APCI，m/z]411.1[M+H]+.計(jì)算值C27H27N2O2411.2078.
實(shí)施例5(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將實(shí)施例4的3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(0.350克，0.853毫摩爾)，和氯化鈰(III)(0.210克，0.853毫摩爾)在甲醇(4.3毫升)中混合并隨后加入氫化硼鈉(0.032克，0.853毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌直到氣體逸出停止(大約2分鐘)，然后用0.1N鹽酸(100毫升)猝滅，形成白色沉淀。沉淀物經(jīng)過(guò)濾和在硅膠快速柱色譜上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到0.310克標(biāo)題醇，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.94-5.90(m，2H)，5.27-4.65(br，4H)，4.62(dd，1H)，3.91-3.83(m，1H)，1.98(d，3H)，1.90(br，2H)，1.76-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析計(jì)算值C27H28N2O2+0.04C4H10OC78.05，H6.79，N6.74.
測(cè)量值C78.00，H7.07N6.49.
MS[(+)-APCI，m/z]413.1[M+H]+.計(jì)算值C27H29N2O2413.2228.實(shí)施例6(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將(S)-(-)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaboroborane[(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(硼雜噁唑烷)](1.0M的四氫呋喃溶液，1.06毫升，1.06毫摩爾)溶于無(wú)水四氫呋喃(53.1毫升，從鈉/二苯甲酮羰游基中蒸餾得到)中。通過(guò)注射泵(1.6毫升/分鐘)向該溶液中同時(shí)加入實(shí)施例4的3-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-10-羰基)-2-甲基苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯酮(2.18克，5.31毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃(20毫升)溶液和硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1.0M的四氫呋喃溶液，3.19毫升，3.19毫摩爾)，加入速率使得完成烯酮加入時(shí)，加入了大約2/3的硼烷四氫呋喃復(fù)合物。硼烷-四氫呋喃復(fù)合物加料結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，，隨后再通過(guò)加入石油醚而從乙醚中沉淀出來(lái)，得到2.02克標(biāo)題化合物，白色固體，[a]589＝+34.30(c＝1，氯仿)。分析HPLC(ChiralpakAD，4.6×250毫米，50％的乙醇/己烷，0.5毫升/分鐘)表明對(duì)映異構(gòu)過(guò)量為96.4％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.88(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.93(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27(br，2H)，5.254.80(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，1.99(d，3H)，1.90(br，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析計(jì)算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
測(cè)量值C75.52，H6.92，N6.54.
MS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.計(jì)算值C27H29N2O2413.2230.實(shí)施例7(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯將4-溴苯甲酸甲酯(20.0克，93.0毫摩爾)，雙(頻那醇合)二硼(26.0克，102毫摩爾)，乙酸鉀(27.4克，279毫摩爾)和二氯[1，1’雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(2.28克，2.79毫摩爾)在無(wú)水二甲亞砜(465毫升)中混合并在80℃下加熱18小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙醚稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)硅膠過(guò)濾。濾液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(22克)，油狀物，用戊烷重結(jié)晶(-20℃)，熔點(diǎn)為79℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-8.01(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H).
分析計(jì)算值C14H19BO4C64.15，H7.31.
測(cè)量值C64.30，H7.20.
MS[El，m/z]262[M]+.計(jì)算值C14H19BO4262.138.
步驟B.4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯象實(shí)施例1步驟F中那樣，讓步驟A的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2.0克，7.63毫摩爾)和2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯與6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯混合物(2.24克，9.16毫摩爾，比例大約為5∶1)反應(yīng)。通過(guò)制備HPLC純化(Primesphere 5二氧化硅，5％的四基叔丁基醚/己烷)，得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，3.83(s，3H)，2.21-2.18(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.69-1.60(m，4H)，1.52(s，3H).
分析計(jì)算值C15H18O2C78.23，H7.88.
測(cè)量值C77.79，H7.74.
MS[(+)-APCI，m/z]231.0[M+H]+.計(jì)算值C15H19O2231.1386.
步驟C.4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸按實(shí)施例1步驟C中的方式把步驟B的4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.827克，3.59毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(0.760克)，白色晶體，熔點(diǎn)為176-178℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.79(b，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，2.20(br，2H)，2.06(br，2H)，1.69-1.61(m，4H)，1.52(s，3H).
分析計(jì)算值C14H16O2C77.75，H7.46.
測(cè)量值C77.56，H7.55.
MS[E1，m/z]216[M]+.計(jì)算值C14H16O2216.115.
步驟D.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按實(shí)施例1步驟D的方式使步驟C的4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.720克，3.33毫摩爾)與10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.674克，3.66毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)有石油醚純化標(biāo)題化合物，得到白色晶體(1.17克)，熔點(diǎn)為119-120℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.07(t，1H)，6.97(d，2H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J1H)，5.35-4.60(br，4H)，2.10(br，2H)，1.99(br，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.40(s，3H).
分析計(jì)算值C26H26N2OC81.64，H6.85，N7.32.
測(cè)量值C81.34，H7.31，N7.32.
MS[(+)-APCI，m/z]383.2[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O383.2125.
實(shí)施例810-[5-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將實(shí)施例1步驟E的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.170克，0.355毫摩爾)與萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.109克，0.391毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)。通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用40％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，然后再用乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.150克)，白色晶體，熔點(diǎn)為209-210℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.50(br，1H)，7.39(d，J＝6.6，1H)，7.18-7.02(m，5H)，6.81(m，1H)，6.66(b，1H)，6.20(br，1H)，5.98(s，1H)，5.93-5.88(m，2H)，5.35-4.60(br，5H)，3.51(br，3H)，2.78(t，J＝7.9，2H)，2.40-2.24(m，2H).
分析計(jì)算值C30H25ClN2O2+0.10C4H8O2C74.55，H5.31，N5.72.
測(cè)量值C74.37，H5.14，N5.53.
MS[(+)-APCl，m/z]481.2[M+H]+.
計(jì)算值C30H26ClN2O2481.1684.
實(shí)施例93-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；把實(shí)施例1步驟E的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.700克，1.46毫摩爾)，與2-甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.416克，1.61毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后通過(guò)加入戊烷由乙醚中沉淀出來(lái)而得到標(biāo)題化合物(0.270克)，無(wú)定形黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58-7.47(m，1H)，7.37(d，J＝7.5，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝3.7，2H)，6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，5.96(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.35-4.60(br，4H)，3.52(br，3H)，2.40(t，J＝6.5，4H)，2.06-1.92(m，2H)，1.28(s，3H).
分析計(jì)算值C27H25ClN2O3+0.15C4H10OC68.70，H5.34，N5.93.
測(cè)量值C68.63，H5.43，N5.73.
MS[(+)-ESI，m/z]461.2[M+H]+.計(jì)算值C27H26ClN2O3461.1633.
實(shí)施例1010-(2-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基)-10，11-二氫-5H-咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜步驟A.10-(4-溴-2-氯)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將4-溴-2-氯苯甲酸(6.05克，25.7毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(0.060毫升，0.056毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(257毫升)中混合，隨后滴加草酰氯(2.04毫升，27.0毫摩爾)。混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。加入新鮮的無(wú)水二氯甲烷(150毫升)，濃縮所得溶液，殘余物真空干燥。將上述酰氯粗產(chǎn)物和10，11-二氫-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(5.21克，28.3毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(257毫升)中混合，隨后加入N，N-二異丙基乙基胺(5.37毫升，30.8毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到粗酰胺，通過(guò)加入戊烷而從乙醚中沉淀，得到微黃色無(wú)定形固體(9.82克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(m，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.13(dt，J＝1.3，7.5，1H)，7.07(dt，J＝1.5，7.5，1H)，7.01(dd，J＝1.3，7.7，1H)，6.81(t，J＝2.1，1H)，5.99(m，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.40-4.90(br，4H).
分析計(jì)算值C19H14BrClN2OC56.81，H3.51，N6.97.
測(cè)量值C55.92，H3.66，N6.17.
MS[(+)-APCI，m/z]401.1[M+H]+.
計(jì)算值C19H15BrClN2O401.0058.
