專(zhuān)利名稱(chēng)：為蛋白激酶抑制劑的稠合的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物、制備它們的方法以及它們治療某些疾病或紊亂的用途。具體而言，本發(fā)明涉及新的蛋白激酶抑制劑。
蛋白激酶在控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中起著關(guān)鍵作用，并且是引起生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)的關(guān)鍵遞質(zhì)。參見(jiàn)，例如Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383。此類(lèi)激酶的部分非限定性示例包括abl、ATK、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、tie1、tie2、TRK、UL97、VEGF-R1、VEGF-R2、Yes和Zap70。
蛋白激酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中一直作為耙目標(biāo)，所述疾病如阿爾茨海默氏疾病Mandelkow，E.M.等，F(xiàn)EBS Lett.1992，314，315；Sengupta，A.等，Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、痛感(Yashpal，K.J.Neurosci.1995，15，3263-72)、炎性疾病如關(guān)節(jié)炎(Badger，J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453)、牛皮癬(Dvir等，J.Cell Biol.1991，113，857)、骨疾病如骨質(zhì)疏松(Tanaka等，Nature 1996，383，528)、癌癥(Hunter和Pines，Cell，1994，79，573)、動(dòng)脈粥樣硬化(Hajjar和Pomerantz，F(xiàn)ASEB J.1992，6，2933)、血栓癥(Salari，F(xiàn)EBS 1990，263，104)、代謝性疾病如糖尿病(Borthwick，A.C.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，210，738)、血管增生性疾病如血管發(fā)生(Strawn等，Cancer Res.1996，56，3540；Jackson等，J.Pharm.Exp.Ther.1998，284，687)、再狹窄(Buchdunger等，Proc.Nat.Acad.Sci USA 1991，92，2258)、自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)(Bolen and Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997，15，371)、感染性疾病如真菌感染(Lum，R.T.PCT Int.Appl.，WO9805335A1980212)、慢性心力衰竭(Liu，I和Zhao、S.P.Int.J.Cardiology 1999，69，77-82)和慢性阻塞性肺病(Nguyen，L.T.等，Clinical Nutr.1999，18，255-257；Solar、N.等，Eur.Respir.J.1999，14，1015-1022)。
p38激酶與數(shù)種炎性因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，這些因子包括如TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、Cox-2和基質(zhì)金屬蛋白酶。對(duì)p38激酶進(jìn)行抑制可以使炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制，所述炎性遞質(zhì)由于細(xì)胞受到炎癥刺激而產(chǎn)生的。參見(jiàn)，如Lee，Nature 1994，372，739和Gallagher，Bioorganic & Medicinal Chemistry 1997，5，49。這表明對(duì)p38激酶進(jìn)行抑制為治療某些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法(Dinarello，C.A.J.Biol.Regul.Homeostatic Agents 1997，11，91)。
JNK激酶以三種亞型(JNK1、JNK2和JNK3)和十種同種型形式存在。在對(duì)細(xì)胞外刺激如細(xì)胞因子(如Fas、IL1和TNF)和炎性遞質(zhì)產(chǎn)生響應(yīng)時(shí)，它們可以被激活，在受到有害刺激如UV刺激、鈣動(dòng)態(tài)平衡和滲透壓改變時(shí)，它們也可以被激活，另外，營(yíng)養(yǎng)因子的戒除也會(huì)使它們激活，它們激活后又會(huì)引起AP1轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體的激活；轉(zhuǎn)錄的基因依賴(lài)于所述復(fù)合體的其他組分并依賴(lài)于具體的激活的JNK。通常來(lái)說(shuō)，人們已知JNK激酶可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。JNK3為神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞凋亡反應(yīng)中的關(guān)鍵遞質(zhì)，并且似乎與大腦而不是外周細(xì)胞凋亡有選擇性關(guān)系。JNK1和JNK2分布更加廣泛，盡管人們尚未確知它們的正常功能，但是人們通常認(rèn)為它們與炎性的介導(dǎo)聯(lián)系更為密切。這表明對(duì)JNK激酶進(jìn)行抑制應(yīng)該也能用作治療某些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法。
WO01/14375在本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)日之后公開(kāi)了各種咪唑并[1，2-A]吡啶和吡唑并[2，3-A]吡啶衍生物，這些化合物具有細(xì)胞周期抑制活性。
本發(fā)明提供用于治療p38激酶介導(dǎo)的疾病和紊亂以及治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病和紊亂的新化合物、含有這些化合物的組合物和方法，所述細(xì)胞因子由活性p38激酶產(chǎn)生。因此，本發(fā)明提供用于治療諸如炎性疾病和紊亂、自身免疫性疾病及反應(yīng)之類(lèi)的疾病和紊亂的新化合物、組合物和方法。
本發(fā)明還提供治療由JNK激酶介導(dǎo)的疾病和紊亂和由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病和紊亂的新化合物、組合物和方法，所述細(xì)胞因子由活性JNK激酶產(chǎn)生。因此，本發(fā)明提供用于治療諸如炎性疾病和紊亂、自身免疫性疾病及反應(yīng)之類(lèi)的疾病和紊亂的新化合物、組合物和方法。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“p38”或“p38激酶”包括其所有的同種型，包括α、β、β2、γ和δ。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“JNK”或“JNK激酶”包括三種亞型，即JNK1、JNK2和JNK3，以及它們所有的同種型。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物 其中Z為CH或N；a為1或2；b為1、2或3；c為1、2或3；每個(gè)R1獨(dú)立選自式-(X)d-(CH2)e-R5，其中d為0或1；e為0-6；X為0、NR6或S(O)f，其中f為0、1或2；
R5為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、三鹵代甲基、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、S(O)gC1-6烷基，其中g(shù)為0、1或2，NC1-6烷基(C1-6烷基)、羥基或硝基；每個(gè)R4獨(dú)立選自式-(Y)d-(CH2)e-R3的基團(tuán)，其中d為0或1；e為0-6；Y為O或S(O)f，其中f為0、1或2；R3為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、鄰苯二酰氨基(phthalamido)、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R6為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、雜芳基、C3-12環(huán)烷基或雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；其中任一所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被多至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8；和其中任一所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫酰基、C1-6烷基磺?；⒘u基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?、NR7R8、羧基和任選被C1-6烷基取代的氨基磺?；磺疤崾?R2)b、(R1)a和(R4)c不能全部都僅代表氫；且前提是當(dāng)(R2)b僅代表氫或甲基時(shí)，(R4)c不能僅代表氫；且前提是R4不能位于吡唑并吡啶環(huán)系的7位，其編號(hào)如下所示 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式(I)的化合物的鹽或溶劑合物為藥學(xué)上可接受的的鹽或溶劑合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包括式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供這樣一些化合物，這些化合物可以抑制或降低p38激酶的活性，或者可以抑制或減少活性p38激酶產(chǎn)生細(xì)胞因子。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療由活性p38激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂或由活性p38激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
本發(fā)明提供這樣的化合物，即這些化合物可以抑制或降低JNK激酶的活性，或者可以抑制或減少活性JNK激酶產(chǎn)生細(xì)胞因子。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療活性JNK激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂或由活性JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供這樣的化合物，即這些化合物可以抑制或降低p38和JNK激酶活性，或者可以抑制或減少由活性p38和JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備同時(shí)用于治療兩種或多種由活性p38和JNK激酶獨(dú)立介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物中的用途，或者在制備同時(shí)用于治療兩種或多種由活性p38和JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供采用式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物來(lái)治療由活性p38激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，或者治療由活性p38激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供采用式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物來(lái)治療由活性JNK激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，或者治療由活性JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供采用式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物來(lái)同時(shí)治療兩種或多種由活性p38和JNK激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，或者治療兩種或多種由活性p38和JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“生理上可接受的官能衍生物”是指本發(fā)明的化合物的任意藥學(xué)上可接受的衍生物，如酯或酰胺，在將這些衍生物給予哺乳動(dòng)物如人后，它們能夠(直接或間接)提供化合物或其活性代謝物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這類(lèi)衍生物是顯而易見(jiàn)的，并不需要進(jìn)行過(guò)分的試驗(yàn)，參見(jiàn)Burger的Medicinal Chemistry And DrugDiscovery，第5版，第1卷Principles And Practice，通過(guò)引用將該文獻(xiàn)的內(nèi)容結(jié)合于本文中。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”和“亞烷基”指含有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-6烷基指具有至少1個(gè)碳原子、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。在本文中，“烷基”的示例包括(但不限于)甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、異丁基和異丙基。在本文中，“亞烷基”的示例包括(但不限于)亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。所述烷基可任選被多至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。所述烷基的優(yōu)選取代基為C1-4烷基，更優(yōu)選n-丁基。因此，優(yōu)選的取代的烷基為正辛基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含有指定數(shù)目的碳原子并含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴。例如，C2-6鏈烯基指含有至少2個(gè)、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。在本文中，“鏈烯基”的示例包括(但不限于)乙烯基和丙烯基。所述鏈烯基可任選被多至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“炔基”指含有指定數(shù)目的碳原子并含有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴。例如，C2-6炔基指含有至少2個(gè)、至多6個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈炔基。在本文中，“炔基”包括(但不限于)乙炔基和丙炔基。所述炔基可任選被多至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指具有三個(gè)至十二個(gè)碳原子的非芳族烴環(huán)，所述環(huán)任選包括多至3個(gè)碳-碳雙鍵。所述“環(huán)烷基”的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)戊基和環(huán)己基。所述環(huán)可任選被選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫酰基、C1-6烷基磺?；?、羥基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟代烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；R7R8、羧基、任選被C1-6烷基取代的氨基磺?；Ｋ霏h(huán)烷基的優(yōu)選取代基為C1-4烷基，更優(yōu)選甲基。因此，優(yōu)選的取代的環(huán)烷基烷基為甲基環(huán)戊基，更優(yōu)選3-甲基環(huán)戊基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”指5-7元非芳族烴環(huán)單環(huán)或含有兩個(gè)此類(lèi)5-7元非芳族烴環(huán)的稠合雙環(huán)非芳族烴環(huán)體系。在含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)中，在雜原子上允許存在N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物取代。所述環(huán)系可任選含有多至三個(gè)碳-碳或碳-氮雙鍵。所述環(huán)系還可任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)稠合。雜環(huán)的示例包括(但不限于)四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、吡喃、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁環(huán)、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧戊環(huán)、高哌啶(homopiperidine)、哌啶、與苯環(huán)稠合的哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、吡咯烷、咪唑啉、嗎啉、硫代嗎啉、噻噁烷、噻唑烷、噁唑烷、四氫噻喃、四氫噻吩等。優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉、吡咯烷、咪唑烷、高哌啶、哌啶、與苯環(huán)稠合的哌啶、哌嗪、四氫吡喃和四氫噻喃。所述環(huán)系可任選被選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫?；?、C1-6烷基磺?；?、羥基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟代烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；R7R8、羧基、任選被C1-6烷基取代的氨基磺?；?。所述雜環(huán)基的優(yōu)選取代基為氧代和C1-4烷基，更優(yōu)選甲基、n-丙基和異丙基。所以，優(yōu)選的取代的雜環(huán)基為咪唑烷-2，5-二酮、2-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、N-丙基哌嗪和N-異丙基哌嗪。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基”指任選取代的苯基或萘基環(huán)。所述環(huán)可任選被選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基亞硫?；1-6烷基磺?；⒘u基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟代烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基、任選被C1-6烷基取代的氨基磺酰基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指5-7元芳環(huán)單環(huán)或含有兩個(gè)此類(lèi)5-7元芳環(huán)單環(huán)的稠合的雙環(huán)芳環(huán)體系。這些雜芳基環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)氮、硫或氧雜原子，其中可以允許存在N-氧化物、硫氧化物和二氧化物的雜原子取代。在本文中，“雜芳基“的示例包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑。優(yōu)選的雜芳基包括呋喃、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶和噻吩。所述環(huán)可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基亞硫?；?、C1-6烷基磺酰基、羥基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟代烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?、NR7R8、羧基、任選被C1-6烷基取代的氨基磺?；?。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指基團(tuán)RaO-，其中Ra為前述定義的烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；敝富鶊F(tuán)RaS-，其中Ra為前述定義的烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基亞硫酰基”指基團(tuán)RaS(O)-，其中Ra為前述定義的烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；敝富鶊F(tuán)RaSO2-，其中Ra為前述定義的烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)”鹵素”或“鹵代”指元素氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素為氟、氯和溴。特別優(yōu)選的鹵素為氟。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“任選”是指所述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，包括事件發(fā)生和不發(fā)生兩種情況。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“取代的”指被指定的取代基取代，除另外指明外，允許多種取代。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“含有”可以指在沿上述定義的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基取代基的任何位置被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代O、S、SO、SO2、N或N-烷基，包括如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH2-等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，指式(I)的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變量的復(fù)合物。用于本發(fā)明中的溶劑合物可能不干擾溶質(zhì)的生理活性。適合的溶劑的示例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑。適合的藥學(xué)上可接受的溶劑的示例包括水、乙醇和乙酸。更優(yōu)選所述溶劑為水。
某些式(I)化合物可能以立體異構(gòu)體形式(如，它們可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，可能存在順-反異構(gòu)現(xiàn)象)存在。這些單獨(dú)的立體異構(gòu)體(對(duì)映體和非對(duì)映體)以及它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式(I)代表的化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物，其中一個(gè)或多個(gè)手性中心是反轉(zhuǎn)的。同樣，還可以理解，式(I)化合物可能以不同于式中所示的互變異構(gòu)形式存在，這些形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為CH，如此得到式(II)化合物 在式(II)代表的實(shí)施方案中，當(dāng)a為1時(shí)，優(yōu)選R1位于與吡啶基的氮最近的一個(gè)碳原子上，即位于2-位。如此得到式(III)化合物 在式(II)代表的實(shí)施方案中，當(dāng)a為2時(shí)，優(yōu)選R1位于與吡啶基的氮最近的兩個(gè)碳原子上，即位于2-位和6-位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為N，如此得到式(IV)化合物
在式(IV)代表的實(shí)施方案中，當(dāng)a為1時(shí)，優(yōu)選R1位于與嘧啶基的氮原子之間的碳原子上，即位于2-位。如此得到式(V)化合物 在式(IV)代表的實(shí)施方案中，當(dāng)a為1時(shí)，另一個(gè)優(yōu)選的R1位由式(VI)的化合物代表 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)a為2時(shí)，至少一個(gè)R1基團(tuán)為F。
優(yōu)選a為1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和鹵素，優(yōu)選氟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-O-(CH2)e-R5，其中e為0-6，優(yōu)選0或1；且R5為C1-6烷基(優(yōu)選甲基或n-丁基)、芳基(優(yōu)選苯基)或三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)。R1的優(yōu)選實(shí)施方案包括OMe、OnBu、OPh和OCH2CF3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自下式的基團(tuán)-S(O)f-R5，其中f為0、1或2；和R5為C1-6烷基(優(yōu)選甲基)。R1的優(yōu)選實(shí)施方案包括SMe、SOMe和S(O)2Me。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NR6-(CH2)e-R5，其中e為0-6；和R5為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R6為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、雜芳基、C3-12環(huán)烷基或雜環(huán)基，R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者它們可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NR6-(CH2)e-R5，其中e為0-6；和R5為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R6為H或C1-6烷基(優(yōu)選甲基)；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者它們可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-N(Me)-(CH2)e-R5，其中e為0-6(優(yōu)選0)；和R5為C1-6烷基(優(yōu)選甲基)。因此，R1的優(yōu)選實(shí)施方案為N(Me)2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為0-6；和R5為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者它們可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1選自下式的基團(tuán)-NH-R5，其中R5為氫、C1-6烷基(優(yōu)選丙基、異-丙基、n-丁基、n-戊基或n-己基)、C2-6鏈烯基(優(yōu)選丙烯基)、C3-12環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、芳基(優(yōu)選苯基)或取代的芳基(優(yōu)選4-氟苯基)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為1-6(優(yōu)選1、2、3或4，更優(yōu)選1、2或3)；和R5為雜環(huán)基(優(yōu)選哌啶、高哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶或咪唑烷)、芳基(優(yōu)選苯基)、取代的芳基(優(yōu)選4-氯代苯基或4-甲氧基苯基)、雜芳基(優(yōu)選吡啶或咪唑)，羥基、三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)。R1的優(yōu)選實(shí)施方案包括NHCH2Ph、NHCH2(4-氯代苯酚)、NHCH2(4-甲氧基苯酚)、NH(CH2)2OH、NH(CH2)3OH、 和 R1的特別優(yōu)選的實(shí)施方案為NH(CH2)3OH。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5其中e為1-6(優(yōu)選1、2、3或4)；和R5為NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、SO2R7、SO2NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者它們可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，和R5為NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基和(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。更優(yōu)選R7和R8獨(dú)立選自H、甲基、乙基、n-丙基、異丙基和丁基。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、n-丙基氨基、二(n-丙基)氨基、異-丙基氨基、二(異-丙基)氨基和丁基氨基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C1-4烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的更優(yōu)選的取代基為C1-4烷基、更優(yōu)選n-丁基。因此，R5優(yōu)選為n-辛基氨基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任一個(gè)為下式代表的基團(tuán)(CH2)m-C3-8環(huán)烷基，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0。更優(yōu)選，R7和R8中任一個(gè)為環(huán)戊基或環(huán)己基。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)NH-環(huán)戊基、NH-CH2-環(huán)戊基和NH-環(huán)己基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C3-8環(huán)烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的優(yōu)選取代基為C1-4烷基、更優(yōu)選甲基。因此，R5優(yōu)選為由NH-(3-甲基-環(huán)戊基)代表的基團(tuán)。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任一個(gè)為由式(CH2)m-芳基代表的基團(tuán)，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或1。
更優(yōu)選，R7或R8代表苯基或芐基。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)N(Me)-苯基和N(Me)-芐基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5其中 和 e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-雜環(huán)基，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或2。更優(yōu)選R7或R8代表哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或四氫噻喃。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)在另外的實(shí)施方案中，任一所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-雜芳基，其中m為0、1或2，優(yōu)選1。