步驟B.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮令步驟A的10-(4-溴2-氯)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.00克，4.98毫摩爾)和雙(頻那醇合)二硼(1.39克，5.48毫摩爾)按實(shí)施例1步驟E中描述的方法反應(yīng)。分離硼酸鹽粗產(chǎn)物并在不進(jìn)行純化的情況下繼續(xù)下一步反應(yīng)。
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮將步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.668毫摩爾)和環(huán)己烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.169克，0.735毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到清澈的油狀物。把這一油狀物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到0.250克白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57-7.45(m，1H)，7.37(d，J＝6.8，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.01(m，4H)，6.81(s，1H)，6.21(s，1H)，5.98(s，1H)，5.89(m，1H)，5.36-4.95(br，4H)，2.23-2.08(m，4H)，1.66-1.50(m，4H).
分析計(jì)算值C25H23ClN2O+0.15C4H10OC72.52，H5.60，N6.77.
測(cè)量值C72.46，H5.90，N6.45.
MS[(+)-APCI，m/z]403.2[M+H]+.計(jì)算值C25H24ClN2O403.1578.
實(shí)施例11(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例10步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.668毫摩爾)和萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.205克，0.735毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到清澈的油狀物。該油狀物用乙醚/石油醚重結(jié)晶，得到白色晶體(0.290克)，熔點(diǎn)為174-176℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60-7.47(m，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.23-7.01(m，7H)，6.82(s，1H)，6.58(d，J＝7.5，1H)，6.07(t，J＝4.6，1H)，6.00(s，1H)，5.90(t，J＝3.1，1H)，5.30-4.90(br，4H)，2.73(t，J＝7.8，2H)，2.32-2.27(m，2H).
分析計(jì)算值C29H23ClN2O+0.15C4H10OC75.38，H5.02，N6.06.
測(cè)量值C75.27，H5.35，N6.00.
MS[(+)-APCI，m/z}451.2[M+H]+.計(jì)算值C29H24ClN2O451.1578.
實(shí)施例12(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；將實(shí)施例10步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.780毫摩爾)和6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.222克，0.858毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到清澈的油狀物。把這一油狀物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到白色固體(0.240克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57-7.45(m，1H)，7.36(d，J＝7.3，1H)，7.21(m，1H)，7.09(dt，J＝1.5，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.87(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.0，1H)，5.99(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.30(t，J＝3.6，1H)，5.25(br，2H)，5.25-4.90(br，2H)，2.041.99(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，0.84(s，6H).
分析計(jì)算值C27H27ClN2OC75.25，H6.31，N6.50.
測(cè)量值C74.81，H6.47，N6.10.
MS[(+)-APCI，m/z]431.1[M+H]+.計(jì)算值C27H28ClN2O431.1888.
實(shí)施例13(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例10步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.780毫摩爾)和2-甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.222克，0.858毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到橙色油狀物。把這一油狀物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到橙色固體(0.180克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.37(d，J＝7.3，2H)，7.29(s，1H)，7.13-7.00(m，4H)，6.81(s，1H)，5.99(s，1H)，5.90(t，J＝3.1，1H)，5.35-4.90(br，4H)，2.51-2.44(m，2H)，2.36(t，J＝6.6，2H)，1.92(t，J＝6.4，2H)，1.40(s，3H).
分析計(jì)算值C26H23ClN2O2+0.15C4H8O2C71.93，H5.49，N6.31.
測(cè)量值C71.98，H5.88，N6.24.
MS[(+)-APCI，m/z]431.1[M+H]+.
計(jì)算值C26H24ClN2O2431.1528.
實(shí)施例14(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮把實(shí)施例113的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮(0.060克，0.139毫摩爾)和氯化鈰(III)(0.034克，0.139毫摩爾)溶于甲醇(0.7毫升)中，隨后加入固體氫化硼鈉(0.0053克，0.139毫摩爾)。反應(yīng)混合物中有氣體劇烈放出，大約2分鐘后，加入0.1N的鹽酸(25毫升)。有白色沉淀形成，用乙酸乙酯萃取這種白色沉淀。合并萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠柱，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離清澈的油狀物，將其溶于醚中并用戊烷沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.050克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.56-7.42(m，1H)，7.37(d，J＝7.5，1H)，7.31-7.20(m，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.88(d，J＝7.5，1H)，6.81(s，1H)，5.99(s，1H)，5.89(t，J＝3.0，1H)，5.30-4.95(br，4H)，4.67(br，1H)，3.85(s，1H)，2.04(s，2H)，1.75-1.48(m，4H)，1.42(s，3H).
分析計(jì)算值C26H25ClN2O2+0.05C4H10OC71.52，H5.77，N6.42.
測(cè)量值C71.28，H6.17，N5.99.
MS[(+)-APCI，m/z]433.1[M+H]+.計(jì)算值C26H26ClN2O2433.1688.
實(shí)施例1510，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮步驟A.4-(三正丁基-甲錫烷基)-苯甲酸乙酯將4-溴代苯甲酸乙酯(20.0克，87.3毫摩爾)，雙(三正丁基)錫(66.2毫升，131毫摩爾)和氯化鋰(11.1克，262毫摩爾)在二氧六環(huán)(175毫升)中混合并通過(guò)用氮?dú)夤呐荻鴮?duì)所得懸浮液去氧45分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(1.01克，0.873毫摩爾)，并將反應(yīng)回流18小時(shí)。冷卻到室溫后，蒸發(fā)二氧六環(huán)，殘余物用乙酸乙酯(400毫升)吸收，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。濾液用1M氟化鉀、pH＝7的磷酸鹽緩沖液和鹽水洗滌。然后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，將其過(guò)濾和濃縮。通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-8％的乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度洗脫而將殘余物純化，得到標(biāo)題化合物(31.2克)，清澈的油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.97-7.93(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，4.36(q，J＝7.1，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.40-1.24(m，15H)，0.91-0.83(m，9H).
步驟B.4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯甲酸乙酯將環(huán)己烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.00克，4.34毫摩爾)、氯化鋰(0.551克，13.0毫摩爾)和三(二芐亞基丙酮)二鈀(0)(79.5毫克，0.0868毫摩爾)在無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中混合，并通過(guò)鼓氮?dú)鈱?duì)所得溶液除氧30分鐘。向該催化劑溶液中加入步驟A的4-(三正丁基-甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(2.10克，4.77毫摩爾)的無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(9毫升)溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌38小時(shí)，隨后加入1M氟化鉀(5毫升)。攪拌3小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用1M氟化鉀、水和鹽水洗滌。有機(jī)相液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫而在硅膠快速柱色譜上純化。分離固體并用戊烷重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物(0.608克))，白色固體，熔點(diǎn)為66℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.89-7.87(m，2H)，7.54-7.51(m，2H)，6.33-6.31(m，1H)，4.29(q，J＝7.0，2H)，2.39-2.35(m，2H)，2.22-2.17(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.63 1.57(m，2H)，1.39(t，J＝7.1，3H).
分析計(jì)算值C15H18O2+0.07H2OC77.80，H7.90.
測(cè)量值C77.51，H7.90.
MS[El，m/z]230[M]+.計(jì)算值C15H18O2230.131.
步驟C.4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯甲酸將步驟B的4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯甲酸乙酯(0.153克，0.756毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)中，隨后加入固體氫氧化鈉(0.060克，1.51毫摩爾)，并把所得混合物回流過(guò)夜。冷卻到室溫之后，蒸發(fā)甲醇并把殘余物溶于水(50毫升)。用乙醚洗滌水相，丟棄有機(jī)洗滌液。用1N鹽酸對(duì)水相進(jìn)行酸化，導(dǎo)致白色固體沉淀出來(lái)，過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.110克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87-7.82(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，6.30-6.27(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)[沒(méi)有觀察到羧酸質(zhì)子]MS[(-)-ESI，m/z]201.1[M-H]-.計(jì)算值C13H13O2201.0912.
步驟D.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮將步驟C的4-環(huán)己-1-烯-1-基苯甲酸(0.099克，0.489毫摩爾)和草酰氯(0.065克，0.513毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(5毫升)和中并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.00114毫升，0.0147毫摩爾)。所得混合物回流1小時(shí)，然后冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。將這樣制備的酰氯粗產(chǎn)物這與10，11-二氫-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.090克，0.489毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.103毫升，0.589毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(5毫升)中混合。在室溫下攪拌1.5小時(shí)之后，加入1N鹽酸(50毫升)，用乙醚(50毫升)萃取所得混合物。有機(jī)相用1N鹽酸，1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠柱，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離微橙色固體并用石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.131克))，白色晶體，熔點(diǎn)為156℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.35(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.27-7.19(m，4H)，7.15(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.85(br，1H)，6.68(dd，J＝1.8，2.5，1H)，6.15-6.12(m，1H)，6.08(dd，J＝1.6，3.5，1H)，6.03(br，1H)，5.19(br，4H)，2.34-2.29(m，2H)，2.212.15(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.65-1.59(m，2H).
分析計(jì)算值C25H24N2OC81.49，H6.57，N7.60.
測(cè)量值C81.01，H6.68.N7.35.
MS[(+)-ESI，m/z]369.2[M+H]+.計(jì)算值C25H25N2O369.1968.
實(shí)施例16(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(6-甲基-環(huán)己烯-1-基)苯甲酸甲酯按實(shí)施例15步驟B的方式制備標(biāo)題化合物，分離得到無(wú)定形白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，6.03(dt，J＝1.1，4.0，1H)，3.83(s，3H)，2.91-2.87(m，1H)，2.17-2.13(m，2H)，1.84-1.77(m，1H)，1.681.50(m，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C15H18O2C78.23，H7.88.
測(cè)量值C78.23，H7.79.
MS[(+)-APCI，m/z]23 1.0[M+H]+.計(jì)算值C15H19O2231.1386.
步驟B.4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟A的4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.108克，0.469毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(0.100克)，白色晶體，熔點(diǎn)為146-147℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.78(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，6.02(t，J＝3.7，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.17-2.13(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.68-1.50(m，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C14H16O2C77.75，H7.46.
測(cè)量值C77.74，H7.61.
MS[(-)-APCI，m/z]215.1[M-H]-.計(jì)算值C14H15O2215.1073.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按實(shí)施例15步驟D的方式使步驟B的4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.070克，0.324毫摩爾)與10，10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.066克，0.356毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)用乙醚和石油醚的混合物純化標(biāo)題化合物而得到0.120克白色晶體，熔點(diǎn)為108-109℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20-7.14(m，5H)，7.07(dt，J＝0.9，7.7，1H)，6.88(d，J＝7.5，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.95(s，1H)，5.91(t，J＝3.5，1H)，5.89(t，J＝3.7，1H)，5.40-4.65(br，4H)，2.78-2.74(m，1H)，2.10-2.07(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.63-1.44(m，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C26H26N2OC81.64，H6.85，N7.32.
測(cè)量值C81.14，H7.17，N7.25.
MS[(+)-APCI，m/z]383.1[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O383.2125.實(shí)施例17(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸乙酯按實(shí)施例15步驟B的方式使實(shí)施例15步驟A的4-(三正丁基甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(3.20克，7.28毫摩爾)和6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.71克，6.62毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(1.18克)，清澈油狀物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.98-7.93(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，5.44(t，J＝3.7，1H)，4.37(q，J＝7.0，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.39(t，J＝7.0，3H)，1.02(s，6H).
分析計(jì)算值C17H22O2+0.10H2OC78.49，H8.60.
測(cè)量值C78，14；H8.61.
步驟B.4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟A的4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.900克，3.48毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(0.570克)，白色晶體，熔點(diǎn)為181℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(br，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，5.41(t，J＝3.7，1H)，2.10-2.06(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)，0.98(s，6H).
分析計(jì)算值C15H18O2C78.23，H7.88.測(cè)量值C68.68，H6.98.
MS[El，m/z]230[M]+.計(jì)算值C15H18O2230.131.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使步驟B的4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.235克，1.02毫摩爾)與10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.205克，1.11毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.346克)，白色晶體，熔點(diǎn)為118℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.18-7.14(m，3H)，7.06(t，J＝7.3，1H)，6.94(d，J＝8.1，2H)，6.87(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.2，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.29(t，J＝3.7，1H)，5.29-4.80(br，4H)，2.05-2.01(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，0.87(s，6H).
分析計(jì)算值C27H28N2OC81.78，H7.12，N7.06.
測(cè)量值C81.52，H7.07，N6.99.
MS[El，m/z]396[M]+.計(jì)算值C27H28N2O396.220.
實(shí)施例18(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯甲酸乙酯使實(shí)施例15步驟A的4-(三正丁基甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(2.58克，5.88毫摩爾)和3，4-二氫萘-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.80克，6.47毫摩爾)按實(shí)施例15步驟B的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，隨后用戊烷重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物(1.53克))，微黃色晶體，熔點(diǎn)為81℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.07-8.04(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.17(dt，J＝1.3，7.0，1H)，7.11(dt，J＝1.8，7.4，1H)，6.95(dd，J＝1.1，7.5，1H)，6.15(t，J＝4.6，1H)，4.40(q，J＝7.1，2H)，2.86(t，J＝8.0，2H)，2.46-2.41(m，2H)，1.41(t，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C19H18O2+0.17H2OC81.09，H6.57.
測(cè)量值C81.08，H6.63.
MS[El，m/z]278[M]+.計(jì)算值C19H18O2278.131.
步驟B.4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟A的4-(3，4-二氫萘-1-基)苯甲酸乙酯(0.700克，2.51毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(0.392克)，白色晶體。
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮將步驟B的4-(3，4-二氫萘-1-基)(0.280克，1.12毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.227克，1.23毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.238克)，白色晶體，熔點(diǎn)為166℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1，1.7.2，1H)，7.29(d，J＝8.1，2H)，7.217.06(m，7H)，6.95(d，J＝7.2，1H)，6.82(t，J＝2.1，1H)，6.68(d，J＝7.5，1H)，6.05(t，J＝4.6，1H)，5.96(s，1H)，5.92(t，J＝2.9，1H)，5.40-4.75(br，4H)，2.74(t，J＝7.9，2H)，2.33-2.28(m，2H).
分析計(jì)算值C29H24N2O+0.20H2OC82.91，H5.85，N6.67.
測(cè)量值C82.97，H5.95，N6.78.
MS[(+)-APCI，m/z]417.0[M+H]+.計(jì)算值C29H25N2O417.1968.
實(shí)施例19(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴-苯基)-甲酮將10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(8.83克，47.9毫摩爾)和4-溴代苯甲酰氯(10.0克，45.6毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(240毫升)中，隨后在30分鐘內(nèi)逐滴加入N，N-二異丙基乙基胺(8.74毫升，50.2毫摩爾)。在室溫下攪拌4小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用1N鹽酸、1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(15.4克)，白色晶體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46-7.41(m，3H)，7.22-7.15(m，3H)，7.09(t，J＝7.5，1H)，6.91(d，J＝7.2，1H)，6.81(dd，J＝2.0，2.4，1H)，5.95(s，1H)，5.91(dd，J＝2.8，3.5，1H)，5.45-4.65(br，4H).
分析計(jì)算值C19H15BrN2OC62.14，H4.12，N7.63.
測(cè)量值C62.08，H3.99，N7.57.
MS[(+)-ESI，m/z]367.0[M+H]+.計(jì)算值C19H16BrN2O367.0448.
步驟B.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮將步驟A的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴苯基)甲酮(2.00克，5.45毫摩爾)和雙(頻那醇合)二硼(1.52克，6.0毫摩爾)按實(shí)施例1步驟E的方式反應(yīng)，用水處理并濃縮之后，將殘余物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到標(biāo)題化合物(1.65克)，淺棕色固體，熔點(diǎn)為214-217℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48(d，J＝7.7，2H)，7.44(dd，J＝1.3，7.7，1H)，7.26(d，J＝7.9，2H)，7.15(t，J＝7.5，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.89(br，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.40-4.75(br，4H)，1.25(s，12H).