更優(yōu)選R7或R8代表呋喃、吡咯、咪唑或吡啶。最優(yōu)選R5為由下式代表的基團(tuán) 在另外的實(shí)施方案中，任一所述雜芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任一個(gè)為由S(O)2C1-4烷基代表的基團(tuán)。更優(yōu)選R7或R8代表S(O)2Me。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C1-4烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選2或3，更優(yōu)選3，且R5為NR7R8，其中R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成任選與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基。優(yōu)選，所述雜環(huán)基選自哌啶、高哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶和咪唑烷，這些雜環(huán)基中任一個(gè)任選與苯環(huán)稠合。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán) 和 在另外的實(shí)施方案中，任一所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的優(yōu)選取代基為氧代和C1-4烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基。因此，R5為優(yōu)選選自下面任意一個(gè)的基團(tuán) 和 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，b為1或2。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、三鹵代甲基或OC1-6烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，相對(duì)于吡唑并吡啶環(huán)系的鍵，所述R2取代基位于間位和/或?qū)ξ?。在?yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R2選自氯、氟和三氟甲基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，(R2)b為選自F和Cl的一個(gè)或兩個(gè)取代基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，(R2)b為CF3。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些基團(tuán)所連接的(R2)b和苯環(huán)基選自3-氯代-4-氟苯基、3-氯代苯基、4-氟苯基和4-三氟甲基苯基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些基團(tuán)所連接的(R2)b和苯環(huán)為4-氟苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，c為1。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為氫。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)c為1且R4不為氫時(shí)，R4連接于5位或6位，如下所示 在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4選自連接于4位、5位或6位的C1-6烷基(優(yōu)選甲基)；連接于4位、5位或6位(優(yōu)選6位)的鹵素(優(yōu)選溴代、氯代或氟代，更優(yōu)選氟代)；連接于6位的CN或連接于6位的三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)。最優(yōu)選R4為連接于6位的氟代。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為選自下式的基團(tuán)-CH2-R3，其中R3選自O(shè)H、鄰苯二酰氨基和OC(O)R7，其中R7為芳基(優(yōu)選苯基)或雜芳基(優(yōu)選吡啶或噻吩)，任選被鹵素(優(yōu)選溴或氯)取代，氨基、C1-6烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺酰基)、氨基磺?；?、C1-6烷基(優(yōu)選甲基)或OC1-6烷基(優(yōu)選甲氧基)。因此，優(yōu)選的R4基團(tuán)包括 和 在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為選自下式的基團(tuán)-O-(CH2)e-R3，其中e為0或1，且R3選自氫、C1-6烷基(優(yōu)選甲基或n-丁基)、芳基(優(yōu)選苯基)、三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)或C(O)R7，其中R7選自(CH2)m-雜芳基，在此m為0(優(yōu)選吡啶基)和取代的(CH2)m-芳基，在此m為0(優(yōu)選甲基苯基)。因此，優(yōu)選的R4基團(tuán)包括OH、OMe、OnBu、OCH2Ph、OCH2CF3、OC(O)(2-甲基苯基)和OC(O)(4-吡啶基)；每一個(gè)優(yōu)選在5位或6位取代。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為選自下式的基團(tuán)C(O)NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、由C1-6烷基(優(yōu)選甲基)取代的(CH2)m雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1、2或3，或者可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。因此，優(yōu)選的R4包括CONH2和 在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為選自下式的基團(tuán)S(O)f-(CH2)e-R3，其中e為0-6；R3為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、鄰苯二酰氨基、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者它們可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
本發(fā)明的具體的一組化合物為式(Ia)代表的化合物、其鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物 其中R1為下式代表的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中或者(i)e＝2、3或4；且R5為NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基和(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2；或者(ii)e＝2、3或4；且R5為NR7R8，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；或者(iii)e＝1、2或3；且R5為含有氮原子的雜芳基或雜環(huán)基，該雜芳基和雜環(huán)基通過(guò)一個(gè)不是氮原子的其他原子與R1的亞烷基部分相連；其中任一所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基可任選進(jìn)一步被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基；每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、CN、OC1-4烷基、鹵素和三鹵代甲基；a為1；c為1；且R4選自CN、鹵素或三鹵代甲基。
在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1連接于嘧啶環(huán)的2位，如下所示 在另外優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1連接于嘧啶環(huán)的4位，如上所示。
在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，且R5為NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基和(CH2)m-雜芳基，其中m為0、1或2。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立選自H和C1-4烷基。更優(yōu)選R7和R8獨(dú)立選自H、甲基、乙基、n-丙基、異丙基和丁基。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、n-丙基氨基、二(n-丙基)氨基、異丙基氨基、二(異丙基)氨基和丁基氨基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C1-4烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的優(yōu)選取代基為C1-4烷基，更優(yōu)選n-丁基。
因此，R5優(yōu)選為n-辛基氨基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，其中R7和R8中任意一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-C3-8環(huán)烷基，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0。更優(yōu)選，R7和R8中任意一個(gè)為環(huán)戊基或環(huán)己基。最優(yōu)選R5為選自下列任意一個(gè)的基團(tuán)NH-環(huán)戊基、NH-CH2-環(huán)戊基和NH-環(huán)己基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C3-8環(huán)烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的優(yōu)選取代基為C1-4烷基，更優(yōu)選為甲基。因此，R5優(yōu)選為NH-(3-甲基-環(huán)戊基)。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任意一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-芳基，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或1。更優(yōu)選，R7或R8代表苯基或芐基。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)N(Me)-苯基和N(Me)-芐基。在另外的實(shí)施方案中，任一所述芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任意一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-雜環(huán)基，其中m為0、1或2，優(yōu)選0或2。更優(yōu)選R7或R8代表哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或四氫噻喃。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán)
和 在另外的實(shí)施方案中，任一所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為下式的基團(tuán)-NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任意一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)(CH2)m-雜芳基，其中m為0、1或2，優(yōu)選1。更優(yōu)選R7或R8代表呋喃、吡咯、咪唑或吡啶。最優(yōu)選R5為由下式代表的基團(tuán) 在另外的式(Ia)的實(shí)施方案中，任一所述雜芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為由下式代表的基團(tuán)NH-(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選3，且R5為NR7R8，R7和R8中任意一個(gè)為由下式代表的基團(tuán)S(O)2C1-4烷基。更優(yōu)選R7或R8代表S(O)2Me。在另外的實(shí)施方案中，任一所述C1-4烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為由下式代表的基團(tuán)-NH(CH2)e-R5，其中e為2、3或4，優(yōu)選2或3，更優(yōu)選3，且R5為NR7R8，其中R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成任選與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基。
優(yōu)選，所述雜環(huán)基選自哌啶、高哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶和咪唑烷，這些雜環(huán)基中的每一個(gè)任選與苯環(huán)稠合。最優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán) 和 在另外的式(Ia)的實(shí)施方案中，任一所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。所述烷基的優(yōu)選取代基為氧代和C1-4烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基，丙基或異丙基。因此，優(yōu)選R5為選自下面任意一個(gè)的基團(tuán) 和 在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為選自下式的基團(tuán)-NH-(CH2)n-R5，其中n為1、2或3，優(yōu)選1或2，且R5為含有氮原子的雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基通過(guò)不是氮原子的原子與R1部分的亞烷基相連。優(yōu)選R5為選自下列的雜環(huán)基哌啶、高哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶和咪唑烷，或者R5為選自吡啶和咪唑的雜芳基。最優(yōu)選R1選自下式代表的基團(tuán) 和 在另外的式(Ia)的實(shí)施方案中，任一所述雜芳基和雜環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代、羥基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自H和C1-4烷基。
在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，x為1或2。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，相對(duì)于吡唑并吡啶環(huán)系之間的鍵，R2取代基位于間位和/或?qū)ξ?。在?yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R2選自氯代、氟代和三氟甲基。在更優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，(R2)b為選自F和Cl的一個(gè)或兩個(gè)取代基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，(R2)b為CF3。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，與此類(lèi)基團(tuán)相連的(R2)b和苯環(huán)選自3-氯代-4-氟苯基、3-氯代苯基、4-氟苯基和4-三氟甲基苯基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，與此類(lèi)基團(tuán)相連的(R2)b和苯環(huán)為4-氟苯基。
在優(yōu)選的式(Ia)的實(shí)施方案中，R4為CF3。
具體的一組式(I)化合物為這樣的化合物，即具有下列另外的前提當(dāng)Z為N、R1位于嘧啶環(huán)的2位時(shí)，它不是任選取代的NH-苯基。
本發(fā)明的化合物的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以包括例如由酸與式(I)化合物中存在的氮原子發(fā)生反應(yīng)形成的酸加成鹽。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”所包括的鹽指本發(fā)明化合物的非毒性鹽。代表性鹽包括下列各種鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二氫鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽(gluconate)、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、hydrabamine、氫溴化物、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來(lái)酸單鉀鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、對(duì)甲苯磺酸鹽、triethiodide、三甲基銨鹽和戊酸鹽。不是藥學(xué)上可接受的鹽的其他鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物，因此，這些鹽為本發(fā)明的另一個(gè)方面。
其中Z為CH的本發(fā)明化合物的示例包括下列化合物(表1)
表1
其中Z為N的本發(fā)明的化合物的示例如下(表2)表2
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表3)化合物以及它們的鹽或溶劑合物，特別是藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物表3
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表4)化合物以及它們的鹽或溶劑合物，特別是藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物表4
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表5)化合物以及它們的鹽或溶劑合物，特別是藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物
表5
特別優(yōu)選的式(I)化合物為3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇。
可以通過(guò)各種方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物，包括標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)方法。除特別指明外，前述定義的任何可變基團(tuán)具有前述定義的意義。說(shuō)明性通用合成方法在下面列出，可以根據(jù)工作實(shí)施例來(lái)制備本發(fā)明的具體化合物。
例如，制備式(I)化合物的通用方法(A)包括使式(VII)化合物
與通式(VIII)或(IX)化合物反應(yīng) 其中Z為CH或N，Y為甲基或丁基。
該通用方法(A)所示的反應(yīng)可以通過(guò)將兩種化合物在惰性溶劑中、在鈀催化劑存在下混和方便地進(jìn)行，任選將得到的混合物加熱至約100℃。優(yōu)選采用約等摩爾的(VII)和(VIII)混合物或約等摩爾的(VII)和(IX)混合物來(lái)進(jìn)行所述反應(yīng)。相對(duì)于(VII)而言，鈀催化劑存在的比例優(yōu)選為1-5mol％。可以使用的鈀催化劑包括(但不限于)四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)二氯化鈀。當(dāng)反應(yīng)劑之一為通式(IX)的化合物時(shí)，該反應(yīng)更方便在加入堿的情況下進(jìn)行，相對(duì)于(IX)，加入比例為等當(dāng)量或更大。優(yōu)選所述堿為三烷基胺或碳酸氫鈉。
制備本發(fā)明化合物的另一種通用方法(B)為使式(VII)化合物與式(X)化合物反應(yīng)，從而得到其中R1為氫的式(I)化合物，如下所述。
通用方法(B)中采用的反應(yīng)類(lèi)型在文獻(xiàn)中有充分描述，通常稱(chēng)為“Stille”偶合反應(yīng)(Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Enl.1986，25，508)。該反應(yīng)通過(guò)在惰性溶劑中、在催化量的鈀存在下混和并加熱反應(yīng)混合物進(jìn)行。適合的溶劑為，如甲苯、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，所述鈀催化劑為鈀(O)，或者為其前體，如四(三苯膦)鈀(O)或雙(三苯膦)二氯化鈀。例如，當(dāng)R4為氫時(shí)，該反應(yīng)最好通過(guò)將兩種約等摩爾的反應(yīng)物在甲苯中混和、加入相對(duì)于(VII)約5mol％的四(三苯膦)鈀(O)并將反應(yīng)混合物加熱至約100-120℃的情況下進(jìn)行，加熱時(shí)間根據(jù)反應(yīng)完成程度(根據(jù)(VII)或(X)消失來(lái)判斷)決定。一般而言，該反應(yīng)需要12-48小時(shí)才能完成。采用一般用于Stille偶合反應(yīng)的分離方法可以方便地分離產(chǎn)物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地理解，采用含硼的反應(yīng)物如(XII)，根據(jù)在下面的通用方法(C)中所述的類(lèi)似反應(yīng)可以用于制備本發(fā)明的化合物。
在偶合反應(yīng)中采用硼酸或酯進(jìn)行的反應(yīng)一般稱(chēng)為“Suzuki”偶合反應(yīng)(Suzuki，A等，Synth.Commun.1981，11，513)。所述反應(yīng)可以通過(guò)將兩種反應(yīng)物在惰性溶劑中、在催化量的鈀和堿存在下混和并將形成的反應(yīng)混合物加熱方便地進(jìn)行。所述溶劑最好為如甲苯、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，鈀催化劑為鈀(O)或其適當(dāng)?shù)那绑w，如四(三苯膦)鈀(O)或雙(三苯膦)二氯化鈀，所述堿為碳酸氫鈉或三烷基胺，如三乙胺。
含硼的化合物如(XII)和含錫的化合物如(X)可以由商業(yè)獲得，或者可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備(Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508；Snieckus，V.等，J.Org.Chem.1995，60，292-6)。
通式(VII)的化合物可以根據(jù)如下所示的脫羧/溴化反應(yīng)方便地由式(XII)化合物制備。
該反應(yīng)可以通過(guò)用堿處理溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲械耐ㄊ?XII)的化合物、隨后在約25℃下溴化劑中并加熱處理至反應(yīng)完成，反應(yīng)完成由(XII)消失來(lái)判斷。適當(dāng)?shù)娜軇┌?但不限于)二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧雜環(huán)己烷等。合適的堿為碳酸氫鈉，合適的溴化劑為如N-溴代琥珀酰亞胺。另外，通式(VII)的化合物可以通過(guò)用溴化劑處理通式(XIII)的化合物來(lái)方便地制備，如下所示。
該反應(yīng)可以通過(guò)將通式(XIII)的化合物溶于惰性溶劑中并向該溶液中加入足量的溴化劑以使(XIII)完全反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧雜己烷等，溴化劑包括(但不限于)溴、N-溴代琥珀酰亞胺、N-溴代乙酰胺等。
可以通過(guò)使通式(XII)的化合物脫羧來(lái)方便地制備通式(XIII)的化合物，如下所示。
所述脫羧反應(yīng)可以通過(guò)文獻(xiàn)中描述的各種類(lèi)似脫羧反應(yīng)之任何一種進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中加熱通式(XII)的化合物溶液，或者將其轉(zhuǎn)化為“Barton酯”、接著用還原劑如三丁基錫氫化物處理(Crich，D.Aldrichimica Acta，1987，20，35)。
通式(XII)的化合物最方便是通過(guò)使通式(XIV)的低級(jí)烷基酯進(jìn)行簡(jiǎn)單的水解來(lái)進(jìn)行。諸如(XIV)之類(lèi)的酯通常是指吡唑并[1，5-a]吡啶(Hardy、C.R.Adv.Het.Chem.1984，36，343)，并可以通過(guò)使通式(XV)的化合物與通式(XVI)的乙炔類(lèi)化合物發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行，如下所述。
此類(lèi)環(huán)加成反應(yīng)通常被稱(chēng)作[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)可通過(guò)使等摩爾量的反應(yīng)物(XV)和(XVI)在惰性溶劑中、在加入適當(dāng)?shù)膲A的情況下方便地進(jìn)行。然后在20-100℃下攪拌反應(yīng)混合物至反應(yīng)完成，這可以通過(guò)一種反應(yīng)物消失來(lái)判斷。優(yōu)選的溶劑包括(但不限于)乙腈、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等。優(yōu)選的堿包括非親核胺，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等。
通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)的水解條件來(lái)進(jìn)行水解反應(yīng)，可以將諸如式(XIV)之類(lèi)的酯方便地水解為它們相應(yīng)的羧酸(Larock、ComprehensiveOrganic Transformations，1989，981)。例如，在用氫氧化鈉處理通式(XIV)的化合物的低級(jí)醇(如甲醇)溶液、隨后將所述混合物加熱一定的時(shí)間，可以得到通式(XII)的化合物。
通式(XV)的化合物為胺化的吡啶衍生物，這些衍生物可以通過(guò)商業(yè)獲得，也可以通過(guò)使適當(dāng)?shù)倪拎づc胺化劑如O-(基磺?；?羥基胺、O-(二苯基氧膦基)羥基胺等反應(yīng)來(lái)方便地制備。
諸如通式(XVI)之類(lèi)的乙炔類(lèi)酯或者是已知的化合物，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)制備這類(lèi)化合物。優(yōu)選的方法包括使諸如通式(XVII)之類(lèi)的乙炔類(lèi)化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，從而產(chǎn)生乙炔型陰離子，隨后使該陰離子與烷氧基羰基化試劑反應(yīng)來(lái)制備，如下所示。
優(yōu)選，將式(XVII)的乙炔類(lèi)化合物溶于惰性溶劑如四氫呋喃中，隨后將形成的溶液冷卻至約-75℃。加入足量的非親核堿以使式(XVII)的乙炔類(lèi)化合物脫保護(hù)。優(yōu)選的堿包括(但不限于)正丁基鋰、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰等。然后向該反應(yīng)混合物中加入能夠與陰離子發(fā)生反應(yīng)的試劑，由此引入烷氧基羰基。優(yōu)選的試劑包括(但不限于)氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸芐酯等。
諸如式(XVII)之類(lèi)的芳基炔類(lèi)化合物或者是已知的，或者可以通過(guò)文獻(xiàn)如由Negishi在E.J.Org.Chem.1997，62，8957中描述的方法進(jìn)行制備。
通式(XIII)的化合物也可以通過(guò)多種其他的方便途徑進(jìn)行制備。任選在堿存在下，用胺化劑處理由式(XVIII)代表的二取代的乙炔類(lèi)化合物可以得到通式(XIII)的化合物。所述胺化劑優(yōu)選為O-(基磺酰基)羥基胺，所述堿為碳酸鉀。
采用文獻(xiàn)中描述的方法，通過(guò)使芳基乙炔類(lèi)化合物與2-鹵代吡啶類(lèi)化合物發(fā)生鈀催化的偶合反應(yīng)可以容易地制備諸如(XVIII)之類(lèi)的二取代的乙炔類(lèi)化合物(Yamanake等，Chem.Pharm.Bull.1988，1890)。
通式(XIII)的化合物的另外的合成方法包括在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏冒坊瘎┨幚硗ㄊ?XIX)的酮，該反應(yīng)任選在加熱所述反應(yīng)物的情況下進(jìn)行。優(yōu)選所述胺化劑為O-(基磺?；?羥基胺，優(yōu)選的溶劑包括氯仿、二氯甲烷等。
采用文獻(xiàn)描述的方法，可以容易地制備諸如通式(XIX)表示的那些酮類(lèi)化合物(Cassity，R.P.；Taylor，L.T.；Wolfe，J.F.J.Org.Chem.1978，2286)。制備通式(XIII)化合物的更優(yōu)選的途徑包括將通式(XIX)酮類(lèi)化合物轉(zhuǎn)化為諸如(XX)的肟類(lèi)化合物、接著用胺化劑處理所述肟類(lèi)化合物。一般而言，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通過(guò)用羥基胺源處理通式(XIX)的酮類(lèi)化合物可以容易地制備通式(XX)的肟類(lèi)化合物，該反應(yīng)任選在堿存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述羥基胺源為羥基胺鹽酸鹽，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉的水溶液。優(yōu)選的溶劑包括低級(jí)醇(如甲醇和乙醇)或乙腈。優(yōu)選所述胺化劑為O-(基磺?；?羥基胺，優(yōu)選的溶劑包括氯仿、二氯甲烷等。
由通式(XX)的肟類(lèi)化合物制備通式(XIII)的化合物的另外的還更優(yōu)選的方法包括在堿存在下用?；瘎┗蚧酋；噭﹣?lái)處理所述肟類(lèi)化合物，從而得到通式(XXI)的環(huán)氮乙烷類(lèi)化合物。通過(guò)在約100-180℃的溫度下，加熱所述環(huán)氮乙烷類(lèi)化合物在合適的溶劑中的溶液可以使諸如通式(XXI)之類(lèi)的環(huán)氮乙烷類(lèi)化合物重排，從而得到通式(XIII)的化合物。更優(yōu)選該重排反應(yīng)在FeCl2存在下進(jìn)行。在FeCl2存在下，所述反應(yīng)可以在較低溫度下、以高產(chǎn)率進(jìn)行。通常來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)在惰性溶劑(如氯仿、二氯甲烷或甲苯)中，用乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等處理通式(XX)的肟類(lèi)化合物來(lái)制備(XXI)的環(huán)氮乙烷類(lèi)化合物。優(yōu)選的堿包括(但不限于)三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
制備通式(V)的化合物的通用方法(D)包括使式(XXII)化合物與通式(XXIII)化合物反應(yīng) 其中Q為烷氧基、烷硫基或二烷氨基。
通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使通?XXII)的化合物與通式(XXIII)的化合物發(fā)生反應(yīng)(任選在堿存在下)并將反應(yīng)混合物加熱至約50-150℃，可以容易地進(jìn)行通用方法(D)。一般而言，所述溶劑為低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，所述堿可以為如鈉的醇鹽、碳酸鉀或胺堿(如三乙胺)。
通過(guò)使通式(XXIV)的化合物與二甲基甲酰胺縮二烷基醇(dimethylformamide dialkylacetal)反應(yīng)，可以得到其中Q為Me2N的式(XXII)化合物，或者使通式(XXIV)的化合物與原甲酸三烷基酯或乙酸二烷氧基甲基酯發(fā)生反應(yīng)，可以得到其中Q為烷氧基的式(XXII)化合物，由此可以制備通式(XXII)的化合物。二甲基甲酰胺縮二烷基醇最好為二甲基甲酰胺縮二甲醇或二甲基甲酰胺縮二叔丁醇，可以通過(guò)將通式(XXIV)的化合物與二甲基甲酰胺縮二烷基醇混和來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)，并任選對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行加熱。優(yōu)選的原甲酸三烷基酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。同樣，可以采用乙酸二乙氧基甲酯來(lái)制備其中Q為EtO-的通式(XXII)的化合物。
Q＝Me2N-或RO-通過(guò)?；磻?yīng)，由式(XIII)化合物可以制備通式(XXIV)的化合物。一般而言，最好通過(guò)用?；瘎┨幚硎?XIII)化合物來(lái)進(jìn)行該?；磻?yīng)，任選在酸催化劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選的?；瘎橐宜狒?，方便的酸為硫酸。
在上面對(duì)合成式(XIII)的化合物的方法進(jìn)行了描述。
通過(guò)在酸或堿的存在下，使通式(XXV)的酮與N-氨基吡啶衍生物反應(yīng)，可以方便地制備通式(V)的某些化合物。一般而言，所述酸為對(duì)-甲苯磺酸，所述堿可以為碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、氫氧化鋰、三乙胺、叔丁醇鉀。
也可以將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另外的通式(I)的化合物。
通過(guò)用醇或胺處理所述氯代或甲磺酰基衍生物，可以將其中R1為離去基團(tuán)(如鹵素，像氯；或者為砜，像甲磺?；?的通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為醚或氨基的通式(I)的化合物。因此，合成其中R1為-NH-(CH2)e-R5的通式(V)的化合物的優(yōu)選方法將在下面示出。將通式(XXVI)的化合物與通式H2N-(CH2)e-R5的純胺在室溫下混和。然后，用氣槍加熱該混合物直至形成均勻的熔融物。該過(guò)程通常需要約2分鐘。冷卻后，加入水，通式(I)的化合物沉淀出來(lái)，過(guò)濾分離該沉淀。
通過(guò)使通式(XXVII)的化合物與過(guò)硫酸氫鉀制劑反應(yīng)可以制備通式(XXVI)化合物，如下所示。
可以通過(guò)使式(VII)的化合物與其中Z為N、R1為-SMe和Y為丁基的通式(VIII)的化合物反應(yīng)，從而可以制備通式(XXVII)的化合物。其中Z為N、R1為-SMe和Y為丁基的通式(VIII)的化合物在下面的文獻(xiàn)中描述(Sandosham，J.and Undheim，K.Tetrahedron 1994，50，275；Majeed，A.J.等，Tetrahedron 1989，45，993)。
可以將其中R4為氫的通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R4為溴或碘、且連接于6位的化合物。所述轉(zhuǎn)化最好通過(guò)向通式(XXX)的化合物的適當(dāng)溶劑的溶液中加入溴化劑如N-溴代琥珀酰亞胺或碘化劑如N-碘代琥珀酰亞胺來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。
可以采用各種方法將其中R4為溴或碘、且連接于6位的通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為在6位具有不同的取代基的化合物。如，在本領(lǐng)域公知的條件下(如Stille偶合反應(yīng)或Suzuki偶合反應(yīng)條件下)，對(duì)通式(XXXI)的化合物進(jìn)行處理，可以得到其中R4為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氰基、烷氧羰基或烷氨基的化合物。