分析計(jì)算值C25H27BN2O3+0.12C4H8O2C72.03，H6.63，N6.59.
測(cè)量值C71.03，H6.44，N6.54.
MS[(+)-ESI，m/z]415.1[M+H]+.計(jì)算值C25H28BN2O3415.2198.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮將步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.746毫摩爾)和2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.255克，0.821毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜法用30％-60％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物，白色晶體，熔點(diǎn)為153-154℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19(d，J＝8.4，2H)，7.14(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.02(t，J＝7.7，1H)，6.90-6.85(m，3H)，6.81(dd，J＝2.0，2.6，1H)，5.95(m，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.40-4.80(br，4H)，2.41-2.36(m，1H)，2.031.90(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.44-1.38(m，1H)，1.33(s，3H)，0.61(d，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C27H28N2O+0.30C6H14+0.05C4H10OC81.10，H7.62，N6.57.
測(cè)量值C80.94，H7.76，N6.32.
MS[(+)-APCI，m/z]397.2[M+H]+.計(jì)算值C27H29N2O397.2281.
實(shí)施例20(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸乙酯按實(shí)施例15步驟B中描述的方法使實(shí)施例15步驟A的4-(三正丁基甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(2.00克，4.55毫摩爾)和6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.43克，5.01毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，隨后用甲醇重結(jié)晶(0℃)，得到標(biāo)題化合物(0.870克)，白色晶體，熔點(diǎn)為50℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝8.1，2H)，7.30(d，J＝8.3，2H)，5.90(t，J＝4.2，1H)，4.36(q，J＝7.2，2H)，2.69-2.66(m，1H)，2.20-2.15(m，2H)，1.99-1.93(m，1H)，1.86-1.66(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)，1.39(t，J＝7.2，3H)，0.75(s，9H).
分析計(jì)算值C19H26O2C79.68，H9.15.
測(cè)量值C79.86，H9.46.
MS[EI，m/z]286[M]+.計(jì)算值C19H26O2286.193.
步驟B.4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟A的4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(0.300克，1.05毫摩爾)皂化，分離得到標(biāo)題化合物(0.272克)，用乙醚/石油醚重結(jié)晶得白色晶體，熔點(diǎn)為197℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，5.88(t，J＝4.0，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.79-1.60(m，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.72(s，9H).
分析計(jì)算值C17H22O2C79.03，H8.58.
測(cè)量值C78.90，H8.68.
MS[El，m/z]258[M]+.計(jì)算值C17H22O2258.162.
步驟C.(10，11-5H-二氫-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按實(shí)施例15步驟D的方式使步驟B的4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.109克，0.422毫摩爾)與10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.085克，0.464毫摩爾)反應(yīng)，用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.152克)，白色晶體，熔點(diǎn)為142℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.16-7.06(m，5H)，6.98(t，J＝7.4，1H)，6.84-6.80(m，2H)，5.94(s，1H)，5.90(dd，J＝2.7，3.4，1H)，5.73(t，J＝4.0，1H)，5.35-4.80(br，4H)，2.57-2.53(m，1H)，2.16-1.98(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.73-1.52(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，0.61(s，9H).
分析計(jì)算值C29H32N2O+0.50H2OC80.33，H7.67，N6.46.
測(cè)量值C80.64，H7.58，N6.53.
MS[El，m/z]424[M]+.計(jì)算值C29H32N2O424.252.
實(shí)施例21(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮步驟A.4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸乙酯按實(shí)施例15步驟B的方式使實(shí)施例15步驟A的4-(三正丁基甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(1.82克，4.1 5毫摩爾)和雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯(1.17克，4.57毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，黃色油狀物。
步驟B.4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基苯甲酸乙酯皂化，用石油醚重結(jié)晶得到0.642克標(biāo)題化合物，白色晶體，熔點(diǎn)為180-181℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.80(br，1H)，7.86(d，J＝7.3，2H)，7.48(d，J＝7.6，2H)，5.93(t，J＝3.7，1H)，2.89(br，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.37(br，1H)，2.01(dd，J＝3.6，9.5，1H)，1.92-1.79(m，3H)，1.66-1.58(m，2H)，1.47-1.40(m，1H).
分析計(jì)算值C15H16O2C78.92，H7.06.
測(cè)量值C79.01，H7.09.
MS[(-)-APCI，m/z]227.1[M-H]-.計(jì)算值C15H15O2227.1072.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基]-甲酮使步驟B的4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸(0.270克，1.18毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.240，1.30毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.401克)，白色晶體，熔點(diǎn)為157℃。
1HNMR(DMS-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.24-7.15(m，5H)，7.10(dt，J＝1.5，7.6，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.94(s，1H)，5.92(t，J＝3.7，1H)，5.79(t，J＝3.5，1H)，5.35-4.75(br，4H)，2.78(br，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.88-1.70(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.48-1.36(m，1H)，1.24-1.18(m，1H).
分析計(jì)算值C27H26N2OC82.20，H6.64，N7.10.
測(cè)量值C81.84，H6.81，N6.97.
MS[(+)-ESI，m/z]394.9[M+H]+.計(jì)算值C27H27N2O395.2148.
實(shí)施例22(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮步驟A.4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸乙酯按實(shí)施例15步驟B的方式使實(shí)施例15步驟A的4-(三正丁基甲錫烷基)-苯甲酸乙酯(1.45克，3.30毫摩爾)和6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯(0.981克，3.63毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，黃色油狀物。
步驟B.4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸乙酯皂化。用乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.300克)，作為白色晶體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.80(br，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，6.07(br，1H)，2.71(t，J＝4.8，1H)，2.62(t，J＝7.7，1H)，2.43(t，J＝3.1，1H)，2.37(t，J＝3.0，1H)，2.15(m，2H)，1.35(s，3H)，0.82(s，3H).
MS[(-)-APCI，m/z]241.1[M-H]-.計(jì)算值C16H17O2241.1232.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)苯基]-甲酮使步驟B的4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基-苯甲酸(0.160克，0.66毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.134克，0.726毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.200克)，白色晶體，熔點(diǎn)為118-119℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48(m，1H)，7.22-7.01(m，6H)，6.93-6.87(m，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.93-5.90(m，3H)，5.30-4.80(br，4H)，2.61(dt，J＝1.3，5.5，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.37(t，J＝3.1，1H)，2.32(t，J＝3.0，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.31(s，3H)，0.77(s，3H).
分析計(jì)算值C28H28N2O+0.25H2OC81.42，H6.95，N6.78.
測(cè)量值C81.25，H6.99，N6.91.
MS[(+)-ESI，m/z]409.1[M+H]+.計(jì)算值C28H29N2O409.2282.
實(shí)施例23(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)苯基]-甲酮將實(shí)施例19步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.250克，0.62毫摩爾)和3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.212克，0.74毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方法反應(yīng)。通過(guò)在硅膠快速色譜法用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.080克)，白色晶體，熔點(diǎn)為142-143℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，J＝7.3，1H)，7.25-7.20(m，4H)，7.18(t，J＝7.3，1H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，6.91(d，J＝7.3，1H)，6.81(t，J＝1.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dt，J＝0.6，3.5，1H)，5.84(s，1H)，5.36-4.80(br，4H)，2.02(s，2H)，1.33(s，2H)，1.02(s，6H)，0.94(s，6H).
分析計(jì)算值C29H32N2OC82.04，H7.60，N6.60.
測(cè)量值C81.77，H7.72，N6.47.
MS[(+)-ESI，m/z]425.5[M+H]+.計(jì)算值C29H33N2O425.2598.
實(shí)施例243-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮將實(shí)施例19步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.24毫摩爾)和3-氧代環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.332克，1.36毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方法反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.320克)，淡黃色晶體，熔點(diǎn)為205-207℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(d，J＝8.4，2H)，7.46(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.32(d，J＝8.2，2H)，7.16(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.93(d，J＝7.3，1H)，6.82(dd，J＝2.0，2.6，1H)，6.29(s，1H)，5.95(s，1H)，5.91(dd，J＝2.7，3.4，1H)，5.404.70(br，4H)，2.67(t，J＝5.5，2H)，2.33(t，J＝6.7，2H)，1.98(p，J＝6.4，2H).
分析計(jì)算值C25H22N2O2+0.05C4H10OC77.76，H5.74，N7.25.
測(cè)量值C77.75，H5.80，N7.11.
MS[(+)-APCI，m/z]383.1[M+H]+.計(jì)算值C25H23N2O2383.1760.實(shí)施例25(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例24的3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]環(huán)己-2-烯酮(0.100克，0.261毫摩爾)和氯化鈰(III)(0.064克，0.261毫摩爾)溶于甲醇(1.3毫升)中，隨后加入固體硼氫化鈉(0.010克，0.261毫摩爾)。氫氣釋放停止(大約5分鐘)之后加入0.1N鹽酸(50毫升)，用乙酸乙酯萃取所得混合物。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。分離微黃色固體，將其溶于沸騰的乙醚中并過(guò)濾。通過(guò)加入戊烷而從濾液中將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，把沉淀過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.100克)，無(wú)定形白色固體。
1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.26-7.14(m，5H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.88(d，J＝7.3，1H)，6.79(t，J＝2.2，1H)，6.03(m，1H)，5.93(s，1H)，5.90(t，J＝2.6，1H)，5.35-4.70(br，4H)，4.12(m，1H)，2.28-2.12(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.41-1.35(m，1H).
分析計(jì)算值C25H24N2O2+0.20H2OC77.37，H6.34，N7.22.
測(cè)量值C77.26，H6.34，N6.88.
MS[(+)-APCI，m/z]385.1[M+H]+.計(jì)算值C25H25N2O2385.1917.
實(shí)施例263-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮將實(shí)施例19步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.87毫摩爾)和3-氧代-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.248克，0.96毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方法反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法用20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫而純化，得到黃色油狀物。將這樣分離的油狀物溶于沸騰的乙醚中并通過(guò)加入石油醚將產(chǎn)物沉淀出來(lái)。把沉淀過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.297克)，白色固體，熔點(diǎn)為95-97℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，J＝7.5，1H)，7.30(d，J＝8.1，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.07(t，J＝7.4，1H)，6.91(d，J＝6.8，1H)，6.82(t，J＝2.0，1H)，5.95(s，1H)，5.91(t，J＝3.4，1H)，5.40-4.80(br，4H)，2.52-2.49(m，2H)，2.38(t，J＝6.8，2H)，1.95(p，J＝6.6，2H)，1.47(s，3H).
分析計(jì)算值C26H24N2O2+0.30H2OC77.70，H6.17，N6.97.
測(cè)量值C77.67，H6.45，N6.76.
MS[(+)-ESI，m/z]397.0[M+H]+.計(jì)算值C26H25N2O2397.1918.
實(shí)施例27(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使實(shí)施例26的3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯酮(0.330克，0.83毫摩爾)按實(shí)施例25的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.320克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20(d，J＝8.4，2H)，7.16(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.07(t，J＝7.0，1H)，6.96(d，J＝8.1，2H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(dd，J＝2.0，2.6，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.40-4.80(br，4H)，4.67(br，1H)，3.86(s，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.74-1.58(m，3H)，1.55-1.49(m，1H)，1.46(s，3H).
分析計(jì)算值C26H26N2O2+0.10C4H10OC76.93，H6.46，N6.90.
測(cè)量值C76.57，H6.79，N6.66.
MS[(+)-ESI，m/z]399.1[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O2399.2078.
實(shí)施例28(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基苯基)-甲酮步驟A.3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯使4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.00克，21.8毫摩爾)和雙(頻那醇合)二硼(6.09克，24.0毫摩爾)按實(shí)施例7步驟A的方式反應(yīng)，用戊烷重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物(5.59克)，熔點(diǎn)為53-54℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.83-7.81(m，1H)，7.80-7.79(m，2H)，3.91(s，3H)，2.57(s，3H)，1.36(s，12H).
分析計(jì)算值C15H21BO4C65.24，H7.67.
測(cè)量值C65.67，H7.54.
MS[(+)-ESI，m/z]294.0[M+NH4]+。計(jì)算值C15H25BNO4294.191.
步驟B.4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸甲酯使步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.00，18.1毫摩爾)和環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(4.58克，19.9毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用10％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.97克)，清澈的油狀物。
步驟C.4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟B的4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.834克，3.62毫摩爾)皂化，用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.550克)，白色晶體，熔點(diǎn)為173-175℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.72(br，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝1.8，7.9，1H)，7.13(d，J＝7.9，1H)，5.54(m，1H)，2.27(s，3H)，2.14-2.11(m，4H)，1.72-1.61(m，4H).
分析計(jì)算值C14H16O2+0.10H2OC77.11，H7.49.
測(cè)量值C77.06，H7.44.
MS[El，m/z]216[M]+.計(jì)算值C14H16O2216.115.
步驟D.10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮按實(shí)施例15步驟D的方式使步驟C的4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸(0.360克，1.66毫摩爾)與110，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.337克，1.83毫摩爾)反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用1∶1的乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.510克)，白色晶體，熔點(diǎn)為182-183℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，J＝8.3，2H)，6.83(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(bs，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
分析計(jì)算值C26H26N2O+0.15H2OC81.07，H6.88，N7.27.
測(cè)量值C81.03，H6.86，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]383[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O383.2128.
實(shí)施例29(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.428克，1.00毫摩爾)和6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.269克，1.10毫摩爾)按實(shí)施例2步驟C的方法反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.350克)，白色晶體，熔點(diǎn)為132-133℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.91(t，J＝7.9，2H)，6.81-6.78(m，2H)，5.93(m，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.36(m，1H)，5.35-4.80(br，4H)，2.40-2.37(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07-2.03(m，2H)，1.82-1.77(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，0.63(d，J＝7.0，3H).
分析計(jì)算值C27H28N2O+0.05C4H8O2C81.48，H7.14，N6.99.
測(cè)量值C81.26，H7.16，N6.86.
MS[(+)-APCl，m/z]397.0[M+H]+.計(jì)算值C27H29N2O397.2281.
實(shí)施例30(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)-甲酮步驟A-4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300，1.09毫摩爾)和6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.338克，1.31毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用5％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.157克)，清澈的油狀物。
步驟B.4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸甲酯(0.157克，0.608毫摩爾)皂化。用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.130克)，白色晶體。
1HNMR(CDC13，300MHz)δ11.60(br，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，5.33(m，1H)，2.30(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，1.80-1.59(m，4H)，0.94(br，6H).
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步驟B的4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酸(0.078克，0.319毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.065克，0.351毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.0670克)，白色晶體，熔點(diǎn)為131℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.06(t，J＝7.4，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.27(br，2H)，5.18(t，J＝3.7，1H)，2.07(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，0.80(br，6H).
分析計(jì)算值C28H30N2OC81.91，H7.37，N6.82.
測(cè)量值C81.48，H7.32，N6.71.
MS[(+)-ESI，m/z]411.3[M+H]+.計(jì)算值C28H31N2O411.2438.
實(shí)施例31(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮步驟A.4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯甲酸甲酯(5.00，18.1毫摩爾)和3，4-二氫萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(5.54克，19.9毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用10％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(4.90克)，淡黃色油狀物。
步驟B.4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯甲酸按實(shí)施例15步驟C中的方式把步驟A的4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50克，8.98毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(2.33克)，淡黃色固體，熔點(diǎn)為173℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.82(br，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14(dt，J＝1.3，7.5，1H)，7.05(dt，J＝1.3，7.5，1H)，6.42(d，J＝6.8，1H)，5.96(t，J＝4.5，1H)，2.83(t，J＝8.0，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.07(s，3H).
分析計(jì)算值C18H16O2C80.69，H6.17.
測(cè)量值C80.66，H6.28.
MS[(-)-APCl，m/z]263.2[M-H]-.計(jì)算值C18H15O2263.1072.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步驟B的4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯甲酸(0.220克，0.832毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.169克，0.915毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用15％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.307克)，白色晶體，熔點(diǎn)為108℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(d，J＝6.2，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，J＝7.7，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，J＝2.6，1H)，5.84(t，J＝4.5，1H)，5.30(bs，4H)，2.77(t，J＝7.7，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
分析計(jì)算值C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2OC82.68，H6.46，N6.23.