R4為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氰基、烷氧羰基或烷氨基可以將其中R4為三氟甲基(CF3)的通式(XXXI)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R4為羧酸衍生物的化合物。優(yōu)選所述轉(zhuǎn)化通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A在醇性溶劑中處理通式(XXXII)化合物進(jìn)行，任選將反應(yīng)物加熱至約80℃。優(yōu)選所述堿為鈉的醇鹽或鉀的醇鹽，如乙醇鈉等，優(yōu)選的溶劑包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等。在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⑺嬖谙?，用酸處理所述原酸酯，可以將上述產(chǎn)生的三烷基原酸酯轉(zhuǎn)化為低級(jí)烷基酯。優(yōu)選的酸包括對(duì)-甲苯磺酸、鹽酸和硫酸，優(yōu)選的溶劑包括低級(jí)醇和丙酮。采用本領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化酯基團(tuán)的方法，可以將諸如由通式(XXXIII)所代表那些低級(jí)烷基酯類(lèi)化合物再轉(zhuǎn)化為不同的化合物。
采用文獻(xiàn)中公知的方法，使其中R1、R2或R4含有羥基的通式(I)的化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到其中所述羥基被轉(zhuǎn)化為酯、碳酸酯或氨基甲酸酯基團(tuán)的化合物(March J.Advanced Organic Chemistry)。
同樣，采用文獻(xiàn)中公知的方法，使其中R1、R2或R4含有氨基的通式(I)的化合物反應(yīng)，可以得到其中所述氨基被轉(zhuǎn)化為酰胺、氨基甲酸酯或脲基團(tuán)的化合物(March J.Advanced Organic Chemistry)。
使其中Y為甲基或丁基、并且至少一個(gè)R2基團(tuán)為在苯環(huán)的鄰位的式(XXXIV)化合物與式(XXXV)化合物發(fā)生反應(yīng)，可以制備至少一個(gè)R2基團(tuán)為在苯環(huán)的鄰位的式(I)化合物 該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上為前述的式(VIII)和(IX)化合物之間的偶合反應(yīng)的逆反應(yīng)。反應(yīng)條件與式(VIII)和(IX)化合物之間發(fā)生偶合反應(yīng)的條件類(lèi)似。
在低溫(如-78℃)下、在惰性溶劑(如THF)中，采用強(qiáng)堿(如丁基鋰和三正丁基錫烷基氯)和式(VII)化合物可以制備其中Y為丁基的式(XXXIV)化合物。
本發(fā)明包括制備本發(fā)明的化合物的方法，該方法包括將通式(XIX)化合物與通式H2N-(CH2)n-R5的胺(其中R5與前面式(I)中定義相同)混和，所述通式(XIX)如下 其中x、R2和R4如上述式(I)中定義，然后加熱形成均勻的熔融物。
本發(fā)明還包括通式(XIX)的化合物在式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物合成中作為中間體的用途 在上式中，x為1、2或3；每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、CN、OC1-4烷基、鹵素或三鹵代甲基；且R4選自CN、鹵素或三鹵代甲基。
本發(fā)明還包括通式(XX)的化合物在式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物合成中作為中間體的用途
在上式中，x為1、2或3；每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、CN、OC1-4烷基、鹵素或三鹵代甲基；且R4選自CN、鹵素或三鹵代甲基。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的在式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物合成中用作中間體的通式(XIX)和(XX)化合物的示例包括下列化合物4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物；4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜；和甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜。
盡管可以將本發(fā)明的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物作為新化合物的形式給予，但是最好是以藥物組合物的形式給予式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，申請(qǐng)人提供適合用于人或用作獸藥的藥物組合物，該組合物含有式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物。最好采用常規(guī)方式，提供含有一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑的此類(lèi)藥物組合物。
可以將式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物配制為可以以任意適合的給藥方式給藥的劑型。例如，可以將其配制為局部給藥、吸入給藥或者更優(yōu)選配制為經(jīng)皮給藥或胃腸外給藥的形式。所述藥物組合物也可以為這樣一種形式，即該形式可以以控釋方式釋放式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物。特別優(yōu)選的給藥方法及其相應(yīng)的制劑為口服給藥方法及其相應(yīng)的劑型。
當(dāng)用于口服給藥時(shí)，所述藥物組合物可以為如片劑(包括舌下片劑)和膠囊劑(包括這些制劑的定時(shí)釋放制劑和緩釋制劑形式)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、錠劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或懸浮劑，這些制劑可以采用常規(guī)方法用可接受的賦形劑來(lái)配制，并且可以采用上述這些劑型給藥。
例如，如果以片劑或膠囊劑形式口服給藥，那么則可以將所述活性組分與口服非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混和。通過(guò)將化合物粉碎至適當(dāng)大小、然后使其與同樣粉碎的藥用載體(如可食用碳水化合物，比如淀粉和甘露醇)混和，可以制備散劑。也可以向其中加入矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
如前所述制備粉末化合物、然后將其填充于成形的明膠殼中，可以制備膠囊劑。在進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，如膠體硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可以加入崩解劑或助溶劑如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，籍此可以提高膠囊攝入時(shí)的藥物的利用度。
另外，需要時(shí)或必要時(shí)，可以向混合物中加入適當(dāng)?shù)恼澈蟿?rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然膠和合成膠(如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等?？梢灾苽淦瑒?，例如，先制備粉末化合物、制?；驂撼纱笃?slugging)、加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并壓制成片劑。如前所述，可以通過(guò)將適當(dāng)粉碎的化合物與稀釋劑或堿混和并任選加入粘合劑(如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、阻滯劑(如石蠟)溶液、吸收促進(jìn)劑(如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣)來(lái)制備粉末混合物。然后用粘合劑(如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或纖維素溶液或聚合材料溶液)濕潤(rùn)并過(guò)篩將上述粉末混合物制粒。另外的制粒方法為，使上述粉末混合物通過(guò)壓片機(jī)，然后將形成的不完善的片狀物(slug)破碎為顆粒。可以通過(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來(lái)使用這些顆粒潤(rùn)滑，籍此防止它們粘附于壓片模上。隨后將潤(rùn)滑的混合物壓制為片劑。也可以將本發(fā)明的混合物與自由流動(dòng)的惰性載體混和，然后不經(jīng)制粒或壓成大片的步驟而將其直接壓制為片劑?？梢栽谒銎瑒┲性黾油该鞯幕虿煌该鞯谋Ｗo(hù)性包衣層，所述包衣層可以由蟲(chóng)膠包封層、糖或聚合材料層和拋光蠟包衣層組成?？梢韵蜻@些包衣層中加入染料以區(qū)別不同的單位劑量。
可以將諸如溶液劑、糖漿劑和酏劑之類(lèi)的口服液體制劑配制為劑量單位形式，如此可以使得在一定量的制劑中含有預(yù)先決定量的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)將化合物溶于適當(dāng)?shù)某C味的水溶液中來(lái)制備糖漿劑，而酏劑則可以通過(guò)采用非毒性醇性載體來(lái)制備。通過(guò)將化合物分散于非惰性載體中，可以配制懸浮劑。也可以加入助溶劑和乳化劑(如乙氧基化異十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味劑(如薄荷油或糖精)等。
如果合適的話，也可以將口服給藥的劑量單位制劑制備為微囊。也可以將制劑制備為延釋或緩釋形式，例如通過(guò)包衣或?qū)㈩w粒埋植于聚合物、蠟等中。
也可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式來(lái)給予本發(fā)明的化合物，所述脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)為如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。可以采用各種磷脂如膽甾醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來(lái)制備脂質(zhì)體。
也可以以脂質(zhì)體乳液遞藥系統(tǒng)(如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡)形式來(lái)給予本發(fā)明的化合物?？梢圆捎酶鞣N磷脂如膽甾醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來(lái)制備脂質(zhì)體。
本發(fā)明的化合物也采用單克隆抗體來(lái)傳遞，所述抗體作為單獨(dú)的載體，而本發(fā)明的化合物則偶聯(lián)于其上。也可以將本發(fā)明的化合物偶聯(lián)于作為耙向藥物載體的可溶性聚合物上。此類(lèi)組合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或由棕櫚酰基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴(lài)氨酸。另外，可以將本發(fā)明的化合物偶合于用于獲得藥物控釋的生物可降解的聚合物上，如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩性的水凝膠嵌段共聚物。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有0.1-99.5％、更具體為0.5-90％的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
同樣，也可以以下列形式給予所述組合物，如鼻內(nèi)、眼內(nèi)、耳內(nèi)、直腸、局部、靜脈(大劑量(bolus)和輸注)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或肌內(nèi)、吸入或吹入形式，所有采用的形式對(duì)于制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言均是公知的。
如果用于透皮給藥的話，則可以以透皮貼劑(如透皮離子導(dǎo)入貼劑)的形式給予藥物組合物。
如果用于胃腸外給藥的話，則可以以注射或連續(xù)輸注(如靜脈、血管內(nèi)或皮下)的方式給予藥物組合物。所述組合物可以為諸如懸浮劑、溶液或油性乳液或水性乳液的形式，并可含有配方劑(formulatoryagent)，如懸浮劑、助溶劑和/或分散劑。用于注射給藥時(shí)，可以以單位劑量或多劑量(最好加入防腐劑)形式提供這些劑型。另外，用于胃腸外給藥時(shí)，所述活性組分可以為粉劑，用前可以用適當(dāng)?shù)妮d體進(jìn)行復(fù)制。
也可以將本發(fā)明的化合物配制為長(zhǎng)效制劑。此類(lèi)長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入(如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射形式給予。因此，可以采用如適當(dāng)?shù)木酆喜牧匣蚴杷牧?如在可接受的油中乳劑)、離子交換樹(shù)脂或微溶衍生物(如微溶鹽)來(lái)配制本發(fā)明的化合物。
另外，可以將所述組合物配制為局部應(yīng)用的制劑，如膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、眼膏、眼滴劑、耳滴劑、漱口劑、浸漬dressings和sutures及氣霧劑，并且可以含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，包括如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑和用于膏劑和霜?jiǎng)┲袧?rùn)膚劑。此類(lèi)局部用制劑也可以含有可配伍的常規(guī)載體，例如霜?jiǎng)┗蚋鄤┗|(zhì)和用于洗劑中的乙醇或油醇。這些載體可以占制劑重量的約1％-98％，更通常最多可為制劑重量的約80％。
吸入給藥時(shí)，最好以氣霧劑噴劑的形式來(lái)傳遞本發(fā)明的化合物，該制劑可置于加壓包裝或噴霧器中，其中加入適當(dāng)?shù)膾伾鋭┤缍却淄?、三氯代氟代甲烷、二氯代四氟代乙烷、四氟代乙烷、七氟代丙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。如果為加壓氣霧劑，那么劑量單位可以由閥門(mén)來(lái)控制以釋放一定的量。如，用于吸入劑或吹入劑中的明膠膠囊劑和彈藥筒可以配制成含有本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的制劑。
一般而言，以用于治療或預(yù)防具體的紊亂或疾病的有效量來(lái)給予藥物組合物。人所使用的起始劑量由對(duì)癥狀(對(duì)具體的疾病而言所具有的癥狀)的臨床監(jiān)測(cè)來(lái)決定。通常來(lái)講，以至少約100μg活性組分/kg體重的量來(lái)給予組合物。在大多數(shù)情況下，以不超過(guò)約20mg/kg體重/天的量給予，可以一次性給予也可以分?jǐn)?shù)次給予。優(yōu)選，在大多數(shù)情況下，劑量為約100μg/kg體重/天-約5mg/kg體重/天。在具體用于哺乳動(dòng)物、特別是人給藥時(shí)，預(yù)期活性組分的日劑量為0.1mg/kg-10mg/kg，通常約為1mg/kg?？梢岳斫?，對(duì)于各種治療方式和適應(yīng)癥，其最佳劑量應(yīng)該根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)適應(yīng)癥、嚴(yán)重程度、給藥途徑、并發(fā)癥等因素加以考慮后確定。但是無(wú)論如何，應(yīng)該由主治醫(yī)師來(lái)確定最適合于個(gè)體的實(shí)際劑量，而且該劑量應(yīng)隨具體個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)發(fā)生變化?？梢匀菀椎販y(cè)定所選擇的實(shí)際劑量的有效性，例如通過(guò)觀察給予所選劑量后的臨床癥狀或標(biāo)準(zhǔn)的抗炎指標(biāo)。上述劑量為平均劑量的示例。當(dāng)然，可能會(huì)有采用更高的劑量或更低的劑量的情況，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的方法治療的紊亂或疾病而言，在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持恒定的日劑量(如維持給藥方案)可能特別有利。
本發(fā)明的化合物為絲氨酸/酪氨酸激酶p38的通用抑制劑，因此它們也可以抑制p38激酶介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在術(shù)語(yǔ)“絲氨酸/酪氨酸激酶p38抑制劑”的含義中，包括那些可以干擾p38能力的化合物，p38具有使ATP的磷酸酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為蛋白酶底物的活性，其測(cè)定方法在下面描述。
本發(fā)明的某些化合物也為JNK激酶的通用抑制劑，因此它們也可以抑制由JNK激酶介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
人們已知，p38和/或JNK激酶活性可能升高(局部或整體)，p38和/或JNK激酶可能不正確地暫時(shí)性激活或表述，p38和/或JNK激酶可能在不適當(dāng)?shù)膮^(qū)域型表述或激活，p38和/或JNK激酶可能組成型表達(dá)，或者p38和/或JNK激酶表述不穩(wěn)定；同樣，由p38和/或JNK激酶介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能發(fā)生于不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、不適當(dāng)?shù)膮^(qū)域，或者以有害的高水平產(chǎn)生。
因此，本發(fā)明提供治療宿主中由p38和/或JNK激酶介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，該方法包括給予所述宿主治療有效量的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物。可以給予單晶型、多晶型、無(wú)定形、單一對(duì)映體、外消旋混合物、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、單一非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物形式的所述化合物。
本發(fā)明也提供抑制宿主由活性p38和/或JNK激酶介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生的方法，該方法包括給予需要抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的宿主治療或細(xì)胞因子抑制量的本發(fā)明的化合物?？梢越o予單晶型、多晶型、無(wú)定形、單一對(duì)映體、外消旋混合物、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、單一非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物形式的所述化合物。
本發(fā)明是通過(guò)提供治療有效量的本發(fā)明的化合物來(lái)治療這些紊亂或疾病。表述“治療有效量”是指緩解癥狀或減輕癥狀的化合物的量，細(xì)胞因子減少量、細(xì)胞因子抑制量、激酶調(diào)節(jié)量和/或激酶抑制量的化合物的量。此類(lèi)量可以容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定，如通過(guò)測(cè)定細(xì)胞因子水平或觀察臨床癥狀的緩解。臨床醫(yī)師可以監(jiān)測(cè)抗炎治療的認(rèn)可的測(cè)定分?jǐn)?shù)。
可以給予任何需要對(duì)p38和/或JNK激酶進(jìn)行抑制或?qū)38和/或JNK介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生需要進(jìn)行抑制或調(diào)節(jié)的宿主本發(fā)明的化合物。具體而言，可以給予哺乳動(dòng)物所述化合物。這些哺乳動(dòng)物包括，例如馬、母牛、羊、豬、小鼠、狗、貓、靈長(zhǎng)類(lèi)(如黑猩猩、大猩猩、恒河猴)，最優(yōu)選是人。
因此，本發(fā)明提供治療或減少患有下列疾病的人或動(dòng)物宿主的癥狀的方法，所述疾病為如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、濕疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、成人呼吸窘迫癥、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、硅肺病、內(nèi)毒素血、中毒性休克綜合征、炎性腸疾病、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征、癲癇、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈瘤、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、肌肉變性、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、再灌注損傷、移植物抗宿主、同種異體移植排斥反應(yīng)、膿毒癥、全身性惡病質(zhì)、感染或惡性腫瘤后繼發(fā)的惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、瘧疾、麻風(fēng)病、感染性關(guān)節(jié)炎、利什曼病、萊姆病、腎小球腎炎、痛風(fēng)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、賴(lài)特綜合征、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、潰瘍性腸炎、急性滑膜炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎和非關(guān)節(jié)性炎性疾病，如椎間盤(pán)突出綜合征/椎間盤(pán)破裂綜合征/椎間盤(pán)脫出綜合征、粘膜囊炎、腱炎、腱鞘炎、fibromyalgic綜合征及其他由韌帶扭傷和局部性骨骼肌扭傷引起的炎性疾病、疼痛(如由炎癥和/或創(chuàng)傷引起的疼痛)、骨硬化癥、再狹窄、血栓癥、血管生成、癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或前列腺癌)，所述方法包括給予所述宿主治療有效量的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有下列疾病的人或動(dòng)物宿主的方法類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性惡病質(zhì)、腎小球腎炎、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征、癲癇和癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌)，所述方法包括給予所述宿主治療有效量的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在還一方面，本發(fā)明提供治療患有下列疾病的人或動(dòng)物宿主的方法類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性惡病質(zhì)、腎小球腎炎、神經(jīng)變性性疾病和癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌)，所述方法包括給予所述宿主治療有效量的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在再一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有下列疾病的人或動(dòng)物宿主的方法類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征和癲癇，所述方法包括給予所述宿主治療有效量的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其生理上可接受的官能衍生物在治療中的用途。
在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療由活性p38和/或JNK激酶介導(dǎo)的疾病或紊亂或由活性p38和/或JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
在還一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療選自下列的疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、濕疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、成人呼吸窘迫癥、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、硅肺病、內(nèi)毒素血、中毒性休克綜合征、炎性腸疾病、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征、癲癇、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈瘤、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、肌肉變性、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、再灌注損傷、移植物抗宿主、同種異體移植排斥反應(yīng)、膿毒癥、全身性惡病質(zhì)、感染或惡性腫瘤后繼發(fā)的惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、瘧疾、麻風(fēng)病、感染性關(guān)節(jié)炎、利什曼病、萊姆病、腎小球腎炎、痛風(fēng)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、賴(lài)特綜合征、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、潰瘍性腸炎、急性滑膜炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎和非關(guān)節(jié)性炎性疾病，如椎間盤(pán)突出綜合征/椎間盤(pán)破裂綜合征/椎間盤(pán)脫出綜合征、粘膜囊炎、腱炎、腱鞘炎、fibromyalgic綜合征及其他由韌帶扭傷和局部性骨骼肌扭傷引起的炎性疾病、疼痛(如由炎癥和/或創(chuàng)傷引起的疼痛)、骨硬化癥、再狹窄、血栓癥、血管生成、癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或前列腺癌)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療選自下列的疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性惡病質(zhì)、腎小球腎炎、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征、癲癇和癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌)。
在再一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療選自下列的疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性惡病質(zhì)、腎小球腎炎、神經(jīng)變性性疾病和癌癥(包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌)。
在還一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療選自下列的疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征和癲癇。
本發(fā)明的式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物可以單獨(dú)使用，也可以與其他的用于治療上述疾病的藥物聯(lián)合使用。具體而言，在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可以與其他的化學(xué)治療藥物或抗體類(lèi)藥物聯(lián)合。所以，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療方法，則包括給予至少一種式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物和至少一種其他的藥用活性組分。可以將式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物和其他的藥用活性組分一起給予，也可以單獨(dú)給藥，如果單獨(dú)給藥的話，可以以任何順序分開(kāi)給藥也可以連續(xù)給藥?？梢詫?duì)式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物和其他的藥用活性組分的用量和給藥相對(duì)時(shí)間加以選擇以獲得所需的聯(lián)合治療效果?？梢耘c式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物聯(lián)合使用的其他用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥用活性組分的示例包括免疫抑制劑，如呱氨托美丁、咪唑立賓和利美索龍；抗TNFα的藥物，如依那西普、吲昔單抗、雙醋瑞因；酪氨酸激酶抑制劑，如來(lái)氟米特；激肽釋放酶拮抗劑，如subreum；白介素11激動(dòng)劑，如oprelvekin；干擾素β1激動(dòng)劑；透明質(zhì)酸激動(dòng)劑，如NRD-101(Aventis)；白介素1受體拮抗劑，如阿那白滯素；CD8拮抗劑，如氨普立糖鹽酸鹽；β淀粉樣蛋白前體拮抗劑；如reumacon；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，如cipemastat以及其他的抗類(lèi)風(fēng)濕藥物(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)胞菌素A、羥基氯喹(hydroxychoroquine)、金諾芬、金柳葡糖、金柳丁二鈉和青霉胺。
實(shí)施例下面的實(shí)施例為本發(fā)明的說(shuō)明性實(shí)施方案，無(wú)論如何不能用于限制本發(fā)明的范圍。所用的試劑或者可以由商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行制備。實(shí)施例的編號(hào)是指上述各1H NMR光譜是采用VARIAN Unity Plus或Bruker DPX NMR分光光度儀于300或400MHz獲得。質(zhì)譜采用獲自Micromass Ltd.Altrincham，UK的Micromass Platform II質(zhì)譜分光光度儀獲得，采用大氣壓化學(xué)電離(APCI)法或電噴霧電離(ESI)法。用分析型薄層層析(TLC)來(lái)確認(rèn)某些中間體的純度，這些中間體不能分離或者不穩(wěn)定而不能進(jìn)行完全鑒定，也采用分析型薄層層析(TLC)來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度。除另外指明外，采用硅膠(Merck Silica Gel 60F254)進(jìn)行。除另外指明外，采用Merck Silica gel 60(230-400目)和壓力下進(jìn)行柱層析對(duì)某些化合物進(jìn)行純化，采用指定的溶劑體系進(jìn)行洗脫。
實(shí)施例12-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔將4-氟碘甲苯(112mL，0.97mol)和三乙胺(176mL，1.26mol)溶于無(wú)水THF(1.2L)中，向溶液中鼓入氮?dú)饧s20分鐘。加入碘化銅(I)(1.08g，5.7mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(2.15g，3mmol)，然后用約40分鐘滴加三甲基甲硅烷基乙炔(178mL，1.3mol)，同時(shí)將混合物的溫度保持于約23℃。由于形成大量的沉淀(據(jù)推測(cè)為Et3NHCl)，因此需要機(jī)械攪拌。加入三甲基甲硅烷基乙炔完畢后，于室溫下攪拌混合物約18小時(shí)。過(guò)濾混合物，用環(huán)己烷洗滌固體。減壓濃縮合并的濾液，得到棕色油狀物。將該油狀物上樣于硅膠墊上，用環(huán)己烷洗脫，得到黃色溶液。去除溶劑，得到為黃色油狀物的目標(biāo)化合物182.8g(95％)。
b)3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯于氮?dú)夥障?，?-(4-氟苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔(64g，0.33mol)的無(wú)水乙醚(400mL)溶液冷卻至0℃。通過(guò)滴液漏斗用45分鐘向該溶液中滴加四丁基氟化銨(1M的THF溶液，330mL，0.33mol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于2℃。用1小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，向混合物中加入乙?300mL)，用水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除硫酸鎂，冷卻濾液至約-78℃，用約1小時(shí)、通過(guò)滴液漏斗滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，450mL，0.72mol)，同時(shí)保持溫度低于-66℃。加入完畢后，于-78℃攪拌該混合物約1小時(shí)，然后盡快以連續(xù)流的方式加入預(yù)冷的氯代甲酸甲酯(110mL，1.4mol)的無(wú)水乙醚(200mL)溶液。冷卻該混合物至-78℃，然后用1.5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。用水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓去除溶劑，并減壓干燥殘留物，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物36.5g(61％)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(dd，2H，J＝9，5.4Hz)，7.07(t，2H，J＝8.5Hz)，3.84(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)178(30)，(M+)。