測(cè)量值C82.47，H6.63，N6.05.
MS[(+)-APCl，m/z]431[M+H]+.計(jì)算值C30H27N2O431.2128.
實(shí)施例32(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮把實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760克，1.89毫摩爾)，3，4-二氫萘1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.579克，2.08毫摩爾)以及二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.046克，0.0567毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)中混合。加入2M的碳酸鈉水溶液(4.73毫升，9.45毫摩爾)，將反應(yīng)加熱到60℃，反應(yīng)3小時(shí)。冷卻到室溫之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(二氧化硅，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫)。用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.740克)，白色晶體，和實(shí)施例31中的物質(zhì)一致。
實(shí)施例33(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.17毫摩爾)和2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.401克，1.29毫摩爾)按實(shí)施例2步驟C的方法反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶(-20℃)，得到標(biāo)題化合物，白色晶體，熔點(diǎn)為133-135℃。
1HNMR(DMS0-d6，400MHz)δ7.44(d，J＝7.5，2H)，7.17-7.13(m，3H)，7.09(s，1H)，7.03(q，J＝7.5，2H)，6.97(d，J＝7.5，1H)，6.91-6.85(m，3H)，6.81(t，J＝2.2，2H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.63(d，J＝7.9，1H)，5.94(s，2H)，5.91(t，J＝2.5，2H)，5.35-4.80(br，8H)，2.30-2.27(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，10H)，1.78-1.54(m，6H)，1.421.36(m，2H)，1.19(s，3H)，1.15(s，3H)，0.69(s，3H)，0.60(s，3H)[該化合物在核磁共振時(shí)標(biāo)上是非對(duì)映體的1∶1混合物]。
分析計(jì)算值C28H30N2O+0.10C4H10OC80.46，H7.24，N6.70.
測(cè)量值C80.26，H7.24，N6.70.
MS[(+)-APCI，mlz]411.2[M+H]+.計(jì)算值C28H31N2O411.2438.
實(shí)施例34(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮步驟A.4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.00克，3.62毫摩爾)和6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(1.24克，4.34毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.880克)，淡黃色油狀物。
步驟B.4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.880克，3.07毫摩爾)皂化，得到標(biāo)題化合物(0.580克)，白色固體，熔點(diǎn)為152℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.72(br，1H)，7.70(s，1H)，7.67(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.19(d，J＝7.9，1H)，5.69(t，J＝3.9，1H)，2.53(m，1H)，2.33(s，3H)，2.11(m，2H)，1.79-1.73(m，3H)，1.54-1.48(m，1H)，0.71(s，9H).
分析計(jì)算值C18H24O2+0.20H2OC78.34，H8.91.
測(cè)量值C78.13，H8.63.
MS[El，m/z]272[M]+.計(jì)算值C18H24O2272.178.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮使步驟B的4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酸(0.104克，0.382毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.077克，0.420毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用戊烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.160克)，白色晶體，熔點(diǎn)為127-129℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.13(t，J＝7.3，1H)，7.07(s，1H)，6.98(t，J＝7.5，1H)，6.93-6.80(m，4H)，5.93(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.57(t，J＝3.5，1H)，5.34-4.70(br，4H)，2.38(m，1H)，2.14(s，3H)，2.06-2.04(m，2H)，1.74-1.66(m，3H)，1.49-1.43(m，1H)，0.60(s，9H).
分析計(jì)算值C30H34N2O+0.15H2OC81.65，H7.83，N6.35.
測(cè)量值C81.61，H7.83，N6.32.
MS[(+)-ES]，m/z]439.2[M+H]+.計(jì)算值C30H35N2O439.2748.
實(shí)施例35(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基-苯基)-甲酮步驟A.4-(雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300克，1.09毫摩爾)和雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基的三氟甲烷磺酸酯(0.336克，1.32毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用5％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.161克)，淡黃油狀物。
步驟B.4-(雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-(雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.157克，0.608毫摩爾)皂化，用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.130克)，白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.78(br，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，5.30(br，1H)，2.60-2.28(m，6H)，2.03-1.50(m，7H).
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(雙環(huán)[3.2.1]辛-2烯-2-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步驟B的4-(雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸(0.132克，0.545毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.111克，0.6毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用1∶1的乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.152克)，白色晶體，熔點(diǎn)為168-169℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.95(d，J＝7.5，2H)，6.83(d，J＝7.9，1H)，6.80(t，J＝2.2，1H)，5.94-5.91(m，2H)，5.27(br，2H)，5.14(m，1H)，2.45-2.32(m，3H)，2.12(s，3H)，1.92-1.44(m，7H)[4個(gè)苯并二氮雜質(zhì)子中有兩個(gè)由于峰太寬而未觀察到].
分析計(jì)算值C28H28N2O+0.15H2OC81.78，H6.94，N6.81.
測(cè)量值C81.77，H6.82，N6.75.
MS[(+)-ESI，m/z]409.3[M+H]+，817.4[2M+H]+.
計(jì)算值C28H29N2O409.2278.
實(shí)施例36(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基)-甲酮步驟A.4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.00克，3.62毫摩爾)和6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基的三氟甲烷磺酸酯(1.17克，4.34毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.680克)，淡黃色油狀物。
步驟B.4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯甲酸按實(shí)施例15步驟C的方式將步驟A的4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.680克，2.52毫摩爾)皂化。用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.440克)，白色固體，熔點(diǎn)為139-140℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.76(br，1H)，7.72(s，1H)，7.70(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.09(d，J＝7.7，1H)，5.58(m，1H)，2.58-2.46(m，2H)，2.42(t，J＝3.1，1H)，2.37(t，J＝2.9，1H)，2.31(dt，J＝1.5，5.5，1H)，2.26(s，3H)，2.17-2.14(m，1H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H).
分析計(jì)算值C17H20O2+0.15H2OC78.82，H7.90.
測(cè)量值C78.69，H7.71.
MS[(-)-APCI，m/z]255.2[M-H]-.計(jì)算值C17H19O2255.1382.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步驟B的4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸(0.360克，1.40毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.284克，1.54毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.510克)，白色晶體，熔點(diǎn)為187℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20(t，J＝7.5，1H)，7.157.12(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，5.93-5.91(m，2H)，5.46(s，1H)，5.35-4.70(br，4H)，2.49-2.35(m，4H)，2.21(t，J＝5.5，1H)，2.10(s，4H)，1.27(s，3H)，0.90(s，3H).
分析計(jì)算值C29H30N2O+0.15H2OC81.90，H7.18，N6.59.
測(cè)量值C81.83，H7.22，N6.53.
MS[(+)-ESI，m/z]423.2[M+H]+.計(jì)算值C29H31N2O423.2438.
實(shí)施例37(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.500克，1.81毫摩爾)和3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.621克，2.17毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F中描述的方法反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.390克)，淡黃色油狀物。
步驟B.3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸把步驟A的3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯(0.390克，1.36毫摩爾)按實(shí)施例15步驟C的方式皂化。用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.310克)，白色固體，熔點(diǎn)為118-120℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(br，1H)，7.74(s，1H)，7.69(dd，J＝1.5，7.9，1H)，7.10(d，J＝7.9，1H)，5.31(s，1H)，2.28(s，3H)，1.93(d，J＝1.1，2H)，1.39(s，2H)，1.06(s，6H)，1.02(s，6H).
分析計(jì)算值C18H24O2+0.15H2OC78.59，H8.90.
測(cè)量值C78.66，H8.96.
MS[(-)-ESI，m/z]271.1[M-H]-.計(jì)算值C18H23O2271.1702.
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使步驟B的3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.100克，0.349毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.071克，0.384毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.123克)，白色晶體，熔點(diǎn)為158℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.966.93(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，5.93-5.90(m，2H)，5.27(br，2H)，5.19(s，1H)，2.12(s，3H)，1.83(s，2H)，1.34(s，2H)，1.01(s，6H)，0.97(s，6H)[4個(gè)苯并二氮雜質(zhì)子中有兩個(gè)由于峰太寬而未觀察到].