c)2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯將攪拌的3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(8.02g，45mmol)和1-氨基吡啶碘化物(10g，45mmol)的無(wú)水乙腈(150mL)溶液冷卻至約0℃。用1小時(shí)滴加1，8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯(13.7g，90mmol)的無(wú)水乙腈(50mL)溶液。然后于室溫下攪拌該混合物約18小時(shí)。在冰浴上冷卻反應(yīng)混合物約30分鐘，過(guò)濾收集沉淀，用冷乙腈(10mL)洗滌，減壓干燥固體，得到為白色固體的目標(biāo)化合物，8.48g(70％)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(m，2H)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，6.97(td，1H，J＝6.8，1Hz)。MS(+ve離子電噴霧)271(100)，(MH+)。
d)2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于回流下，將2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(5.0g，18.5mmol)的2N氫氧化鈉水溶液(50ml)和甲醇(30mL)溶液加熱約3小時(shí)。過(guò)濾該混合物，用乙醚(20ml)洗滌濾液，然后減壓濃縮至體積約為原體積的一半。加入濃鹽酸調(diào)至pH約為2，過(guò)濾收集形成的固體，用水洗滌，真空干燥，得到為白色固體的目標(biāo)化合物，4.8g(ca.100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.43(brs，1H)，8.84(d，1H，J＝6.9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，7.82(m，2H)，7.57(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(t，2H，J＝9Hz)，7.15(td，1H，J＝6.9，1.2Hz).MS(+ve離子電噴霧)257(100)，(MH+)。
e)2-(4-氟苯基)-3-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.96g，3.75mmol)的無(wú)水DMF(10mL)溶液中依次加入碳酸氫鈉(0.95g，11.3mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.667g，3.75mmol)，于氮?dú)夥障?，將混合物攪拌約90分鐘。將混合物傾至水(300mL)中，過(guò)濾收集形成的固體，用水洗滌，將其溶于10∶1的氯仿∶甲醇(10mL)中，通過(guò)硅膠墊(0.5cm)過(guò)濾，采用10∶1的氯仿∶甲醇作為洗脫劑。蒸發(fā)濾液，得到為褐色固體的目標(biāo)化合物0.87g(80％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.7(d，1H，J＝6.9Hz)，8.02(dd，2H，J＝8.7，5.7Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(t，1H，J＝6Hz)，7.38(t，2H，J＝9Hz)，7.04(t，1H，J＝6.9Hz)。MS(+ve離子電噴霧)293(100)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-3-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶(0.2g，0.68mmol)和4-(三丁錫基)吡啶(0.38g，1mmol)的無(wú)水甲苯(10mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(O)(0.03g，0.03mmol)，于氮?dú)夥?、回流下加熱該混合物約48小時(shí)。冷卻混合物至室溫，用乙醚(40mL)稀釋?zhuān)瑢⒒旌衔飪A至10％氟化鉀水溶液(20mL)中，將混合物攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊(1cm)過(guò)濾二元混合物，分離有機(jī)相。水相用乙醚萃取(10mL)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，減壓去除溶劑。采用硅膠層析純化殘留物，用20％EtOAc的己烷液和50％EtOAc的己烷液作為洗脫劑依次洗脫，得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物0.16g(80％)。1HNMR(CDCl3)δ8.58(brs，2H)，8.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(d，1H，9Hz)，7.52(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，7.06(t，2H，J＝8.7Hz)，6.86dt，1H，J＝7，1Hz)。MS(+ve離子電噴霧)290(100)，(MH+)。
實(shí)施例22-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-氨基-3-甲基吡啶2，4，6-三甲基芐基磺酸鹽分?jǐn)?shù)份用約15分鐘向冷的(0℃)三氟乙酸中加入N-叔丁氧基羰基-O-(基磺?；?羥胺。于室溫下攪拌該溶液約15分鐘，然后將其傾至冰水中，過(guò)濾收集形成的沉淀并風(fēng)干5分鐘。將固體溶于氯仿中，經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液。過(guò)濾去除硫酸鎂，將濾液加至3-甲基吡啶的氯仿溶液中。攪拌形成的混合物45分鐘，然后過(guò)濾。向?yàn)V液中加入乙醚，使產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥，得到目標(biāo)化合物。
b)2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯用10分鐘，向攪拌的3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(實(shí)施例1b)和1-氨基-3-甲基吡啶2，4，6-三甲基苯磺酸鹽的無(wú)水乙腈溶液中滴加1，8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯的無(wú)水乙腈溶液。然后于室溫下攪拌該混合物約18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間，分離有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，真空去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，采用10∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物和2-(4-氟苯基)-4-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯。
c)2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸以與實(shí)施例1d所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯作為原料，得到2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸，為白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ8.69(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.1Hz)，7.84(dd，2H，J＝14.0Hz)，7.44(d，1H，J＝9.1Hz)，7.28(t，2H，J＝17.7Hz)，2.51(s，3H).MS(+ve電噴霧)270(100)，(M+)。
d)2-(4-氟苯基)-3-溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶根據(jù)實(shí)施例1e所述的方法，采用2-(4-氟苯基)-6甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸作為原料，得到2-(4-氟苯基)-3-溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.05(m，2H)，7.47(d，1H，J＝9.0Hz)，7.21(m，2H)，7.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.40(s，3H)。MS(+ve電噴霧)306(60)，(MH+)。
e)2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶以與實(shí)施例1f所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(0.1g，0.33mmol)和4-三正丁錫基吡啶(0.17g，0.46mmol)，制備為白色固體的目標(biāo)化合物0.015g(14％)。將該物質(zhì)溶于乙醚并用HCl的乙醚液處理，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。1H NMR(d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.72(d，2H，J＝6.5Hz)，7.94(d，1H，J＝9.2Hz)，7.78(d，2H，J＝6.6Hz)，7.60(m，2H)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz)，7.33(t，2H，J＝17.6Hz)，2.40(s，3H)。MS(+ve電噴霧)304(100)，(MH+)。
實(shí)施例32-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]-吡啶 采用與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由4-甲基吡啶制備為白色固體的目標(biāo)化合物。將該物質(zhì)溶于乙醚并用HCl的乙醚液處理，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H，J＝6.2Hz)，8.44(d，1H，J＝6.9Hz)，7.67(d，2H，J＝6.2Hz)，7.57(s，1H)，7.44(m，2H)，7.12(t，2H，J＝17.0Hz)，6.87(d，1H，J＝7.1Hz)，2.49(s，3H).MS(+ve電噴霧)340(10)，(MH+)。
實(shí)施例42-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5a]-吡啶 以與實(shí)施例1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由2-(4-氟苯基)-4-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(實(shí)施例2b的副產(chǎn)物)制備為白色固體的目標(biāo)化合物。
將該物質(zhì)溶于乙醚并用HCl的乙醚液處理，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。1H NMR(d6-DMSO)δ8.78(d，2H，J＝6.0Hz)，7.70(d，1H，J＝6.8Hz)，7.85(d，2H，J＝6.0Hz)，7.37(m，2H)，7.18(m，3H)，7.00(t，1H，J＝13.9Hz)，2.12(s，3H).MS(+ve電噴霧)340(100)，(MH+)。
實(shí)施例52-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由4-甲氧基吡啶制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.84(s，3H)，6.69(dd，1H，J＝2.8，7.6Hz)，6.95(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(m，4H)，7.47(dd，2H，J＝6.0，8.8Hz)，8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝6.0Hz).
實(shí)施例62-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶向攪拌的叔丁基二甲基甲硅烷氯(16.6g，0.11mol)和咪唑(16.3g，0.24mol)的DMF(20mL)溶液中加入4-吡啶甲醇(10g，0.09mol)，攪拌混合物約1小時(shí)。將混合物傾至乙醚(200mL)中，用水(100mL)洗滌形成的溶液。用乙醚萃取水相，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶，22.5g。1H NMR(d6-DMSO)d 8.49(d，2H)，7.27(d，2H)，4.62(s，2H)，0.9(s，9H)，0.09(s，6H)。
b)2-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶然后，以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.55(d，2H，J＝5.6Hz)，5.45(t，1H，J＝5.6Hz)，6.94(d，1H，J＝6.8Hz)，7.23(t，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝6.0Hz)，7.51(dd，2H，J＝5.6，8.4Hz)，8.60(s，1H)，8.55(d，2H，J＝5.6Hz)，8.71(d，1H，J＝7.2Hz).MS(AP+)m/z320(M++H).
實(shí)施例72-(4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶
a)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶以與實(shí)施例6a所述類(lèi)似的方法，由3-吡啶甲醇制備3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶，(10g，0.09mol)，22g.1H NMR(d6-DMSO)δ8.50(s，1H)，8.44(d，1H)，7.68(d，1H)，7.34(dd，1h)，4.71(s，1H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
b)2-(4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ4.18(dd，2H，J＝5.2Hz)，5.22(t，1H，J＝5.2Hz)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.2Hz)，7.37(m，4H)，8.56(d，2H，J＝5.6Hz)，8.64(d，1H，J＝7.2Hz).
實(shí)施例86-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由3-氟吡啶制備為白色固體的目標(biāo)化合物，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(d6-DMSO)δ9.24(s，1H)，8.71(d，2H，J＝5.3Hz)，8.00(m，2H)，7.72(d，2H，J＝5.3Hz)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.28(t，2H，J＝17.6Hz)。MS(+ve電噴霧)308(40)，(MH+)。
實(shí)施例94-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由3-氟吡啶制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.05(m，1H)，7.27(m，3H)，7.36(m，2H)，7.48(m，2H)，8.59(d，2H，J＝7.6Hz)，8.74(d，1H，J＝9.2Hz).MS(ES+)m/z 308(MH+).
實(shí)施例10[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-甲基苯甲酸酯 將2-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例6，50mg，0.157mmol)、三苯膦(82mg，0.314mmol)和2-甲基苯甲酸(0.314mmol)溶于無(wú)水THF(3mL)中。向攪拌的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(55mg，0.314mmol)。于室溫下攪拌形成的溶液至經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，然后用己烷/乙酸乙酯(30mL，1∶1的混合物)稀釋?zhuān)盟礈?x3)。然后將有機(jī)相與稀鹽酸一起振搖。如果此時(shí)產(chǎn)物的鹽酸鹽沉淀出來(lái)，那么則將其濾出，用水和己烷依次洗滌并干燥。如果沒(méi)有觀察到沉淀，那么則分離酸相，再用己烷/乙酸乙酯(15mL，1∶1的混合物)洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉溶液堿化。然后用二氯甲烷(15mL)萃取5次，干燥二氯甲烷溶液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.50(s，3H)，5.41(s，2H)，7.25-7.33(m，5H)，7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.6，8.5Hz，2H)，7.73(d，J＝5.8Hz，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.71(d，J＝6.2Hz，2H)，8.92(d，J＝7.1Hz，1H).APESI-MS m/z 438(M+1)+.
實(shí)施例11[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基異煙酸酯 將2-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例6，30mg，0.094mmol)和4-吡啶甲酸(0.12mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，依次滴加氰基膦酸二乙酯(35mg，0.2mmol，93％)和三乙胺(35mg，0.35mmol)。于室溫下攪拌形成的溶液至經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，然后用己烷/乙酸乙酯(30mL，1∶1的混合物)稀釋?zhuān)盟礈?x3)。然后將有機(jī)相與稀鹽酸一起振搖。如果此時(shí)產(chǎn)物的鹽酸鹽沉淀出來(lái)，那么則將其濾出，用水和己烷依次洗滌并干燥。如果沒(méi)有觀察到沉淀，那么則分離酸相，再用己烷/乙酸乙酯(15mL，1∶1的混合物)洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉溶液堿化。然后用二氯甲烷(15mL)萃取5次，干燥二氯甲烷溶液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.84-7.87(m，3H)，8.55(d，J＝5.7Hz，2H)，8.79(d，J＝5.9Hz，2H)，8.82(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z 425(M+1)+.
實(shí)施例12[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基煙酸酯
以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用3-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.7Hz，2H)，7.50-7.57(m，3H)，7.86(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，8.80-8.82(m，2H)，9.11(s，1H)；APESI-MSm/z 425(M+1)+.
實(shí)施例13[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-溴-2-噻吩甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用3-溴代噻吩-2-甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.56(t，J＝7.1Hz，2H)，7.68-7.70(m，2H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.70(d，J＝5.9Hz，2H)，8.90(d，J＝7.1Hz，2H)，APESI-MS m/z 508/510(M+1)+.
實(shí)施例14[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基6-氨基煙酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用2-氨基-5-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.31(s，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(bs，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝5.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.6，8.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.82(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.54(m，3H)，8.79(d，J＝7.1Hz，1H).
實(shí)施例15[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基5-(甲基磺?；?-2-噻吩甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用2-甲基磺?；?5-噻吩甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.47(s，3H)，5.48(s，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝5.7Hz，2H)，7.58(dd，J＝5.7，8.9Hz，2H)，7.91(d，J＝3.6Hz，2H)，7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.9Hz，2H)，8.88(d，J＝7.1Hz，1H)，APESI-MS m/z 508(M+1)+.
實(shí)施例16[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-氨基煙酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用2-氨基-3-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.35(s，2H)，6.60(dd，J＝4.6，7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(bs，2H)，7.23(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝6.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.7，8.6Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，8.80(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z 440(M+1)+.
實(shí)施例17[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-(氨基磺?；?-4-氯代苯甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用3-氨基磺?；?4-氯代苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.46(s，2H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.52(dd，J＝5.6，8.5Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.95(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，2H)，8.83(d，J＝7.2Hz，1H)；APESI-MS m/z 537/539(M+1)+.
實(shí)施例18[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-甲基-2-噻吩甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用3-甲基-2噻吩甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.47(s，3H)，5.37(s，2H)，7.07(d，J＝4.9Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.9Hz，2H)，7.49(d，J＝5.1Hz，2H)，7.53(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.63(d，J＝5.9Hz，2H)，8.87(d，J＝7.1Hz，1H)，APESI-MS m/z 444(M+1)+.
實(shí)施例19[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-甲氧基苯甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用2-甲氧基苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.39(s，2H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.7Hz，2H)，7.50-7.60(m，3H)，7.62-7.73(m，3H)，7.98(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H)，8.90(d，J＝6.9Hz，1H)；APESI-MS m/z 454(M+1)+.
實(shí)施例20[2-(4-氟苯基)-3-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2，3-二氯代苯甲酸酯 以與實(shí)施例11所述類(lèi)似的方法，采用2，3-二氯代苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.Hz，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，8.55(d，J＝5.9Hz，2H)，8.81(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z492/494/496(M+1)+.
實(shí)施例212-[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 將2-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例6，68mg，0.213mmol)、三苯膦(168mg，0.64mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(63mg，0.43mmol)溶于無(wú)水THF(3mL)中。冷卻該攪拌的溶液至0℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(105mg，85％，0.51mmol)。于0℃攪拌該溶液2小時(shí)，在此期間有白色固體沉淀出來(lái)，然后于室溫下攪拌16小時(shí)。接著用乙醚(20ml)稀釋該溶液，濾出沉淀的固體。用乙醚洗脫固體并干燥，得到第1批產(chǎn)物(20mg)。然后用水洗滌醚溶液，用稀鹽酸萃取。部分產(chǎn)物沉淀出來(lái)，將其濾出，用乙醚洗滌兩次并干燥，得到第2批產(chǎn)物，為鹽酸鹽(16mg)。用乙醚洗滌酸相，然后用碳酸氫鈉溶液調(diào)至堿性。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，隨后干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到為灰白色固體的產(chǎn)物(32mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.83(s，2H)，6.91(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝5.9Hz，2H)，7.49(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.81-7.89(m，4H)，8.54(d，J＝4.7Hz，2H)，8.72(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z449(M+1)+實(shí)施例22[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲胺 將[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-(氨基磺?；?-4-氯代苯甲酸酯(實(shí)施例17106mg，0.23mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入肼(64mg，2mmol)。將溶液回流6小時(shí)，然后冷卻。濾出phthalhydrazide沉淀，將母液濃縮至干。將粗品固體溶于稀鹽酸(20ml)中，用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，然后用氫氧化鈉溶液堿化。用二氯甲烷(20ml)萃取5次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到固體(43mg)。經(jīng)制備性TLC純化，用乙酸乙酯+2％甲醇洗脫，得到目標(biāo)化合物(23mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.28(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝5.7，8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，2H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)；APESI-MS m/z 319(M+1)+.
實(shí)施例232-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，由3-三氟甲基吡啶制備為白色固體的目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.27(t，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，2H，J＝6.0Hz)，7.54(m，3H)，7.87(d，2H，J＝9.6Hz)，8.58(d，2H，J＝5.6Hz)，9.47(s，1H).MS(ES+)m/z 358(M++H).
實(shí)施例242-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-醇 于氮?dú)夥障?，?-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例5，0.05g，0.16mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液冷卻至約-78℃。滴加三溴化硼(0.8mL，1M的二氯甲烷溶液，0.8mmol)，攪拌該混合物，使其溫?zé)嶂潦覝丶s24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，攪拌形成的淤漿約15分鐘。真空蒸發(fā)二氯甲烷，用濃鹽酸(1mL)處理形成的淤漿并攪拌。加入飽和的碳酸氫鈉溶液堿化水溶液，過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，真空干燥后得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例255-(n-丁氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 將2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-醇(實(shí)施例24，0.5g，1.63mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，向該攪拌的溶液中滴加叔丁醇鉀(2.5mL，1M的THF溶液，2.5mmol)。10分鐘后，加入碘丁烷(2mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)物。4小時(shí)后，再加入碘丁烷(0.88mmol)和1M叔丁醇鉀(2.5mL，1mmol)溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)物至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加入水(100ml)，用二氯甲烷(4×100mL)萃取形成的溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶液，過(guò)濾并濃縮，得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(58％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(quintet，J＝7.3Hz，2H)，1.74(quintet，J＝7.3Hz，2H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，6.84(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.53(dd，J＝.5，8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝6.4Hz，2H)，8.65(d，J＝6.4Hz，2H)，8.74(d，J7.5Hz，1H)；APESI-MS m/z 362(M+1)+.
實(shí)施例265-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例25所述類(lèi)似的方法，采用芐基溴代替碘丁烷，制備目標(biāo)化合物(43％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.20(s，2H)，6.77(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19-7.31(m，4H)，7.34(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.49(m，4H)，8.51(d，J＝5.6Hz，2H)，8.66(d，J＝7.5Hz，1H)；APESI-MS m/z 396(M+1)+實(shí)施例272-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]-吡啶 將3-溴-2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例1e.1.30g，4.5mmol)、2-氟-4-吡啶基硼酸(實(shí)施例46a.694mg，4.9mmol)和二氯代雙(三苯膦)鈀(316mg，0.45mmol)的DMF(100mL)溶液置于在110℃預(yù)熱的油浴中。向反應(yīng)物中滴加2M碳酸鈉水溶液(4.5mL，9.0mmol)，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌濾墊，于50℃、真空下濃縮濾液至干。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。分離各層，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。過(guò)濾去除干燥劑，濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(378mg，1.23mmol，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝6.9Hz)，8.22(d，1H，J＝5.4Hz)，7.7(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(m，2H)，7.33(m，1H)，7.14(m，3H)，6.95(m，2H).MS(ES+ve)308(100，M+).
實(shí)施例284-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-2-吡啶胺 將2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例27，30mg，0.10mmol)和組胺(40mg，0.36mmol)混和于密封的管中，將該反應(yīng)物置于于140℃預(yù)熱的油浴中，于140℃攪拌該反應(yīng)物至經(jīng)TLC(50％乙酸乙酯的己烷液)檢測(cè)顯示所有的原料消耗完畢。將密封管中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至燒瓶中并于50℃、高真空下濃縮至干。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物，23mg(0.06mmol，60％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(brs，1H)，8.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.94(d，1H，J＝5.3Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3Hz)，7.57(dd，2H，J＝5.3，8.6Hz)，7.48(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz)，6.75(brs，1H)，6.57(brt，1H，J＝5.3Hz)，6.44(s，1H)，6.33(d，1H，J＝5.3Hz)，3.41(q，2H，J＝6.6Hz)，2.7(t，2H，J＝6.6Hz).MS(ES+ve)399.1(50，M+)，305.3(90)，169.4(100).
實(shí)施例29N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用丁胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.49(d，1H，J＝7.2Hz)，8.01(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(m，3H)，7.21(m，1H，)，7.07(t，2H，J＝8.8Hz)，6.85(m，2H)，6.54(dd，1H，J＝4.8，0.8Hz)，6.32(s，1H)，3.16(quart，2H，J＝6.4Hz)，1.53(quint，2H，J＝7.2Hz)，1.37(sext，2H，J＝Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+ve)361(100，M+).
實(shí)施例303-(4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基氨基)-1-丙醇 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用3-羥基丙胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.4Hz)，7.66(m，3H)，7.26(m，2H)，7.13(t，2H，J＝8.7Hz)，6.90(t，1H，J＝6.9Hz)，6.57(d，1H，J＝5.1Hz)，6.43(s，1H)，4.50(t，1H，J＝5.7Hz)，3.66(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(quart，2H，J＝6.0Hz)，1.76(quint，2H，J＝5.7Hz).MS(ES+ve)363(100，M+).
實(shí)施例31N-(4-氯芐基)-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用4-氯代芐胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(CD2Cl2)δ8.53(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(dd，2H，J＝5.7，8.7Hz)，7.35(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15(t，2H，J＝8.7Hz)，6.91(t，2H，J＝6.9Hz)，6.62(d，1H，J＝5.7Hz)，6.41(s，1H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz).MS(ES+ve)428(40，M+)，430(30，M+3)，125(100).
實(shí)施例32N1-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2吡啶基-1，3-丙二胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用1，3-二氨基丙烷代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝5.4Hz)，8.08(d，1H，J ＝3.9Hz)，7.69(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝5.7，8.7)，7.12(t，2H，J＝6.6Hz)，6.9(t，1H，J＝6.9Hz)，6.59(d，1H，J＝5.7Hz)，6.4(s，1H)，5.02(m，1H)，3.33(q，2H，J ＝5.1Hz)，2.82(t，2H，J＝5.4Hz)，1.72(n，2H，J＝5.4Hz).MS(ES+ve)362(100，M+).
實(shí)施例333-(2-丁氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用1-丁醇代替組胺，制備目標(biāo)化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ8.70(d，1H，J＝7.2Hz)，8.16(d，1H，J＝5.4Hz)，7.76(d，1H，J＝9.0Hz)，7.68(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝6.9，8.7Hz)，7.23(m，2H)，7.06(dt，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.80(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz)，6.77(s，1H)，4.36(t，2H，J＝6.6Hz)，1.77(quint，2H，J＝3.9Hz)，1.5(sext，2H，J＝7.5Hz)，1.0(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES+ve)362(40，M+)，306(100).
實(shí)施例344-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-己基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用己胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.67(d，1H，J＝7.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.4Hz)，7.72(m，3H)，7.33(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝9.0Hz)，7.00(td，1H，J＝6.9，0.9Hz)，6.50(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，5.85(t，1H，J＝5.1Hz)，3.34(quart，2H，J＝6.0Hz)，1.61(quint，2H，J＝6.9Hz)，1.36(m，6H)，0.92(t，3H，J＝2.4Hz).MS(ES+ve)389(100，M+).
實(shí)施例354-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-甲氧基芐基)-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用4-甲氧基芐胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6DMSO)δ8.79(d，1H，J＝7.2Hz)，7.98(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(dd，2H，J ＝5.4，8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(m，5H)，7.04(quart，2H，J＝5.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz).
實(shí)施例364-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-戊基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用戊胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.66(d，1H，J＝6.9Hz)，8.05(d，1H，J＝5.1Hz)，7.73(m，3H)，7.65(t，2H，J＝9.0Hz)，7.22(t，2H，J＝2.1Hz)，7.02(td，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.51(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.4Hz)，5.82(m，1H)，3.34(quart，2H，J＝6.3Hz)，1.63(quint，2H，J＝6.9Hz)，1.39(m，4H)，0.94(t，3H，J＝6.3Hz).
實(shí)施例374-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-吡啶基甲基)-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用3-(氨基甲基)吡啶代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.50(d，H，J＝6.8Hz)，8.32(d，H，J＝4.0Hz)，7.90(d，H，J ＝5.2Hz)，7.63(d，H，J＝7.6Hz)，7.52(m，H)，7.46(d，H，J＝9.2Hz)，7.16(m，H)，7.04(t，H，J＝8.8Hz)，6.85(t，H，J＝6.4Hz)，6.45(s，H)，6.37(d，H，J＝4.4Hz).MS(ES+ve)396(60，M+)，109(100).
實(shí)施例384-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-丙基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用丙胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.67(d，1H，J＝7.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝6.9，9.0Hz)，7.22(t，2H，J＝9.0Hz)，7.03(t，1H，J＝6.6Hz)，6.51(s，1H)，6.50(d，H，J＝7.2Hz)，5.84(m，1H)，3.31(quart，2H，J＝6.6Hz)，1.63(sext，2H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝Hz).MS(ES+ve)347(100，M+).
實(shí)施例394-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用苯胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.70(d，1H，J＝6.9Hz)，8.32(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.4Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(m，3H)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.9，8.4Hz)，7.26(m，4H)，7.06(dt，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.95(t，1H，J＝7.5Hz)，6.90(s，1H)，6.79(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz).MS(ES+ve)381(100，M+).
實(shí)施例40N1-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基-1，4-丁二胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用1，4-二氨基丁烷代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.66(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，3H)，7.34(dd，1H，J＝6.6，9.0Hz)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，7.01(t，1H，J＝6.9Hz)，6.53(s，1H)，6.49(d，1H，J＝4.2Hz)，6.01(t，1H，J＝5.1Hz)，3.34(m，2H)，2.23(m，2H)，2.10(m，2H)，1.70(m，2H).
實(shí)施例412-(4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2吡啶基氨基)-1-乙醇 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用2-羥基乙胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6DMSO)δ8.79(d，1H，J＝6.9Hz)，7.96(d，1H，J＝5.4Hz)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，7.29(m，2H)，7.03(t，1H，J＝6.6Hz)，6.56(m，2H)，6.36(d，1H，J＝5.1Hz)，3.53(t，2H，J＝5.7Hz)，3.34(m，2H).MS(ES+ve)349(100，M+).MS(ES+ve)437(100，M+).
實(shí)施例42N-芐基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用芐胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.65(d，1H，J＝6.9Hz)，8.06(d，1H，J＝5.1Hz)，7.70(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(m，7H)，7.01(t，1H，J＝6.9Hz)，6.58(s，1H)，6.51(dd，1H，J＝1.5，5.1Hz)，6.38(m，1H)，4.62(m，2H).MS(ES+ve)395(100，M+).
實(shí)施例434-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用N，N-二甲胺代替組胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝9.3Hz)，8.17(d，1H，J＝6.5Hz)，7.64-7.74(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8，11.5Hz)，7.12(t，2H，J＝11.5Hz)，6.90(t，1H，J＝9.3Hz)，6.57(d，1H，J＝6.5Hz)，6.54(s，1H)，3.06(s，6H).MS(ES+ve)333.2(100，M+).
實(shí)施例443-(2，6-二氟-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶 將3-溴-2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(得自實(shí)施例1e，570mg，1.96mmol)、2，6-二氟-4-吡啶基-硼酸(340mg，2.15mmol)和二氯代雙(三苯膦)鈀(137mg，0.196mmol)的DMF(10.0mL)溶液置于在110℃預(yù)熱的油浴中。向反應(yīng)物中滴加2M碳酸鈉水溶液(2.00mL，4.00mmol)，攪拌反應(yīng)物45分鐘，然后冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土545墊過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌濾墊，于50℃、真空下濃縮濾液至干。將殘留物溶于二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除干燥劑，濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(160mg，0.492mmol，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝6.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(dd，2H，J＝5.6，8.0Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11(t，2H，J＝8.4Hz)，6.93(t，1H，J＝6.8Hz)，6.75(s，2H).MS(ES+ve)326(90，M+).
實(shí)施例45N-芐基-6-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 將3-(2，6-二氟-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例44，35mg，0.11mmol)和芐胺(3.0mL，2.9g，27mmol)混和于密封的管中，將該反應(yīng)物置于于130℃預(yù)熱的油浴中，于130℃攪拌該反應(yīng)物至經(jīng)TLC(50％乙酸乙酯的己烷液)檢測(cè)顯示所有的原料消耗完畢。將密封管中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至燒瓶中并于50℃、高真空下濃縮至干。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物18mg(0.04mmol，36％)。
1H NMR(d6-丙酮)δ8.67(d，1H，J＝6.8Hz)，7.71(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(m，6H)，7.24(t，2H，J＝8.8Hz)，7.05(t，1H，J＝6.8Hz)，6.73(brt，1H，J＝6.0Hz)，6.46(s，1H)，6.09(s，1H)，4.59(d，2H，J＝6.0Hz).MS(ES+ve)413.1(100，M+).
實(shí)施例462-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶 a)2-氟吡啶-4-基硼酸于-78℃下，向攪拌的n-丁基鋰(3.2mL，2.5M，8.0mmol)的無(wú)水乙醚(20mL)中加入2-氟-4-碘代吡啶(1.5g，6.7mmol)的無(wú)水乙醚(10mL)溶液，于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘。加入硼酸三丁酯(2.4mL，2.01g，8.7mmol)，攪拌該反應(yīng)混合物使其升至室溫2小時(shí)。依次加入水(5ml)和2N氫氧化鈉水溶液(10mL)以溶解固體。分離有機(jī)相，用6N HCl酸化水相至pH為3，過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，真空干燥，得到目標(biāo)化合物0.74g(78％)。1H NMR(d6DMSO)δ8.65(brs，2H)，8.21(d，1H，J＝4.8Hz)，7.59(t，1H，J＝4.8Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)。
b)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶以與實(shí)施例27所述類(lèi)似的方法，由2-氟4-吡啶基硼酸和3-溴-2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例23的中間體)，制備目標(biāo)化合物.
1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H，)，8.22(d，1H，J＝5.2Hz)，7.70(d，1H，J＝9.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝5.2，8.4Hz)，7.38(d，1H，9.6Hz)，7.09(t，2H，J＝8.4Hz)，6.90(s，1H).MS(ES+ve)376(100，M+).
實(shí)施例474-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-異丙基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例46)和異丙胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ9.12(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.1Hz)，7.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.70(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.50(d，1H，J＝9.3Hz)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，6.49(s，1H)，6.45(d，1H，J＝5.1Hz)，5.63(br d，1H)，4.04(m，1H)，1.20(d，6H，J＝4.8Hz).MS(ES+ve)415(100，M+).
實(shí)施例48N-環(huán)丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例46)和環(huán)丙胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.13(s，1H)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.27(m，3H)，6.99(t，2H，J＝9Hz)，6.54(s，1H)，6.21(d，1H，J＝5.1Hz)，6.21(s，1H)，2.05(m，1H)，0.23(m，2H)，0.02(m，2H).MS(ES+ve)413(75％，M+).
實(shí)施例493-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基氨基)-1-丙醇 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例46)和3-羥基丙胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.41(s，1H)，7.95(d，1H，J＝5.2Hz)，7.78(d，1H，9.2Hz)，7.58(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝9.6Hz)，7.26(t，2H，J＝8.8Hz)，6.544(br t，1H，J＝5.6Hz)，6.42(s，1H)，6.33(d，1H，J＝5.6Hz)，6.46(m，1H)，3.43(m，2H)，3.22(br q，2H，J＝6.8Hz)，1.62(quint，2H，J＝6.4Hz).MS(ES+ve)431(100，M+).
實(shí)施例506-溴代-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 向2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例27，937mg，3.05mmol)的DMF(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(651mg，3.66mmol)。于60℃加熱該反應(yīng)混合物約5小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物。0.604g(50％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.4Hz)，7.53(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝9.3，1.2Hz)，7.10(m，3H)，7.00(s，1H)，MS(ES+ve)387(50，M+，M+3).
實(shí)施例51N-(3-氨基丙基)-4-[6-溴-2-(4-氟苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用6-溴-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例50)和1，3-二氨基丙烷，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ8.94(s，1H)，8.06(d，1H，J＝4.8Hz)，7.72(m，3H)，7.44(dd，1H，J＝1.5，9.6Hz)，7.23(m，3H)，6.51(s 1H)，6.48(dd，1H，J＝1.2，6.3Hz)，6.08(m 1H)，3.44(q，2H，J＝5.7Hz)，3.31(t，2H，J＝6.3Hz)，1.90(quint，2H，J＝6.8Hz).MS(ES+ve)440(100，M+，M+3)實(shí)施例526-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例2a、2b、1d、1e和1f所述類(lèi)似的方法，采用3-氰基吡啶，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.66(d，2H，J＝5.9Hz)，7.66(d，1H，J＝9.2Hz)，7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，2H)，7.09(t，2H，J＝8.6H2).MS(ES+ve)315(5，M+2)，315(100，M+1).
實(shí)施例532-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺 于室溫下，將6-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例52，100mg，0.318mmol)和濃鹽酸(2mL)的混合物攪拌過(guò)夜。用乙醚稀釋該混合物，用5N氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯充分萃取數(shù)次，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。分離目標(biāo)化合物，產(chǎn)率85％(90mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.36(s，1H)，8.60(d，2H，J＝5.2Hz)，8.22(bs，1H)，7.81(bs，2H)，7.67(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.28-7.37(m，4H).MS(ES+ve)334(25，M+2)，333(100，M+1).
實(shí)施例546-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例27所述類(lèi)似的方法，采用2-氟-4吡啶基硼酸和3-溴-6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例52的中間體)，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.3Hz)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.52(m，2H)，7.33(d，1H，J＝9.3Hz)，7.10(m，3H)，6.89(s，1H)，MS(ES+ve)334(10，M+2)，333(100，M+1).
實(shí)施例556-氰基-4-[2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-環(huán)丙基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法，采用6-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例54)和環(huán)丙胺，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.11(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.10(m，2H)，7.64(m，2H)，5.09(s，1H)，2.36(m，1H)，0.63(m，2H)，0.46(m，2H).MS(ES-ve)369(15，M+)，368(70，M-1)，228(100).
實(shí)施例562-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-(4-嘧啶基)-乙酮于0℃、氮?dú)夥障?，?小時(shí)向攪拌的4-甲基嘧啶(20.64g，0.22mol)和4-氟苯甲酸乙酯(36.9g，0.22mol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M的THF溶液，440mL，0.44mol)。在加入過(guò)程中，有白色沉淀產(chǎn)生，于室溫下攪拌該懸浮液過(guò)夜。用100ml水稀釋反應(yīng)物并過(guò)濾。用水(3x)洗滌濾液并干燥。用乙酸乙酯(100ml)稀釋溶液，分離有機(jī)相。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，與濾液合并，共得到產(chǎn)物47g(98％)，為2∶1的烯醇∶酮互變異構(gòu)體的混合物，1H NMR(CDCl3)δ烯醇形式5.95(s，1H)，6.92(dd，J＝1.2，5.7Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.83(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，8.40(d，J＝5.7Hz，1H)，8.8(s，1H)；酮形式4.42(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.34(d，J＝4.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝5.3，8.8Hz，2H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，9.16(s，1H)；APESI-MS m/z 215(M-1)-。
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶于100℃，將1-(4-氟苯基)-2-(4-嘧啶基)-乙酮(21.6g，0.1mol)、1-氨基吡啶碘化物(22.2g，0.1mol)和碳酸鉀(41.4g，0.3mol)的水(300mL)和異丙醇(300mL)混合物加熱并攪拌16小時(shí)。真空除去異丙醇，用二氯甲烷(5×200mL)萃取水相，合并二氯甲烷萃取物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到紅色固體，將其經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物9.16g(32％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.83(d，J＝7.1Hz，1H)，9.16(s，1H)，APESI+MS m/z 291(M+1).
實(shí)施例572-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)乙酮于0℃、氮?dú)夥障?，?小時(shí)向攪拌的2-甲硫基-4-甲基嘧啶(66g，0.47mol)和4-氟苯甲酸乙酯(79g，0.47mol)的無(wú)水THF(400mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1N的THF溶液，940mL，0.94mol)。于冰浴上攪拌該溶液18小時(shí)。將該溶液傾至2L冰冷的0.5N HCl中，濾出形成的沉淀并風(fēng)干。用水洗滌得到第2批和第3批沉淀的固體。使合并的沉淀從丙酮和水中重結(jié)晶，得到為黃色固體的產(chǎn)物117g(95％)。1H NMR(CDCl3)δ(均為烯醇形式)3.0(s，3H)，6.29(s，1H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H)，7.48(t，J＝8.7Hz，2H)，8.20(dd，J＝5.4，8.8Hz，2H)，8.68(d，J＝5.7Hz，1H)；APESI-MS m/z 261(M-1)-。
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶將1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)乙酮(13.0g，50mmol)的異丙醇(300mL)溶液加熱至回流。用2N NaOH(31.5mL)處理1-氨基吡啶碘化物(14g，63mmol)的水(300mL)溶液。用2小時(shí)將該溶液加至上述酮中，同時(shí)在回流下加熱混合物。7小時(shí)后，減壓蒸發(fā)部分異丙醇，用二氯甲烷(2×300mL)萃取形成的溶液，合并二氯甲烷萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到紅色固體，經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物4.5g(26％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.5(s，3H)，6.80(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(t，J＝6.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.88(d，J＝7.0Hz，1H)，APESI+MS m/z 337(M+1).
實(shí)施例582-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 向攪拌的2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例57，0.285g，0.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加57-86％m-氯代過(guò)氧苯甲酸(0.257g，0.85-1.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。10分鐘后，加入碳酸鉀水溶液(20mL)驟冷溶液，分離有機(jī)相。再用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷相并濃縮，得到粗品白色固體。經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/EtOAc梯度(0-100％EtOAc)洗脫，得到為白色固體的目標(biāo)化合物0.213g(601H NMR(CDCl3)δ3.05(s，3H)，7.07-7.11(m，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.5，6.9Hz，2H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(d，J＝6.9Hz，1H)，8.84(d，J＝9.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 353(M+1)-.