分析計(jì)算值C30H34N2O+0.20H2OC81.48，H7.84，N6.33.
測(cè)量值C81.60，H7.86，N6.22.
MS[(+)-APCI，m/z]429.3[M+H]+.計(jì)算值C30H35N2O429.2748.
實(shí)施例38(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮步驟A-4-[2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯使實(shí)施例28步驟A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300克，1.09毫摩爾)和2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.441克，1.31毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.196克)，淡黃色油狀物。
步驟B.4-[2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸將步驟A的4-[2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.196克，0.58毫摩爾)按實(shí)施例15步驟C的方式皂化。用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.066克)，白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.80(br，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.62-6.55(m，2H)，3.55(s，3H)，2.42-2.25(m，4H)，2.13(s，3H)，1.90-1.75(m，4H).
步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基}-甲酮使步驟B的4-[2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸(0.066克，0.205毫摩爾)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.041克，0.223毫摩爾)按實(shí)施例15步驟D的方式反應(yīng)，通過(guò)在硅膠快速柱色譜上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化，隨后用石油醚/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.063克)，白色晶體，熔點(diǎn)為91-94℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.42(d，J＝7.7，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.81-6.72(m，4H)，6.64-6.56(m，2H)，6.45(d，J＝7.9，1H)，6.38(d，J＝1.0，1H)，5.89(d，J＝1.2，2H)，5.30-4.60(br，4H)，3.51(s，3H)，2.31-2.08(m，4H)，1.91(s，3H)，1.77-1.51(m，4H).
分析計(jì)算值C33H32N2O2C81.12，H6.60，N5.73.
測(cè)量值C80.79，H6.99，N5.34.
MS[(+)-ESI，m/z]489.3[M+H]+.計(jì)算值C33H33N2O2489.2538.
實(shí)施例393-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-2-甲基-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮將實(shí)施例2步驟B的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-1-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.1 7毫摩爾)和3-氧代環(huán)己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.315克，1.29毫摩爾)按實(shí)施例1步驟F的方法反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.310克)，淡黃色晶體，熔點(diǎn)為176-177℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.25(s，1H)，7.19(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，7.04-6.95(m，3H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.72(s，1H)，5.35-4.75(br，4H)，2.47(t，J＝6.0，2H)，2.36(t，J＝6.7，2H)，2.03-1.97(m，2H)，2.16(s，3H).
分析計(jì)算值C26H24N2O2+0.05C4H10OC78.03，H6.04，N7.00.
測(cè)量值C77.82，H5.89，N6.94.
MS[(+)-APCI，m/z]397.1[M+H]+.計(jì)算值C26H25N2O2397.1917.
實(shí)施例40(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將實(shí)施例39的3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-2-甲基-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮(0.100克，0.252毫摩爾)按實(shí)施例25的方式反應(yīng)。把粗產(chǎn)物溶于沸騰的乙醚中，過(guò)濾，并通過(guò)加入戊烷而使產(chǎn)物從濾液中沉淀出來(lái)，得到標(biāo)題化合物(0.100克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6+D20，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.17(t，J＝7.5，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.94-6.92(m，2H)，6.84(d，J＝7.7，1H)，6.78(t，J＝2.3，1H)，5.91-5.89(m，2H)，5.35(m，1H)，5.30-4.65(br，4H)，4.09(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.54-1.42(m，2H).
分析計(jì)算值C26H26N2O2+0.20H2OC77.66，H6.62，N6.97.
測(cè)量值C77.67，H6.59，N6.63.
MS[(+)-APCl，m/z]399.1[M+H]+.計(jì)算值C26H27N2O2399.2074.
實(shí)施例41(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將實(shí)施例5的外消旋(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮進(jìn)行手性HPLC(ChiralpakAD，21.1×250毫米，50％的乙醇/己烷)。洗脫出的第一個(gè)峰表示正旋光，任意地指定為(R)構(gòu)型。分離出的標(biāo)題化合物為白色固體[α]D＝+34.30(c＝1.0，氯仿)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(t，J＝7.3，1H)，6.95(t，J＝8.3，1H)，6.88(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，6.73(t，J＝8.1，1H)，5.93(s，1H)，5.91(t，J＝3.6，1H)，5.27(bs，2H)，5.25-4.80(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，1.99(d，J＝13.2，3H)，1.90(bs，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H)[OH質(zhì)子未觀察到].
分析計(jì)算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
測(cè)量值C75.52，H6.92，N6.54.
MS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.計(jì)算值C27H29N2O2413.2230.
實(shí)施例42(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮將(S)-(-)-CBS-硼雜噁唑烷(1.0M的四氫呋喃溶液，1.06毫升，1.06毫摩爾)溶于無(wú)水四氫呋喃(53.1毫升，從鈉/二苯甲酮羰游基中蒸餾得到)中。通過(guò)注射泵(1.6毫升/分鐘)向該溶液中同時(shí)加入實(shí)施例4的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2-甲基-3-氧代環(huán)己-1烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(2.18克，5.31毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃(20毫升)溶液和硼烷-四氫呋喃(1.0M的四氫呋喃溶液，3.19毫升，3.19毫摩爾)，加入速率使得完成烯酮加入時(shí)，加入了大約2/3的硼烷四氫呋喃。硼烷-四氫呋喃加料結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用水(250毫升)稀釋并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物物經(jīng)硅膠快速柱色譜(二氧化硅，50％的乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(2.02克)，白色固體。分析HPLC(ChiralpakAD，4.6×250毫米，50％的乙醇in己烷，0.5毫升in分鐘)表明對(duì)映異構(gòu)過(guò)量為96.4％。
實(shí)施例43(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3S)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮將實(shí)施例5的外消旋(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮進(jìn)行手性HPLC(ChiralpakAD，21.1×250毫米，50％的乙醇/己烷)。洗脫出的第二個(gè)峰表示負(fù)旋光，任意地指定為(S)構(gòu)型。分離出的標(biāo)題化合物為白色固體[α]D＝-36.69(c＝1.0，氯仿)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，J＝7.5，1H)，7.18(d，J＝7.3，1H)，7.15(s，1H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.95(t，J＝8.3，1H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(s，1H)，6.73(t，J＝7.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.0，1H)，5.40-4.80(br，4H)，4.63(br，1H)，3.89-3.84(m，1H)，1.99(d，J＝13.2，3H)，1.90(br，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.53-1.50(m，1H)，1.24(s，3H).
分析計(jì)算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
測(cè)量值C75.57，H7.00，N6.27.
LRMS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.
計(jì)算值C27H29N2O2413.2230.
實(shí)施例4410-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲?；鶀-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將實(shí)施例41的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮(0.125克，0.303毫摩爾)溶于無(wú)水四氫呋喃(3.0毫升)中，隨后加入氫化鈉(0.008克，0.333毫摩爾)。在氫氣逸出停止(5分鐘)之后，加入甲基碘(0.038毫升，0.606毫摩爾)并將反應(yīng)攪拌30分鐘。加入另外的氫化鈉(0.008克，0.333毫摩爾)并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。用飽和氯化銨(50毫升)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯)萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物通過(guò)在快速柱色譜上用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，隨后用石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.120克)，白色晶體，熔點(diǎn)為127-128℃；[a]D＝+45.65(c＝1.0，氯仿)。單晶X-射線晶體衍射法表明其絕對(duì)構(gòu)型為(R)-異構(gòu)體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.96(t，J＝6.6，1H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.2，1H)，6.73(dd，J＝3.3，7.7，1H)，5.93(m，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.27(br，2H)，5.25-4.80(br，2H)，3.59-3.54(m，1H)，3.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.66-1.51(m，3H)，1.23(s，3H).
分析計(jì)算值C28H30N2O2C78.84，H7.09，N6.57.
測(cè)量值C78.61，H7.18，N6.52.
MS[(+)-ESI，m/z]427.1[M+H]+.計(jì)算值C28H31N2O2427.2387.