實(shí)施例592-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺?；?嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 在實(shí)施例58中獲得的次要產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，7.11(t，J＝7Hz，1H)，7.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.6Hz，2H)與CHCl3重疊，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.78(d，J＝8.8Hz，1H)；APESI+MS m/z 369(M+1)-。
實(shí)施例60N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶-胺 將2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.03g，0.085mmol)的n-丁胺(0.5mL)溶液加熱至回流0.25小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集沉淀的白色固體，用己烷洗滌，真空干燥，得到為白色固體的目標(biāo)化合物0.029g(94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.49(quintet，J＝7.2Hz，2H)，3.25(q，J＝6.6Hz，2H)，6.4(bs，1H)，7.06(t，J＝6.8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.7，8.5Hz，2H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，8.40(bs，1H)，8.76(d，J＝6.9Hz，1H)；APESI+MS m/z 362(M+1)-.
實(shí)施例61N-環(huán)丙基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.05g，0.14mmol)和環(huán)丙胺，制備為白色固體的目標(biāo)化合物0.018g(60％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.70(m，2H)，δ0.89-0.95(m，2H)，δ2.85-2.92(m，1H)，5.47(bs，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96(t，J＝6.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62(d，J＝9.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 346(M+1)-.
實(shí)施例62N-芐基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.03g，0.085mmol)和芐胺，制備為白色固體的目標(biāo)化合物0.027g(60％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，6.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(bs，1H)，7.18-7.34(m，9H)，7.54-7.62(m，2H)，7.74(t，J＝6.0Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.72(d，J＝5.8Hz，1H)；APESI+MS m/z 396(M+1)-實(shí)施例634-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2丙基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.063g，0.18mmol)和異丙胺，制備為白色固體的目標(biāo)化合物0.022g(66％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，δ4.21(septet，J＝6.6Hz，1H)，δ5.02(bs，1H)，6.29(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89(t，J＝6.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)，8.48(d，J＝7.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 348(M+1)-.
實(shí)施例644-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2嘧啶胺 a)2-(4-氟苯基)-3-乙?；吝虿1，5-a]吡啶將2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，9.42mmol)的乙酸酐(20mL)和濃硫酸(2滴)混合物攪拌并加熱30分鐘。冷卻混合物至室溫，將其傾至冰水(300mL)中，用1N NaOH(aq)堿化(pH＝10)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色沉淀，用水洗滌并風(fēng)干，然后高真空干燥，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物2.60g(quant.)。1H NMR(CDCl3)δ8.56-(d，1H，J＝6.9Hz)，8.45(d，1H，J＝9.3Hz)，7.62(m，2H)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，7.08(m，1H)，2.20(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)255(100)，(MH+)。
b)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，將2-(4-氟苯基)-3-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.0g，3.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(N，N-dimethylformamidedimethyl acetal)(10mL)的溶液攪拌并加熱17小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(用1％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到目標(biāo)化合物，為橙色固體，0.830g(68％)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝6.9Hz)，8.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(d，2H，J＝12.6Hz)，7.73(m，2H)，7.39(m，1H)，7.20(m，2H)，6.93(m，1H)，5.13(d，1H，J＝12.5Hz)，3.10(s.3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)310(90)，(MH+)。
c)4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于110℃油浴中，將2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(60mg，0.19mmol)、鹽酸胍(36mg，0.38mmol)和碳酸鉀(105mg，0.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物攪拌8小時(shí)。再加入鹽酸胍(36mg，0.38mmol)，并于110℃油浴上攪拌該混合物16小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，加入水(20mL)。過(guò)濾收集褐色沉淀，用水洗滌并風(fēng)干，然后高真空干燥，得到目標(biāo)化合物0.033g(57％)。1HNMR(CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝8.9Hz)，7.98(d，2H，J＝5.7Hz)，7.64(m，2H)，7.46(m，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，1H)，6.47(d，1H，J＝5.8Hz)，5.76(s.2H)。MS(+ve離子電噴霧)306(100)，(MH+)。
實(shí)施例654-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺
a)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮分?jǐn)?shù)份向4-氟乙酰苯(13.8g，0.100mol)和2-氯代-5-三氟甲基吡啶(20.0g，0.110mol)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入氫化鈉(95％，5.56g，0.220mol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)物72小時(shí)，然后小心加入水(300mL)和乙醚(200mL)驟冷。分離有機(jī)相，用6N HCl(2×300mL)萃取。將萃取物冷卻至0℃，加入6N NaOH調(diào)節(jié)pH為12。然后用乙醚萃取混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取物，過(guò)濾去除干燥劑，蒸發(fā)濾液至干，得到目標(biāo)化合物，為合并異構(gòu)體混合物，20.9g(73％)。1HNMR(CDCl3)δ8.87(s)，8.63(s)，8.14(dd，J＝5.1，8.4Hz)，8.00-7.83(m)，7.51(d，J＝8.4Hz)，7.22-7.12(m)，6.13(s)，4.60(s)。MS(ES+ve)284(100，M++1)。
b)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟于室溫下，向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮(80.0g，0.282mol)的甲醇(1L)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(436mL，1.09mol)。劇烈攪拌形成的溶液，同時(shí)加入固體羥胺鹽酸鹽(98.0g，1.40mol)，加熱該混合物至回流2小時(shí)，趁熱用活性炭進(jìn)行脫色處理，然后趁熱通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液至體積為原體積的一半，然后在攪拌下冷卻至0℃1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，于50℃、真空下干燥過(guò)夜，得到為淡黃色粉末的目標(biāo)化合物73.9g(88％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，8.86(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.78(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，4.40(s，2H).MS(ES+ve)299(70，M++1).
c)3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮雜環(huán)丙因(azirine)向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟(25.0g，0.084mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三乙胺(46.7mL，0.335mol)。于氮?dú)夥障?，將該溶液冷卻至0℃，滴加三氟乙酸酐(14.1mL，0.100mol)。攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，然后用水驟冷，分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除干燥劑，從濾液中蒸發(fā)去除溶劑，得到油狀物，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用15％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到為油狀物的目標(biāo)化合物，放置后固化，19.4g(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.93(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.27(t，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，3.54(s，1H)，MS(ES+ve)281(100，M++1).
d)2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶將3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮雜環(huán)丙因(40.0g，0.143mol)溶于1，2，4-三氯代苯(400mL)中，加熱該混合物至200℃10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫并上樣至硅膠柱上。用己烷洗脫去除1，2，4-三氯代苯，然后用20％乙醚的己烷液洗脫產(chǎn)物。合并所需的組分，減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標(biāo)化合物，28.7g(71％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.98(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(d，1H，J＝9.3Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(s，1H)，MS(ES+ve)281(100，M++1).
e)2-(4-氟苯基)-3-乙?；?6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(10.30g，36.76mmol)和乙酸酐(100mL)的混合物中加入濃硫酸(10滴)，于回流下攪拌并加熱該混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將其傾至冰水(300mL)中。加入2N氫氧化鈉水溶液使溶液的pH約升至10，過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色沉淀，用水洗滌固體并風(fēng)干，然后真空干燥，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物，11.87g(quant.)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(s，1H)，8.41(d，1H，J＝9.3Hz)，7.89(d，1H，J＝9.5Hz)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，2.22(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)323(70)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，將2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(11.85g，36.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲基醇(100mL)的混合物攪拌17小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后冷卻至0℃。過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色沉淀，用冷己烷洗滌，真空干燥，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物，10.17g(73％)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.44(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.4Hz)，7.75(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.56(d，1H，J＝12.4Hz)，7.35(m，2H)，5.05(d，1H，J＝12.3Hz)，3.04(s，3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)377(80)，(M+)。
g)4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于回流下，將2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(100mg，0.27mol)、鹽酸胍(52mg，0.54mmol)和乙醇化鈉(73mg，1.08mmol)在EtOH(4mL)中的混合物攪拌21小時(shí)。再分?jǐn)?shù)份向混合物中加入胍至經(jīng)TLC檢測(cè)顯示原料已完全消耗完畢。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，過(guò)濾收集形成的沉淀，用冷乙醇洗滌并真空干燥，得到為褐色固體的目標(biāo)化合物，93mg(92％)、1H NMR(丙酮-d6)δ9.19(s，1H)，8.73(d，1H，J＝9.4Hz)，8.13(d，1H，J＝5.2Hz)，7.78(m，2H)，7.63(d，1H，J＝9.5Hz)，7.34(m，2H)，6.41(d，1H，J＝5.2Hz)，6.17(s，1H)。MS(+ve離子電噴霧)374(100)，(MH+)。
實(shí)施例66N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-丁基胍代替鹽酸胍，制備目標(biāo)化合物，為黃色固體(37％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.63(d，1H，J＝9.3Hz)，8.09(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，2H)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz)，7.27(m，2H)，6.40(s，1H)，6.33(d，1H，J＝4.2Hz)，3.44(m，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.93(m，3H).MS(+ve離子電噴霧)430(95)，(MH+).
實(shí)施例67N-芐基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-芐基胍代替鹽酸胍，制備目標(biāo)化合物，為褐色固體，(quant.)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.09(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(m，2H)，7.24-7.42(m，7H)，7.01(m，1H)，6.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.70(d，2H，J＝6.2Hz).MS(+ve離子電噴霧)464(95)，(MH+).
實(shí)施例68N-環(huán)丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-環(huán)丙基胍代替鹽酸胍，制備目標(biāo)化合物，為灰白色固體，(77％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.88(s，1H)，8.11(d，1H，J＝5.0HZ)，7.73(m，2H)，7.62(d，1H，J＝9.4Hz)，7.30(m，2H)，6.62(s，1H)，6.37(s，1H，J＝5.1Hz)，2.87(m，1H)，0.80(m，2H)，0.60(m，2H).MS(+ve離子電噴霧)414(100)，(MH+).
實(shí)施例694-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-丙基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-異丙基胍代替鹽酸胍，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，(40％)，1H NMR(丙酮-d6)δ9.19(s，1H)，8.69(d，1H，J＝9.5Hz)，8.15(d，1H，J＝5.2Hz)，7.76(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.35(m，2H)，6.38(d，1H，J＝5.2Hz)，6.25(s，1H)，4.27(m，1H)，1.31(d，6H，J＝6.6Hz).MS(+ve離子電噴霧)416(100)，(MH+).
實(shí)施例704-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-丙烯基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-(2-丙烯基)胍代替鹽酸胍，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，(49％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.66(d，1H，J＝9.1Hz)，8.11(d，1H，J＝5.2Hz)，7.72(m，2H)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(m，2H)，6.56(s，1H)，6.36(d，1H，J＝5.1Hz)，6.03(m，1H)，5.27(dd，1H，J＝18.9Hz)，5.09(d，1H，J＝10.4Hz)，4.09(m，1H)，MS(+ve離子電噴霧)414(100)，(MH+).
實(shí)施例714-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例65g所述類(lèi)似的方法，采用N-(2，2，2三氟乙基)胍代替鹽酸胍，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，(24％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.16(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.0Hz)，7.71(m，2H)，7.61(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(m，2H)，7.03(s，1H)，6.51(d，1H，J＝4.0Hz)，4.28(m，2H)，MS(+ve離子電噴霧)456(100)，(MH+).
實(shí)施例723-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇 a)4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-(4-甲氧基芐氧基)丙基)-2-嘧啶胺將2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例65f，2.0g，5.3mmol)、N-(3-(4-甲氧基芐氧基)丙基)-胍(2.7g，7.95mmol)和碳酸鉀(2.2g，15.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在100℃油浴中攪拌18小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，加入水(200mL)，用氯仿萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿萃取物，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為白色固體的目標(biāo)化合物，2.1g(72％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.18(s，1H)，8.67(d，1H，J＝9.4Hz)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(m，2H)，7.56(d，1H，J＝9.2Hz)，7.34(m，4H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.50(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz)，4.49(s，2H)，3.80(s，3H)，3.63(m，4H)，1.98(m，2H).MS(+ve離子電噴霧)551(30)，(M+).
b)3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇于室溫下，將4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-(4-甲氧基芐氧基)丙基)-2-嘧啶胺(2.1g，3.8mmol)的4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(5mL)溶液攪拌4.5小時(shí)，然后加熱至回流1小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯萃取物，過(guò)濾并濃縮。殘留物用2％乙酸乙酯/己烷研磨，得到固體，過(guò)濾收集該固體并干燥，得到為白色固體的目標(biāo)化合物，1.31g(80％產(chǎn)率)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.20(s，1H)，8.73(d，1H，J＝9.3Hz)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(m，2H)，7.64(d，1H，J＝9.9Hz)，7.34(m，2H)，6.50(s，1H)，6.40(d，1H，J＝5.1Hz)，3.60-3.70(m，4H)，1.88(m，2H)，MS(+ve離子電噴霧)432(95)，(MH+).
實(shí)施例73N-環(huán)丙基-4-[6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)2-(2-(5-氰基吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮于氮?dú)夥障?，?℃的6-甲基煙酰腈(nicotinonitrile)(5.0g，42mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(6.2mL，42mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50mL)冷溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，84mL，84mmol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙醚和水研磨殘留物。過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體并真空干燥，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物，10.2g(quant.)。1H NMR(d6DMSO)顯示為合并異構(gòu)體的混合物。
b)2-(4-氟苯基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶于0℃，將N-Boc-O-基磺?；u胺(26.7g，84.5mmol)逐份加至三氟乙酸中。于0℃攪拌該混合物30分鐘，然后將其傾至冰水中，過(guò)濾收集產(chǎn)生的白色沉淀，用冷水洗滌，再將其溶于二氯甲烷(300ml)中，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾去除干燥劑，將濾器轉(zhuǎn)移至燒瓶中。向該溶液中加入2-(2-(5-氰基吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙酮(6.77g，28.2mmol)，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物約24小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)硅膠薄墊過(guò)濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)層析純化，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物，2.6g，35％。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)，7.15，(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(dd，2H，J＝5.2，8.4Hz)，8.82(s，1H).
c)2-(4-氟苯基)-3-乙?；?6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶加熱2-(4-氟苯基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(6.7g，11mmol)和濃硫酸(2滴)的乙酸酐(25mL)溶液，于120℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。冷卻該溶液至室溫，用冰水稀釋?zhuān)?N氫氧化鈉水溶液堿化至pH為11，用氯仿(3x)萃取，干燥合并的有機(jī)萃取物，真空蒸發(fā)溶劑。用甲醇研磨，得到淡棕色固體，收集該固體冰干燥，得到目標(biāo)化合物，1.6g(84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.19(s，3H)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz)，7.69(dd，2H，J＝4.0，8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝4.0，16Hz)，8.30(d，1H，J＝12Hz)，9.75(s，1H).MS(ES+) m/z 280(M++H).
d)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶于130℃、氮?dú)夥障?，攪拌并加?-(4-氟苯基)-3-乙?；?6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.6g，5.6mmol)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(15mL)的混合物過(guò)夜。冷卻該溶液，過(guò)濾收集形成的固體并用丙酮洗滌。蒸發(fā)濾液，形成的固體經(jīng)層析純化。合并固體產(chǎn)物，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物，1.3g(68％)。1H NMR(d6-DMSO)顯示為異構(gòu)體的混合物。MS(ES+)m/z 335(M++H)，264(M+-70)。
e)N-環(huán)丙基-4-[6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于氮?dú)夥障拢?-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.3g，3.9mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-環(huán)丙基胍(0.78g，7.8mmol)和碳酸鉀(1.1g，7.8mmol)。于100℃攪拌并加熱該混合物17小時(shí)，然后再加入N-環(huán)丙基胍(0.39g，3.9mmol)和碳酸鉀(0.55g，3.9mmol)，于100℃再加入該混合物4小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物，加入水。過(guò)濾產(chǎn)生的固體，將該固體溶于乙醚中，經(jīng)層析純化，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物，0.39g(28％)。1HNMR(d6-DMSO)δ0.50(m，2H)，0.69(d，2H，J＝4.0Hz)，2.69(m，1H)，6.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(t，2H，J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.0Hz)，7.69(m，3H)，8.11(d，1H，J＝4.0Hz)，8.56(br s，1H)MS(ES+)m/z370(M++H)。
實(shí)施例74N-環(huán)丙基-4-[6-氯代-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮以與實(shí)施例65a所述類(lèi)似的方法，采用4-氟乙酰苯和2，5-二氯代吡啶，制備目標(biāo)化合物。1H NMR(d6-DMSO)顯示為互變異構(gòu)體的混合物。MS(ES+)m/z 250(M++H)，216(M+-33)。
b)2-(2-(5-氯吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮肟以與實(shí)施例65b所述類(lèi)似的方法，采用2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮和羥胺鹽酸鹽，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.28(s，2H)，7.21(t，2H，J＝9.0Hz)，7.33(d，1H，8.4Hz)，7.76(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.84(dd，1H，J ＝2.7，8.4Hz)，8.50(d，1H，J＝2.4Hz)，11.55(s，1H).MS(ES+)m/z 265(M++H)，247(M+-17).
c)3-(2-(5-氯吡啶基))-2-(4-氟苯基)氮雜環(huán)丙因以與實(shí)施例65c所述類(lèi)似的方法，采用2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮肟，制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.49(s，1H)，7.36，(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(t，2H，J＝8.8Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.96(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz).
d)2-(4-氟苯基)-6-氯代吡唑并[1，5-a]吡啶以與實(shí)施例65d所述類(lèi)似的方法，采用3-(2-(5-氯代吡啶基))-2-(4-氟苯基)氮雜環(huán)丙因，制備目標(biāo)化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.80(s，1H)，7.15，(m，3H)，7.50(d，1H，J＝9.3Hz)，7.95(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，8.54(s，1H).MS(ES+)m/z 247(M++H)，248(M++2).
e)N-環(huán)丙基-4-[6-氯代-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺以與實(shí)施例65e、f和73e所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-6-氯代吡唑并[1，5-a]吡啶，制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例752-(4-氟苯基)-3-(4-(2-環(huán)丙基氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺 向甲醇鈉(11.7g，0.217mol)的甲醇(100mL)溶液中加入N-環(huán)丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(實(shí)施例68，3.0g，7.26mmol)，將該混合物加熱至回流并攪拌24小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液，過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色固體并風(fēng)干，得到原甲酸三甲酯產(chǎn)物，3.25g(99％)。將該原甲酸酯產(chǎn)物加至丙酮(100mL)和水(10mL)混合物中，加入對(duì)-甲苯磺酸。將該混合物加熱至約40℃2小時(shí)。冷卻該溶液至室溫并減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之間。分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥，去除干燥劑，蒸發(fā)溶劑，得到為橙色粉末的酯，2.5g(86％)。將該酯(1.3g，3.23mmol)在飽和的氨的甲醇溶液(40mL)中的懸浮液置于密封管中，于約100℃加熱該管24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物，1.17g(95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(s，1H)，8.63(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(d，1H，J ＝9.2Hz)，7.69(m，3H)，7.4(m，3H)，6.27(d，1H，J＝4.9Hz)，2.76(m，1H)，0.73(d，2H，J＝4.4Hz)，0.54(d，2H，J＝3.3Hz).MS(ES+ve)389(95％，MH+).
實(shí)施例762-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-羥基丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并[1，5-a]吡啶基甲酰胺 將N-(3-羥基丙基)胍(5.4mmol)(采用O-甲基異脲鹽酸鹽(0.597g，5.4mmol)和丙醇胺(0.405g，5.4mmol))的乙醇(15mL)溶液加至乙醇鈉(20mmol)的乙醇(40mL)溶液中。向該混合物中加入實(shí)施例65f中描述的烯胺(1.88g，5.0mmol)，于回流下加熱該反應(yīng)混合物24小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于飽和的氯化銨溶液和2∶1的乙酸乙酯∶乙醚之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾去除干燥劑，蒸發(fā)溶劑。形成的油狀物經(jīng)硅膠層析純化，用90％乙酸乙酯己烷液作為洗脫劑，得到嘧啶原酸酯化合物1.70g(3.3mmol)。將該原酸酯(1.73g，3.40mmol)溶于含有水(5mL)的丙酮(200mL)中，向該溶液中加入p-TSA一水合物(0.645g，3.40mmol)，于室溫下攪拌該反應(yīng)物30分鐘。減壓去除丙酮，將殘留物溶于四氫呋喃∶乙醚混合物(3∶1)中。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮至干。用乙醚研磨殘留物，過(guò)濾收集固體，得到為白色固體的乙基酯，0.965g(2.20mmol)。于室溫下，將該酯(1.46g，2.98mmol)、氰化鈉(15mg，0.30mmol)和氨的甲醇溶液(30mL，7M溶液)的混合物攪拌5天。加入水(20ml)，于冰水浴中攪拌該混合物30分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體并真空干燥。然后于50℃用四氫呋喃研磨固體10分鐘，過(guò)濾收集并真空干燥，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物，0.935g(2.30mmol，77％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO，80℃)δ9.30(s，1H)，8.44(d，1H，J＝9.3Hz)，8.11(d，1H，J＝5.1Hz)，7.87(d，1H，J＝9.3Hz)，7.6-7.75(m，3H)，7.32(t，2H，J＝9Hz)，6.85(br t，1H)，6.30(d，1H，J＝5.1Hz)，4.25(br t，1H)，3.56(br q，2H)，3.43(q，2H，J＝6.3Hz)，1.77(pent，2H，J＝6.3Hz).質(zhì)譜(ES+)＝407(100％).
實(shí)施例772-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶 將2-(4-氟苯基)-3-溴-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，1.4mmol)的無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(5mL)溶液用2-甲硫基-4-三(n-丁基)錫烷基嘧啶(0.58g，1.54mmol)、氧化銀(II)(0.3g，1.54mmol)和雙乙腈二氯化鈀(0.098mg，0.14mmol)處理。于100℃加熱該混合物18小時(shí)，然后冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用4％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)-嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.23g，0.57mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(bd，1H)，8.55(d，1H，J＝9.5Hz)，8.30(d，1H，J＝5.5Hz)，7.60(dd，2H，J＝9，5.3Hz)，7.50(dd，1H，J＝10，1.5Hz)，7.18(dd，2H，J＝9，9Hz)，6.72(d，1H，J＝5.3Hz)，2.75(s，3H).MS(+ve電噴霧)405(100)，(MH+).
實(shí)施例782-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺?；?嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶
將2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)-嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例77，0.23g，0.57mmol)溶于甲醇(80mL)中。加入在水(40mL)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(2.53g)。于室溫下攪拌產(chǎn)生的混合物2小時(shí)。加入水(400mL)，過(guò)濾形成的清(fine)懸浮液，用水洗滌，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0.246g，0.56mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(bd，1H)，8.85(d，1H，J＝9.5Hz)，8.55(d，1H，J＝5.5Hz)，7.65(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，7.58(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.24(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，3.40(s，3H).
實(shí)施例792-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺 a)N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?5f所述的烯胺(5.45g，14.45mmol)和N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)胍硫酸氫鹽(12.88g，3.0 equiv，43.4mmol)的無(wú)水DMF(50mL)混合物中加入粉狀碳酸鉀(2.75g，5.0 equiv，20.0mmol)。于130℃攪拌該混合物37小時(shí)，然后趁熱通過(guò)垂熔玻璃漏斗過(guò)濾。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨殘留物，得到固體，過(guò)濾收集該固體并真空干燥，得到為灰白色固體的所需產(chǎn)物，5.0g(67％)1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.53(m，10H)，3.54(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.30(d，1H)，7.14(m，2H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.08(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(s，1H).MS(ESI+) m/z 514.19(M++H).
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺將N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(3.08g，1.0equiv，5.85mmol)加至甲醇鈉的甲醇溶液中(通過(guò)將金屬鈉(2.69g，20equiv，117mmol)溶于無(wú)水甲醇(80mL)中制備)。于回流下攪拌并加熱該混合物8小時(shí)，然后冷卻該反應(yīng)物至室溫。真空濃縮混合物至體積為原體積的一半，然后加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑得到原酸酯。將該原酸酯溶于丙酮(40ml)和水(5ml)中。加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(1.64g，1.5equiv，8.64mmol)，于80℃攪拌該混合物約18小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc(300mL)稀釋?zhuān)名}水(100mL)和飽和的碳酸氫鈉(2×100mL)洗滌形成的溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。去除干燥劑，蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨，得到甲基酯，3.0g(99％)，為棕色固體。將該甲基酯(2.0g，1.0equiv，4.0mmol)懸浮于甲醇制氨(10mL，2.0M)中。向該懸浮于中鼓入氨氣至溶液飽和。密封燒瓶，然后于105℃加熱17小時(shí)(小心，壓力)。冷卻管，然后打開(kāi)。蒸發(fā)溶劑，用乙醚研磨固體，得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物，1.2g(60％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.87(m，2H)，2.37(s，3H)，3.35(m，8H)，3.50(m，4H)，6.38(d，1H)，7.29(m，2H)，7.67(m，2H)，7.88(d，1H)，8.08(d，1H)，8.47(d，1H)，9.22(s，1H).MS(ESI+)m/z 489.23(M++H).
實(shí)施例804-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[2(1H-咪唑-5-基)乙基]-2-嘧啶胺
于135℃，將2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.105g，0.31mmol)和組胺(0.037g，0.33mmol)的二甲苯(3mL)溶液加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠純化，采用甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的目標(biāo)化合物，0.044g(33％)。2.
1H NMR(d6-DMSO)δ2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，3.49(d，J＝6.9Hz，2H)，6.17(d，J＝4.4Hz，1H)，6.8(bs，1H)，7.06(t，J ＝6.8Hz，1H)，7.17(bs，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.60(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(bs，1H)，8.76(d，J＝6.9Hz，1H)，11.8(bs，1H)；APESI+MSm/z 400(M+1)-.
實(shí)施例814-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-吡啶基-甲基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.083g，0.25mmol)和3-氨基甲基吡啶，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，0.071g(72％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.72(d，J＝6.1Hz，2H)，5.59(bs，1H)，6.38(d，J ＝5.4Hz，1H)，6.86(t，J＝6.8Hz，1H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(bs，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，8.66(s，1H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
實(shí)施例824-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-吡啶基甲基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58，0.085g，0.25mmol)和2-氨基甲基吡啶，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，0.047g(47％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(bs，1H)，6.35(d，J＝5.3Hz，1H)，6.87(t，J＝6.7Hz，1H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.65(dt，J＝1.6，7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(bs，1H)，8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
實(shí)施例834-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-吡啶基-甲基)-2-嘧啶胺 以與實(shí)施例60所述類(lèi)似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亞硫?；?嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例58)和4-氨基甲基吡啶，制備為白色固體的目標(biāo)化合物，(80％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.71(d，J ＝6.2Hz，2H)，5.69(bs，1H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，3H)，7.33(d，J ＝5.5Hz，2H)，7.58(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.8(bs，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(d，J＝6.9Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，2H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
實(shí)施例842-(4-氟苯基)-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶 于100℃，將2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺?；?嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶(實(shí)施例78，0.10g，0.23mmol)苯酚(0.10g，1.06mmol)和碳酸鈉(0.10g，094mmol)的DMF(1ml)混合物加熱4小時(shí)。加入水，過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，真空干燥后得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0.09g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.78(d，1H)，7.29(m，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.67(m，2H)，7.96(d，1H)，8.48(d，1H)，9.50(brs，1H)，MS(+ve electrospray)519(MH+).
實(shí)施例853-({4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)-N，N-二甲基苯胺 以與實(shí)施例84所述類(lèi)似的方法，采用3-(二甲基氨基)苯酚，得到為淡紫色固體的目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.93(s，6H)，6.54(dd，1H)，6.61(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.32(t，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.67(m，2H)，8.09(d，1H)，8.45(d，1H)，9.50(brs，1H).MS(+ve electrospray)494(MH+).
實(shí)施例863-[2-(2，5-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以與實(shí)施例84所述類(lèi)似的方法，采用2，5-二甲基苯酚，得到目標(biāo)化合物，為灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.66(m，2H)，7.86(d，1H)，8.45(d，1H)，9.50(brs，1H).MS(+ve electrospray)479(MH+).
實(shí)施例87N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺 a)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮。
分?jǐn)?shù)份向4-氟乙酰苯(13.8g，0.100mol)和2-氯代-5三氟甲基吡啶(20.0g，0.110mol)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入氫化鈉(95％，5.56g，0.220mol)。于室溫下攪拌反應(yīng)物72小時(shí)，然后小心加入水(300ml)和乙醚(200ml)驟冷。分離有機(jī)層，用6N HCI(2×300mL)萃取。冷卻水性萃取物至0℃，用6N NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH為12。然后用乙醚萃取混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾去除干燥劑，蒸發(fā)濾液至干，得到為互變異構(gòu)體混合物的目標(biāo)化合物，20.9g(73％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(s)，8.63(s)，8.14(dd，J＝5.1，8.4Hz)，8.00-7.83(m)，7.51(d，J＝8.4Hz)，7.22-7.12(m)，6.13(s)，4.60(s).MS(ES+ve)284(100，M++1).
b)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟。
于室溫下，向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮(80.0g，0.282mol)的甲醇(1L)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(436mL，1.09mol)。劇烈攪拌形成的溶液，同時(shí)加入固體羥胺鹽酸鹽(98.0g，1.40mol)。將混合物加熱至回流2小時(shí)，趁熱用活性炭進(jìn)行脫色處理，然后趁熱通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液至體積為原體積的一半，然后冷卻至0℃，同時(shí)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集形成的固體，用水洗滌，于50℃、真空下干燥過(guò)夜，得到為淡黃色粉末的目標(biāo)化合物，73.9g(88％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，8.86(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.78(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，4.40(s，2H).MS(ES+ve)299(70，M++1).
c)3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮雜環(huán)丙因向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟(25.0g，0.084mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三乙胺(46.7mL，0.335mol)。于氮?dú)夥障?，將該溶液冷卻至0℃，滴加三氟乙酸酐(14.1mL，0.100mol)。攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，然后用水驟冷，分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除干燥劑，從濾液中蒸發(fā)去除溶劑，得到油狀物，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用15％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到為油狀物的目標(biāo)化合物，放置后固化，19.4g(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.93(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.27(t，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，3.54(s，1H).MS(ES+ve)281(100，M++1).
d)2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶將3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮雜環(huán)丙因(40.0g，0.143mol)溶于1，2，4-三氯代苯(400mL)中，加熱該混合物至200℃10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫并上樣至硅膠柱上。用己烷洗脫去除1，2，4-三氯代苯，然后用20％乙醚的己烷液洗脫產(chǎn)物。合并所需的組分，減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標(biāo)化合物，28.7g(71％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.98(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(d，1H，J＝9.3Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(s，1H).MS(ES+ve)281(100，M++1).
e)2-(4-氟苯基)-3-乙?；?6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(10.30g，36.76mmol)和乙酸酐(100mL)的混合物中加入濃硫酸(10滴)，于回流下攪拌并加熱該混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將其傾至冰水(300mL)中。加入2N氫氧化鈉水溶液使溶液的pH約升至10，過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色沉淀，用水洗滌固體并風(fēng)干，然后真空干燥，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物，11.87g(quant.)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(s，1H)，8.41(d，1H，J＝9.3Hz)，7.89(d，1H，J＝9.5Hz)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，2.22(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)323(70)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，將2-(4-氟苯基)-3-乙?；?6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(11.85g，36.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲基醇(100mL)的混合物攪拌17小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后冷卻0℃。過(guò)濾收集產(chǎn)生的橙色沉淀，用冷己烷洗滌，真空干燥，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物，10.17g(73％)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.44(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.4Hz)，7.75(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.56(d，1H，J＝12.4Hz)，7.35(m，2H)，5.05(d，1H，J＝12.3Hz)，3.04(s，3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve離子電噴霧)377(80)，(M+)。
g)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺于氮?dú)夥障拢?-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯?；?-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.52g，6.68mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)胍(3.23g，2.0equiv，13.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50mL)混合物中加入叔丁醇鉀的叔丁醇溶液(26.7mL，4.0equiv，26.7mmol)。于回流下將該混合物攪拌約17小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。加入水(50mL)和乙醚(100mL)，分離水相，用25％四氫呋喃/乙醚萃取水相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉和活性炭干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾去除干燥劑，濃縮濾液，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物2.9g，(95％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.89(m，2H)，2.37，(s，6H)，2.58(br，2H)，3.55(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，5.87(br，1H)，6.30(d，1H，J＝5.2Hz)，7.12(t，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝9.2Hz)，7.58(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，8.06(d，1H，J＝5.2Hz)，8.46(d，1H，J＝9.6Hz)，8.79(s，1H).MS(ES+)m/z459.50(M++H)，414.50(M+-44).
實(shí)施例88N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺 a)3-溴代-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶。
以與實(shí)施例91(a)所述類(lèi)似的方法，將2-(4-三氟甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.47(1H，s)，8.21(2H，d)，7.94(2H，d)，7.83(1H，d)，7.62(1H，d)。
b)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物將3-溴-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶(0.82g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.83g)、二氯代雙(三苯膦)鈀(0.14g)和氧化銀(I)(0.43g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)混合物加熱至回流18小時(shí)。冷卻該混合物，過(guò)濾并濃縮該濾液至干。殘留物經(jīng)層析純化，用環(huán)己烷至環(huán)己烷-乙醚(94∶6)梯度洗脫，將適當(dāng)?shù)慕M分濃縮至干，得到為米色固體的產(chǎn)物(0.46g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(1H，s)，8.50(1H，d)，8.46(1H，d)，7.90(2H，d)，7.84(2H，d)，7.82(1H，dd)，6.94(1H，d)，2.43(3H，s)；m/z 455(M+1)+.
c)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜將在水(115mL)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(6.93g)與在甲醇(230mL)中的甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物(0.66g)混和并攪拌2小時(shí)。用水(1L)稀釋?zhuān)瑢?duì)形成的懸浮液進(jìn)行過(guò)濾并減壓干燥，得到為淺褐色固體的目標(biāo)化合物(0.63g)；1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.86(1H，d)，8.59(1H，d)，7.82(2H，d)，7.76(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.16(1H，d)，3.39(3H，s)；m/z 487(M+1)+.
d)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{6-三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺于室溫下，將3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)與甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)混和，用氣槍加熱至形成均勻的熔融物(2min)。冷卻后，加入水。過(guò)濾沉淀的固體并干燥，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0.012g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.26(1H，bs)，6.34(1H，bs)，3.25(2H，bs)，2.24(2H，bs)，2.11(6H，s)，1.63(2H，bs)；m/z 509(M+1)+.
實(shí)施例89N-[4-{2-[3-氯代-5-氟苯基]-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺 a)3-溴代-2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶。
以與實(shí)施例91(a)所述類(lèi)似的方法，將2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.77(1H，s)，8.14(1H，dd)，7.97(1H，m)，7.65(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.27(1H，dd)。
b)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物將3-溴-6-(三氟甲基)-2-(3-氯代-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(0.79g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.83g)、二氯代雙(三苯膦)鈀(0.14g)和氧化銀(I)(0.43g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)混合物加熱至回流18小時(shí)。冷卻該混合物，過(guò)濾并濃縮該濾液至干。殘留物經(jīng)層析純化，用環(huán)己烷至環(huán)己烷-乙醚(94∶6)梯度洗脫，將適當(dāng)?shù)慕M分濃縮至干，得到為米色固體的產(chǎn)物(0.54g)；1HNMR(CDCl3)δ8.84(1H，s)，8.52(1H，d)，8.34(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.47(1H，m)，7.25(1H，dd)，6.74(1H，d)，2.61(3H，s)。
c)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜將在水(100mL)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(5.90g)與在甲醇(200mL)中的4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物(0.54g)混和并攪拌2小時(shí)。減壓去除甲醇，用水(100mL)稀釋混合物，對(duì)形成的懸浮液進(jìn)行過(guò)濾并減壓干燥，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(0.52g)；1H NMR(CDCl3)δ8.87(1H，s)，8.83(1H，d)，8.61(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.48(1H，m)，7.32(1H，dd)，7.21(1H，d)，3.40(3H，s)。
d)N-[4-{2-3-氯代-4-氟苯基]-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺以與實(shí)施例88d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.53(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.28(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.29(2H，bs)，2.25(2H，bm)，1.65(6H，bs)；m/z 493(M+1)+.
實(shí)施例90N-{4-[2-(3-氯代苯基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺 a)3-溴代-2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶。
以與實(shí)施例91(a)所述類(lèi)似的方法，將2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，8.06(1H，s)，7.97(1H，m)，7.66(1H，d)，7.45(2H，d)，7.36(1H，d)。
b)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物。
將3-溴-6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶(2.0g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基錫烷基)嘧啶(2.32g)、二氯代雙(三苯膦)鈀(0.37g)和氧化銀(I)(1.23g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)混合物加熱至回流20小時(shí)。冷卻該混合物，過(guò)濾并濃縮該濾液至干。殘留物經(jīng)層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脫，將適當(dāng)?shù)慕M分濃縮至干，得到為米色固體的產(chǎn)物(0.95g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(1H，s)，8.53-8.47(2H，m)，7.84(1H，d)，7.70(1H，s)，7.63(1H，m)，7.57(2H，m)，6.94(1H，d)2.43(3H，s)；m/z421(M+1)+.
c)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜將在水(75mL)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(9.5g)與在甲醇(200mL)中的甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物(0.95g)混和并攪拌2小時(shí)。減壓去除甲醇，然后加入水(200mL)，對(duì)形成的懸浮液進(jìn)行過(guò)濾并減壓干燥，得到為粉色固體的目標(biāo)化合物(0.80g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.67(1H，s)，8.90(1H，d)，8.64(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.71-7.56(3H，m)，7.44(1H，d)，3.42(3H，s)；m/z453(M+1)+.
d)N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.28(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.30(2H，bs)，2.25(2H，t)，2.12(6H，s)，1.66(2H，m)；m/z 475(M+1)+.
實(shí)施例91N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]胺 a)3-溴代-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶用N-溴代琥珀酰亞胺(3.5g)處理在四氫呋喃(50ml)中的2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(5g，實(shí)施例1(d))。1小時(shí)后，真空濃縮該混合物，使其分配于二氯甲烷和2N NaOH之間，干燥并濃縮有機(jī)萃取物。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(5.2g)；1HNMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，8.05(2H，dd)，7.65(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.20(2H，dd)；m/z 359(M+1)+。
b)4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基]甲基硫化物將3-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(0.50g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.58g)、二氯代雙(三苯膦)鈀(0.098g)和氧化銀(I)(0.30g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)混合物加熱至回流18小時(shí)。冷卻該混合物，過(guò)濾并濃縮該濾液至干。殘留物經(jīng)層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(96∶4)洗脫，將適當(dāng)?shù)慕M分濃縮至干，得到為米色固體的產(chǎn)物(0.23g)；1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，bd)，8.55(1H，d)，8.30(1H，d)，7.60(2H，dd)，7.50(1H，dd)，7.18(2H，dd)，6.72(1H，d)，2.75(3H，s)；m/z 405(M+1)+。
c)4-(2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜將在水(40mL)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(2.53g)與在甲醇(80mL)中的4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基]甲基硫化物(0.23g)混和并攪拌2小時(shí)。減壓去除甲醇，用水(400mL)稀釋混合物，對(duì)形成的懸浮液進(jìn)行過(guò)濾并減壓干燥，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(0.25g)；1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H，s)，8.85(1H，d)，8.55(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.58(2H，dd)，7.24(2H，dd)，7.19(1H，d)，3.40(3H，s)。
d)N-4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]胺以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二甲基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.60(2H，dt)，2.65(2H，bt)，2.35(6H，s)；m/z445(M+1)+實(shí)施例92N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.48(1H，s)，8.44(1H，bs)，8.14(1H，d)，7.83(4H，dd)，7.65(1H，d)，6.96(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.36(2H，bs)，2.28(4H，bs)，1.44(4H，bt)，1.33(2H，bd)；m/z 450，535.
實(shí)施例93N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.31(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.26(2H，bs)，2.43(4H，q)，2.36(2H，bm)，1.53(2H，bs)，1.43(2H，bs)，0.93(6H，t)；m/z535(M+1)+.
實(shí)施例94N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.14(1H，d)，7.73-7.66(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.31(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.27(2H，bs)，2.41(4H，q)，2.35(2H，t)，1.53(2H，m)，1.43(2H，m)，0.91(6H，t)；m/z 517(M+1)+.
實(shí)施例95N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(二乙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.70(1H，d)，6.99(1H，bs)，6.38(1H，bs)，0.93(6H，bt)；m/z450，523(M+1)+。
實(shí)施例96N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二乙基氨基)乙基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二乙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.34(1H，bs)，0.93(6H，bs)；m/z 489(M+1)+.
實(shí)施例97N-[2-(二丙基氨基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.68(1H，d)，6.96(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.33(4H，bs)，1.37)(4H，bs)，1.48(4H，bs)，0.79(6H，bs)；m/z 450，551(M+1)+.
實(shí)施例98N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二丙基氨基)乙基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.45(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.63(1H，m)，7.56(1H，dd)，6.97(1H，bs)，6.41(1H，bs)，2.34(4H，bs)，1.37(4H，bs)，0.80(6H，bs)；m/z 535(M+1)+.
實(shí)施例99N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二丙基氨基)乙基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.66(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，6.97(1H，bs)，6.34(1H，bs)，2.35(4H，bs)，1.37(4H，m)，0.80(6H，s)；m/z 517(M+1)+.
實(shí)施例100N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二異丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.40(1H，bs)，8.21(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.64(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.03(1H，bs)，6.47(1H，bs)，3.23(2H，bs)，2.94(2H，bs)，0.95(12H，bs)；m/z 535(M+1)+.
實(shí)施例101N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]胺 以與實(shí)施例88(d)所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二異丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.40(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.71-7.63(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.34(1H，bs)，3.24(2H，bs)，2.93(2H，m)，0.95(12H，d)；m/z 517(M+1)+.
實(shí)施例102N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 于室溫下，將2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)與4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用氣槍加熱至形成均勻的熔融物(2min)。冷卻后，加入水，過(guò)濾沉淀的固體并干燥，得到為淺褐色固體的目標(biāo)化合物(0.012g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.58(2H，dt)2.76(2H，t)，2.58(2H，bt)，1.81(2H，bm)；m/z 471(M+1)+.