實(shí)施例45[4-(3-氨基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟A.[4-(3-疊氮基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將實(shí)施例5的(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(0.310克，0.750毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.123毫升，0.825毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(7.5毫升)中，隨后滴加二苯基磷疊氮化物(0.178毫升，0.825毫摩爾)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，加入另外的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.224毫升，1.50毫摩爾)和二苯基磷疊氮化物(0.356毫升，1.65毫摩爾)，并將反應(yīng)加熱回流1小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(75毫升)稀釋?zhuān)⒂盟?N鹽酸，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物物在硅膠快速柱色譜上通過(guò)用25％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化，得到標(biāo)題化合物(0.310克)，清澈的油狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48-7.42(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝7.3，1H)，6.99(t，J＝8.3，1H)，6.89(d，J＝7.5，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，6.77-6.74(m，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝2.3，1H)，5.35-4.85(br，4H)，3.97-3.87(m，1H)，2.04-1.97(m，5H)，1.90-1.83(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.32-1.28(m，3H).
MS[(+)-APCI，m/z]438.2[M+H]+.計(jì)算值C27H28N5O438.2278.
步驟B.[4-(3-氨基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將步驟A的[4-(3-疊氮基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.290克，0.663毫摩爾)溶于7毫升10∶1的四氫呋喃/水混合物中。加入負(fù)載于聚合物上的三苯基膦(0.287克，大約0.862毫摩爾)，并把反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镞^(guò)濾和濃縮，殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠柱，用3％的氫氧化銨和20％的甲醇/氯仿洗脫)。分離得到黃色油，其與1∶1的乙醚/石油醚研磨時(shí)得到標(biāo)題化合物(0.100克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ7.42(d，J＝7.3，1H)，7.17-6.84(m，5H)，6.79(s，1H)，6.75(t，J＝7.5，1H)，5.92(s，1H)，5.90(t，J＝3.0，1H)，5.30-4.80(br，4H)，3.51-3.43(m，1H)，2.06-1.90(m，6H)，1.87-1.55(m，3H)，1.23(s，3H).
MS[(+)-APCI，m/z]412.1[M+H]+.計(jì)算值C27H30N3O412.2390.
權(quán)利要求
1.以下式(I)的化合物 其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[(C1-C6)烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或者鹵素的取代基；R4由部分B-C組成；其中B選自以下基團(tuán) 或 C定義為 或 其中A是CH或者N；R5，R6，R7和R8獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)低級(jí)烷基羰基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，甲?；?，(C3-C8環(huán)烷基)羰基，羧基，(低級(jí)烷氧基)羰基，(C3-C8)環(huán)烷基氧羰基，芳基低級(jí)烷基氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，鹵素，包括三氟甲基的鹵代低級(jí)烷基，-OCF3，-S(低級(jí)烷基)，-OC(O)N[低級(jí)烷基]2，-CONH(低級(jí)烷基)，-CON[低級(jí)烷基]2，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基二(低級(jí)烷基)氨基，羥基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低級(jí)烷基磺?；被酋；?，低級(jí)烷氨基磺?；粱交?，或者 R9選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低級(jí)烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任選被鹵素或者低級(jí)烷氧基取代的芳基；R10表示一個(gè)到兩個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷基羰基， 疊氮基，氨基，-NH[低級(jí)烷基]，-N[低級(jí)烷基]2，氨基羰基低級(jí)烷基，苯二酰亞氨基，氰基，鹵素，硫代低級(jí)烷基，芳氧基，芳基硫，任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者鹵素的取代基取代的芳基；羥基，低級(jí)烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低級(jí)烷基，羰基三氟低級(jí)烷基，芳基低級(jí)烷基，芳基羰基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是當(dāng)R10表示兩個(gè)取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與和它們相連的環(huán)己烯環(huán)連接在一起形成C7-C12雙環(huán)體系，包括但不局限于雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯；R11選自氫，或者(C1-C6)烷基；R12選自(C1-C6)烷基，三氟低級(jí)烷基，或任選被鹵素或者低級(jí)烷基取代的芳基；或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，-(C1-C6)烷氧基羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，或者-CON[C1-C6烷基]2；R3是選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6)烷基，或者鹵素的取代基；R4由部分B-C組成；其中B選自以下基團(tuán) 或 C定義為 或 其中A是CH；R5，R6，R7和R8獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，甲?；?，(C3-C8環(huán)烷基)羰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基，氨基甲?；?，-O-CH2-CH＝CH2，鹵素，包括三氟甲基的鹵代低級(jí)烷基，-OCF3，-S(低級(jí)烷基)，-OC(O)N[低級(jí)烷基]2，-CONH(低級(jí)烷基)，-CON[低級(jí)烷基]2，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)烷基，羥基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺?；?，或者低級(jí)烷氨基磺酰基；R9選自氫，C1-C6烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低級(jí)烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或者任選被鹵素或C1-C6烷氧基取代的苯基；R10表示一個(gè)到兩個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低級(jí)烷基羰基，疊氮基，氨基，-NH[低級(jí)烷基]，-N[低級(jí)烷基]2，氨基羰基低級(jí)烷基，苯二酰亞氨基，氰基，鹵素，硫代低級(jí)烷基；羥基，低級(jí)烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低級(jí)烷基，羰基三氟C1-C6烷基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是當(dāng)R10表示兩個(gè)取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與和它們相連的環(huán)己烯環(huán)連接在一起形成C7-C12雙環(huán)體系，包括但不局限于雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯；R12選自C1-C6烷基，或者三氟C1-C6烷基；或者其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-(5-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜?。籦)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；c)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；d)3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；e)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；f)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；g)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)10-[5-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-2-甲氧基苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；i)3-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；或者j)10-(2-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜??；或者其可藥用鹽或前藥。
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮；b)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；d)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；e)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-環(huán)己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮；f)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；g)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；或者j)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；或其可藥用鹽或前藥。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮；b)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；d)3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮；e)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；f)3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]2-甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮；g)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或者j)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3，4-二氫萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或者或其可藥用鹽或前藥。
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2，6-二甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；b)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6-叔丁基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基苯基)-甲酮；d)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；e)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；f)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮；g)3-[4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-2-甲基-苯基]-環(huán)己-2-烯-1-酮；h)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-羥基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3R)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或j)(10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-((3s)-3-羥基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；k)10-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基}-10，11-二氫-5H-比咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜??；l)[4-(3-疊氮基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；或者m)[4-(3-氨基-2-甲基-環(huán)己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；或者其可藥用鹽或前藥。
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體或賦形劑。
8.一種抑制或者防止哺乳動(dòng)物提前分娩、痛經(jīng)以及抑制剖腹產(chǎn)前分娩的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物以制藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物或者其可藥用鹽。
9.一種在哺乳動(dòng)物中治療或者抑制由加壓素激動(dòng)劑活性醫(yī)治或者減輕的病癥的方法，所述病癥選自尿崩癥、夜遺尿、夜尿癥、尿失禁、或者流血和凝固障礙，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物以制藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物或者其可藥用鹽。
10.一種在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)排尿暫時(shí)延遲的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物以制藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物或者其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供新型的三環(huán)二氮雜化合物，其使用方法和藥物組合物，所述方法和藥物組合物中利用這些化合物來(lái)治療或者預(yù)防病癥，包括尿崩癥，夜遺尿，夜尿癥，尿失禁，流血以及凝固障礙，充血性心力衰竭或者誘導(dǎo)排尿的暫時(shí)延遲，以及用于血管阻力和冠狀血管收縮增加的情況；用于治療或者預(yù)防由催產(chǎn)素拮抗劑活性醫(yī)治或者減輕的病癥，包括抑制提前分娩，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜炎，和抑制在剖腹產(chǎn)前的足月分娩。這些化合物也可用于提高受精率，提高生存率和協(xié)同農(nóng)畜的動(dòng)情期；以及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素體系的機(jī)能失調(diào)，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病障礙。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1501935SQ02808046
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者阿米德·阿圖羅·法伊利, 威廉·詹寧斯·桑德斯, 尤金·約翰·特雷布爾斯基, 約翰 特雷布爾斯基, 詹寧斯 桑德斯, 阿米德 阿圖羅 法伊利 申請(qǐng)人:惠氏公司