實(shí)施例103N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例102所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.88(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.10(1H，bs)，6.39(1H，bs)，2.44(4H，bs)，1.68(4H，bs)；m/z 521(M+1)+.
實(shí)施例104N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 于室溫下，將2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)與4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用氣槍加熱至形成均勻的熔融物(2min)。冷卻后，加入水，過(guò)濾沉淀的固體并干燥，得到為淺褐色固體的目標(biāo)化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.83(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.62(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.12(1H，bs)，6.42(1H，bs)，2.44(2H，bs)，1.67(4H，bs)；m/z 505(M+1))+.
實(shí)施例105N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.17(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.13(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.57(2H，bs)，2.45(4H，bs)，1.68(4H，s)；m/z487(M+1)+.
實(shí)施例106N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-吡咯烷-1-基丁胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.31(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.27(2H，bs)，2.37(6H，bs)，1.64(4H，bs)，1.55(2H，m)，1.48(2H，m)；m/z 515(M+1)+.
實(shí)施例107N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.60(2H，dt)，2.55(2H，t)，2.50(4H，bm)，1.60-1.50(6H，m)；m/z 485(M+1)+.
實(shí)施例108N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.02(1H，bs)，6.41(1H，bs)，2.46-2.24(4H，bm)，1.48(4H，bt)，1.37(2H，bs)；m/z 450，535(M+1)+.
實(shí)施例109N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.04(1H，bs)，6.45(1H，bs)，2.41(2H，bs)，2.33(4H，bm)，1.49(4H，bm)，1.38(2H，bm)；m/z 519(M+1)+.
實(shí)施例110N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.70-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.03(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.42(2H，m)，2.33(4H，m)，1.49(4H，m)，1.38(2H，m)；m/z 501(M+1)+.
實(shí)施例111N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基丙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.55(2H，dt)，2.50(2H，t)，2.45(4H，m)，1.85(2H，m)，1.57(4H，m)，1.50(2H，m)；m/z 499(M+1)+.
實(shí)施例112N-(3-哌啶-1-基丙基)-N-(4-{6-(三氟甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)，3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.88(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.32(1H，bs)，6.35(1H，bs)，2.30(6H，bs)，1.66(2H，bs)，1.48(4H，bs)，1.37(2H，bs)；m/z 549(M+1)+.
實(shí)施例113N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-哌啶-1-基丙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H.s)，8.49(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.65(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.34(1H，bs)，6.41(1H，bs)，3.29(2H，bm)，2.31(4H，bs)，1.69(2H，bs)，1.49(4H，bm)，1.39(2H，bm)；m/z 533(M+1)+.
實(shí)施例114N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-哌啶-1-基丙基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)，δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.33(1H，bs)，6.31(1H，bs)，3.29(2H，bs)，2.3(6H，bs)，1.69(2H，m)，1.47(4H，bs)，1.36(2H，m)；m/z 515(M+1)+.
實(shí)施例115N-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.54(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.89(4H，dd)，7.70(1H，d)，6.99(1H，bs)，6.40(1H，bs)，2.60(4H，bs)，1.54(8H，bs)；m/z 450，549(M+1)+.
實(shí)施例116N-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)-N-(4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}胺 以與實(shí)施例104所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.62(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.00(1H，bs)，6.44(1H，bs)，2.58(4H，bs)，1.54(8H，bs)；m/z 533(M+1)+.
實(shí)施例117N-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)-N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}胺 于室溫下，2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙胺(0.04mL)和4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用氣槍加熱至形成均勻的熔融物(2min)。冷卻后，加入水，過(guò)濾沉淀的固體并干燥，得到為淺褐色固體的目標(biāo)化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.70-7.65(2H，m)，7.60-7.50(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.6(6H，bs)，1.6(8H，bs)；m/z515(M+1)+.
實(shí)施例118N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-嗎啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.50(1H，d)，8.14(1H，d)，7.61(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.16(2H，dd)，6.37(1H，d)，5.72(1H，bs)，3.76(4H，t)，3.58(2H，ddd)，2.67(2H，t)，2.53(4H，m)；m/z 487(M+1)+.
實(shí)施例119N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(4-[6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-嗎啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.86(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.07(1H，bs)，6.39(1H，bs)，3.56(4H，bt)，2.44(2H，bs)，2.36(4H，bs)；m/z 537(M+1)+.
實(shí)施例120N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-嗎啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.62(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.09(1H，bs)，6.42(1H，bs)，3.57(4H，bt)，2.45(2H，bs)，2.37(4H，bs)；m/z 521(M+1)+.
實(shí)施例121N-(3-嗎啉-4-基丙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和3-嗎啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.54(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.72(1H，d)，7.29(1H，bs)，6.38(1H，bs)，3.56(4H，bs)，2.34(6H，bs)，1.68(2H，bs)；m/z 551(M+1)+.
實(shí)施例122N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-嗎啉-4-基丙基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-嗎啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.30(1H，bs)，6.41(1H，bs)，3.57(4H，bs)，2.35(6H，bs)，1.69(2H，bs)；m/z 535(M+1)+。
實(shí)施例123N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-嗎啉-4-基丙基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-嗎啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.30(1H，bs)，6.35(1H，bs)，3.55(4H，bs)，2.33(6H，bs)，1.69(2H，m)；m/z 517(M+1)+.
實(shí)施例124N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺 于氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?7f)所述的烯胺(5.45g，14.45mmol)和N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)胍硫酸氫鹽(12.88g，3.0equiv，43.4mmol)的無(wú)水DMF(50mL)混合物中加入粉狀碳酸鉀(2.75g，5.0equiv，20.0mmol)。于130℃攪拌該混合物37小時(shí)，然后趁熱通過(guò)垂熔玻璃漏斗過(guò)濾。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨殘留物，得到固體，過(guò)濾收集該固體并真空干燥，得到為灰白色固體的所需產(chǎn)物，5.0g(67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.53(m，10H)，3.54(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.30(d，1H)，7.14(m，2H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.08(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(s，1H).MS(ESI+) m/z 514.19(M++H).
實(shí)施例125N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(4-甲基哌嗪-1-基丙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.30(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.31(2H，bs)，2.33(8H，bm)，2.14(3H，bs)，1.68(2H，bs)；m/z 548(M+1)+.
實(shí)施例126N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基乙基]胺 用碳酸鉀(0.064g)處理在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺鹽酸鹽(0.058g)和4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，于50℃加熱16小時(shí)。冷卻后，加入水，濾出沉淀的固體并干燥，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(1H，s)，8.50(1H，d)，8.12(1H，d)，7.65(2H，m)，7.45(1H，d)，7.15(2H，m)，6.36(1H，d)，5.70(1H，bs)，3.58(2H，ddd)，2.66(2H，t)，2.55(8H，m)，2.30(3H，s)；m/z 500(M+1)+.
實(shí)施例127N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.03(1H，bs)，6.39(1H，bs)，2.46-2.27(8H，bm)，2.20(2H，t)，1.42(2H，m)，0.83(3H，t)；m/z 450，578(M+1)+.
實(shí)施例128N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，d)，7.72(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.04(1H，bs)，6.43(1H，bs)，2.52-2.25(8H，bm)，2.20(2H，t)，1.42(2H，m)，0.85(3H，t)；m/z 562(M+1)+.
實(shí)施例129N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]胺 以與實(shí)施例117所述類(lèi)似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙胺(0.04mL)，得到目標(biāo)化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.51(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.64(2H，m)，7.62-7.50(3H，m)，7.04(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.35(8H，m)，2.19(2H，t)，1.4(2H，q)，0.83(3H，t)；m/z 544(M+1)+.
p38激酶活性測(cè)定用于p38激酶活性測(cè)定的肽底物為生物素IPTSPITTTYFFFRRR-酰胺。由E.coli表述系統(tǒng)純化p38和MEK6蛋白至同質(zhì)。用谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)標(biāo)記融合蛋白的N末端。通過(guò)在1.5uM肽和10mMMg(CH3CO2)2的100mM HEPES(pH7.5，其中加入15uL 1.5uM ATP和0.08uCi[g-33P]ATP的混合物，加入或者不加入15uL抑制劑在6％DMSO中的溶液)的存在下，將20uL 30nM MEK6蛋白和120nM p38蛋白的反應(yīng)混合物孵育獲得最大活化。在50mM EDTA(陰性對(duì)照)存在下或者不存在EDTA(陽(yáng)性對(duì)照)的情況下，使對(duì)照物發(fā)生反應(yīng)。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，加入50uL 250mM EDTA終止反應(yīng)，與150uL鏈霉抗生物素SPA珠(Amersham)(0.5mg/反應(yīng))混和。密封Dynatech Microfluor白色U形底平板，使加入的珠沉積過(guò)夜。在PackardTopCount上對(duì)平板進(jìn)行計(jì)數(shù)60秒。根據(jù)下面的公式獲得IC50值％I＝100*(1-(I-C2)/(C1-C2))，其中I為背景CPM，C1陽(yáng)性對(duì)照，C2為陰性對(duì)照。
JNK3激酶測(cè)定在E.coli中以GST融合蛋白的形式表述Jnk-3α-2(為截短的構(gòu)建物，殘基29-224)。純化后，采用凝血酶進(jìn)行切割除去GST部分。于-80℃儲(chǔ)存酶。在E.coli中以包括信號(hào)肽(生物素化位點(diǎn))的GST融合蛋白的形式表述底物c-Jun。純化后，采用生物素連接酶在信號(hào)肽的特定的賴(lài)氨酸上對(duì)所述底物進(jìn)行生物素化。在測(cè)定前，通過(guò)與MgATP一起孵育對(duì)Jnk-3進(jìn)行預(yù)活化。在40mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、20mM磷酸甘油、1mM DTT、0.2mM釩酸鹽、200nM生物素-c-Jun、5mM MgCl2和10uM ATP中對(duì)所述酶(10nM)進(jìn)行篩選。加入濃度范圍為0-10uM的抑制劑的DMSO(fc3％)溶液。加入25mM EDTA終止反應(yīng)。采用測(cè)定均勻時(shí)間分辨熒光(HTRF)法，用Eu-標(biāo)記的抗磷酸絲氨酸(絲氨酸73)和鏈霉抗生物素APC測(cè)定phospho-c-Jun。
采用細(xì)胞方法測(cè)定在PBMNC中產(chǎn)生的細(xì)胞因子由自愿者采集血液，經(jīng)LSM(Organon Teknika)由上述肝素化的血液中分離人外周血單核細(xì)胞。然后將純化的人外周血單核細(xì)胞以2×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度懸浮于RPMI 1640培養(yǎng)液(補(bǔ)充10％熱滅活的FBS和1％抗生素)中。向96孔微量滴定板的各孔中加入100μl(2×105細(xì)胞)。然后向細(xì)胞中加入濃度范圍為0.1nM-10mM的受試化合物(DMSO在培養(yǎng)液中的終濃度為0.1％)，10-15分鐘后，加入脂多糖(1ng/ml)。于37℃下、在5％CO2培養(yǎng)箱中孵育18-20小時(shí)，于800g下離心收集不含細(xì)胞的上清液。隨后，采用由R&D Systems(Minneapolis，MN)開(kāi)發(fā)的Quantikine免疫試劑盒測(cè)定上清液中TNFα和IL-1β的含量。
鼠LPS-刺激的血清TNF抑制方案根據(jù)如下方法在用脂多糖(LPS)處理的小鼠中測(cè)定本發(fā)明的化合物作為血清TNFα升高抑制劑的效能a)皮下注射(s.c)給藥，將受試化合物溶于DMSO中，加至0.9％氯化鈉溶液和30％TrappsolHPB-20(Cyclodextrin Technology Development Inc.，Gainesville，F(xiàn)loridaUSA)混合物中，DMSO的終濃度為1％。將給藥溶液短暫超聲，在LPS注射前皮下注射0.2mL藥物溶液；b)經(jīng)口(p.o.)給藥，將受試化合物在0.2mL PBS和0.1％Tween 80中配制，在將LPS給藥前10分鐘經(jīng)口管飼法給予受試化合物。
給C3/hen雌性小鼠腹膜內(nèi)注射200μg/kg LPS(Escherichia coil、Serotype 0111B4，Sigma Chemical Co、St.Louis，MO)的PBS液，90分鐘后，經(jīng)CO2窒息致死。立即經(jīng)尾靜脈取血，于-80℃冷凍血漿。經(jīng)ELISA(Genzyme Co.、Cambridge MA)法測(cè)定TNF血漿濃度。
細(xì)胞效能測(cè)定(MTT測(cè)定法)測(cè)定本發(fā)明的化合物抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活的能力。溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑(MTT，Sigma #M2128)代謝轉(zhuǎn)化為還原形式為常規(guī)用于測(cè)定細(xì)胞存活率的方法。采用下列步驟將細(xì)胞保存于75cm2組織培養(yǎng)瓶中待用。使細(xì)胞在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)液中生長(zhǎng)并接種進(jìn)行測(cè)定。例如，可以采用下列細(xì)胞系a)人包皮成纖維細(xì)胞(HFF)，b)HT29(人結(jié)腸癌細(xì)胞)，c)MDA-MB-468(人乳腺癌細(xì)胞)，d)RKO(人結(jié)腸腺癌細(xì)胞)，e)SW620(人結(jié)腸癌細(xì)胞)，f)A549(人肺癌細(xì)胞)，和g)MIA PACA(人前列腺癌細(xì)胞)。將細(xì)胞保存于37℃、10％CO2、90％濕化空氣中。以下表(表6)中列出的濃度將細(xì)胞接種于96孔組織培養(yǎng)板中。向96孔培養(yǎng)板的各孔中加入100μL細(xì)胞懸浮液，但是培養(yǎng)板上面的第一排除外，其中不加入細(xì)胞，而是用作分光光度計(jì)的參照。
表6
將細(xì)胞在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)液中、于37℃、10％CO2、90％濕化空氣中孵育過(guò)夜，然后給藥。根據(jù)化合物的溶解性，以30μM作為起點(diǎn)制備10個(gè)3倍系列稀釋的細(xì)胞稀釋液用于給藥。對(duì)于溶解度小于30μM的化合物，則以最高溶解濃度給藥。在100％二甲基亞砜(DMSO)中，制備化合物的儲(chǔ)備液。將儲(chǔ)備液用含有100ug/mL慶大霉素和0.3-0.6％DMSO的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)液稀釋為待接種于細(xì)胞中的化合物最高濃度的兩倍。如果是將化合物溶于DMSO中的話，那么要使細(xì)胞中DMSO的終濃度低于0.3％。對(duì)于每種化合物均制備3倍系列稀釋液，制備10個(gè)濃度的化合物用于給藥。向平皿中的現(xiàn)有的100μL培養(yǎng)液中加入100μL稀釋的化合物?；衔锩恳粷舛龋捎?-4個(gè)復(fù)孔進(jìn)行測(cè)定。
將細(xì)胞返回培養(yǎng)箱中，使其在化合物存在下增殖72小時(shí)，然后加入MTT。將MTT在磷酸鹽緩沖液(Irvine Scientific#9240)中配制為濃度為2mg/mL的溶液。向200μL培養(yǎng)液中加入MTT溶液，每孔50μL，MTT的終濃度為0.4mg/mL，將平板返回培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育4小時(shí)。孵育4小時(shí)后，從平板中吸出培養(yǎng)液、化合物和MTT混合物，再向各孔中加入100μL 100％DMSO和25μL Sorenson氏緩沖液(0.1M甘氨酸、0.1M NaCl，pH10.5)。在Molecular Devices UVmax微量滴定板讀板儀上于570nm波長(zhǎng)處測(cè)定光密度，從而對(duì)MTT的代謝還原物進(jìn)行定量。用Microsoft Excel測(cè)定產(chǎn)生50％抑制作用的化合物的濃度和生長(zhǎng)抑制曲線。
其中Z為CH的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表7中給出。表7中的各欄分別為實(shí)施例的化合物、對(duì)p38激酶的抑制(IC50)、對(duì)經(jīng)LPS刺激后人外周血單核細(xì)胞(PBMNC)釋放TNF的抑制(IC50)、對(duì)經(jīng)LPS攻擊后小鼠產(chǎn)生TNF的抑制％和對(duì)HFF細(xì)胞系的細(xì)胞毒性(IC50)。
表7
其中Z為N的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表8中給出。表8中的各欄分別為實(shí)施例的化合物、對(duì)p38激酶的抑制(IC50)、對(duì)JNK3激酶的抑制(IC50)、對(duì)經(jīng)LPS刺激后人外周血單核細(xì)胞(PBMNC)釋放TNF的抑制(IC50)、對(duì)經(jīng)LPS攻擊后小鼠產(chǎn)生TNF的抑制％和對(duì)HFF細(xì)胞系的細(xì)胞毒性(IC50)。
表8
說(shuō)明(表7和8)
對(duì)另外的實(shí)施例化合物進(jìn)行p38測(cè)定(采用上述測(cè)定II)和JNK3測(cè)定的結(jié)果在下面表9中給出
表9
說(shuō)明+＝10μM-1μM++＝1μM-0.1μM+++＝0.1μM-0.01μM由該說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)形成的申請(qǐng)可以作為任何隨后申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)，并且此類(lèi)隨后申請(qǐng)的權(quán)利要求可以涉及在本文中描述的任意特征或其組合。它們可以為產(chǎn)物、組合物、方法或用途權(quán)利要求，并且可以包括用于說(shuō)明而不是用于限制的下列權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物 其中Z為CH或N；a為1或2；b為1、2或3；c為1、2或3；每個(gè)R1獨(dú)立選自式-(X)d-(CH2)e-R5，其中d為0或1；e為0-6；X為O、NR6或S(O)f，其中f為0、1或2；R5為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)MR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；每個(gè)R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、三鹵代甲基、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、S(O)gC1-6烷基，其中g(shù)為0、1或2，NC1-6烷基(C1-6烷基)、羥基或硝基；每個(gè)R4獨(dú)立選自式-(Y)d-(CH2)e-R3的基團(tuán)，其中d為0或1；e為0-6；Y為O或S(O)f，其中f為0、1或2；R3為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、三鹵代甲基、鄰苯二酰氨基、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R6為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、雜芳基、C3-12環(huán)烷基或雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜環(huán)基、(CH2)m-雜芳基，其中m＝0、1或2，或者可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；其中任一所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被多至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8；和其中任一所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基亞硫?；?、C1-6烷基磺?；?、羥基、氧代、巰基、硝基、氰基、鹵素、C1-6全氟烷基、任選被C1-6烷基取代的氨基、任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?、NR7R8、羧基和任選被C1-6烷基取代的氨基磺?；?；前提是(R2)b、(R1)a和(R4)c不能全部都僅代表氫；且前提是當(dāng)(R2)b僅代表氫或甲基時(shí)，(R4)c不能僅代表氫；且前提是R4不能位于吡唑并吡啶環(huán)系的7位，其編號(hào)如下所示
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Z為N。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中a為1。
4.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1位于吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)的2位。
5.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1為-NR6-(CH2)e-R5。
6.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中b為1。
7.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2選自氫、氰基、鹵素、三鹵代甲基和OC1-6烷基。
8.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2為氟。
9.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2位于苯環(huán)的4位。
10.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中c為1。
11.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R4位于吡唑并吡啶環(huán)的6位。
12.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R4選自C1-6烷基、鹵素、氰基和三鹵代甲基。
13.實(shí)施例1-129中任何一個(gè)所述的式(I)的化合物。
14.3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物。
15.藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物用于治療中。
17.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療由活性p38激酶介導(dǎo)的或活性p38激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的紊亂或疾病的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于治療活性JNK激酶介導(dǎo)的或活性JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的紊亂或疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物在制備用于同時(shí)治療兩種或多種p38和活性JNK激酶獨(dú)立介導(dǎo)的或p38和活性JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子獨(dú)立介導(dǎo)的紊亂或疾病的藥物中的用途。
20.治療宿主活性p38激酶介導(dǎo)的或活性p38激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，該方法包括給予所述宿主治療有效量的權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物。
21.治療宿主活性JNK激酶介導(dǎo)的或活性JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，該方法包括給予所述宿主治療有效量的權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物。
22.治療兩種或多種由活性p38和JNK激酶獨(dú)立介導(dǎo)的或活性p38和JNK激酶產(chǎn)生的細(xì)胞因子獨(dú)立介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，該方法包括給予所述宿主治療有效量的權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物、其鹽、溶劑合物或生理上可接受的功能衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)為蛋白激酶抑制劑的式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物或生理上可接受的官能衍生物，在式(I)中，Z為CH或N，R
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1798747SQ01817742
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2001年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月22日
發(fā)明者M·J·阿爾伯蒂, I·R·巴爾德溫, M·鐘, S·庫(kù)克里爾, S·弗拉克, P·A·哈里斯, D·K·榮, G·佩克哈姆, M·R·佩爾, J·B·斯坦福德, K·斯蒂芬斯, J·M·維爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司