3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物的制作方法

專利名稱：3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及可用作δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物。
其它選擇性的4-[(8-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-3-基)-3-芳基苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺δ-阿片樣物質(zhì)配體也已有描述(Thomas，J.B.、Atkinson，R.N.、Rothman，R.B.、Burgess，J.P.、Mascarella，S.W.、Dersch，C.M.、Xu，H.和Carroll，F(xiàn).I.、Biorg.Med.Chem.Lett.，2000，101281-1284)。
本發(fā)明涉及可用作δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用作δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供作為具有較少副作用的鎮(zhèn)痛藥的δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體選擇性激動(dòng)劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為具有較少副作用的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物的δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體選擇性拮抗劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有可用作δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的化合物的有用的藥物組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供含有式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物，并結(jié)合式(I)的μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑或δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物的有用的藥物組合物，其中所述結(jié)合具有協(xié)同療效。
更優(yōu)選R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、丁烯基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基(C1-3)烷基、環(huán)己基、環(huán)己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環(huán)基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、[4-(C1-3)烷基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基](C1-3)烷基、胡椒基、(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(benzodioxol-5-yl))(C2-3)烷基、(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)羰基(C1-3)烷基、(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)羰基(C1-3)烷基、芐基、苯基(C2-3)烷基、苯基(C2-3)炔基、二苯基(C1-3)烷基、苯基羰基(C1-3)烷基、苯基氨基羰基(C1-3)烷基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、(R1a)2-N-(C1-3)烷基和R1a-O-(C1-3)烷基；其中吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基任選被一個(gè)到三個(gè)選自氧代的取代基取代；并且其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氯、氟、羥基和氰基。
最優(yōu)選R1選自氫、甲基、正丙基、正丁基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基)乙基、胡椒基、2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基、2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基、2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-2-氧代乙基、芐基、苯乙基、苯基丙基、苯氧基乙基、苯基羰基甲基、苯基羰基乙基、苯基氨基羰基甲基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、咪唑基甲基、吡啶基甲基和吲哚基乙基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲氧基、氟、羥基和氰基。
式(I)的化合物的實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選R1a獨(dú)立選自氫、C1-8烷基和芳基；其中芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。更優(yōu)選R1a獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和苯基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。最優(yōu)選R1a獨(dú)立選自甲基、乙基和苯基。
式(I)的化合物的實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選R2選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基氨基、氯、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
更優(yōu)選R2選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并[b]呋喃基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基羰基、甲基羰氧基、甲基羰基氨基、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
最優(yōu)選R2選自任選被一個(gè)選自甲氧基和羥基的取代基取代的苯基。
式(I)的化合物的實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選R3選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，任選被一個(gè)或兩個(gè)除-A-Z部分外的獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、氯基、氟基、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)苯基被兩個(gè)連接到相鄰的碳原子上的任意取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-。
更優(yōu)選R3為在3或4位被-A-Z部分取代的苯基。
式(I)的化合物的實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選A為-C(＝X)-。
式(I)的化合物的實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選Z為-N(R5)(R6)。
式(I)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選R4選自C1-8烷基(任選被一個(gè)到三個(gè)鹵素取代基取代)、C2-8鏈烯基、芳基和芳基(C1-8)烷基；其中芳基任選被一個(gè)到兩個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和鹵素。
更優(yōu)選R4選自C1-3烷基(任選被一個(gè)到三個(gè)氟取代基取代)、C2-4鏈烯基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個(gè)到兩個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-3烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和氟。
最優(yōu)選R4選自甲基、乙基、3-甲基烯丙基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個(gè)選自甲基和氟的取代基取代。
式(I)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案包括如下描述的那些化合物，其中優(yōu)選R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、氟代(C1-3)烷基、三氟(C1-3)烷基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、C2-5鏈烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙基(C1-3)烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基(C1-3)烷基、環(huán)己基、環(huán)己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧戊環(huán)基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、胡椒基、苯基、芐基、苯基(C2-3)烷基、呋喃基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、氨基(C1-3)烷基、C1-3烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、氨基亞氨基、羥基(C1-3)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中吡咯烷基、1，3-二氧環(huán)戊基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-4烷基和氧代基；并且其中苯基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自以下基團(tuán)的稠合雜環(huán)基部分吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷基的取代基取代。
更優(yōu)選R5和R6獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟代(C1-3)烷基甲氧基(C1-3)烷基、甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、噻唑基、咪唑基(C1-3)烷基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、二甲氨基(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)選自氟的取代基取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自以下基團(tuán)的稠合雜環(huán)基部分吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基、正丙基和正丁基的取代基取代。
最優(yōu)選R5和R6獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、甲氧基乙基、甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、噻唑基、2-(2-咪唑基)乙基、苯并咪唑基甲基、二甲氨基丙基和羥基乙基；其中苯基任選被氟取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基的稠合雜環(huán)基部分；其中哌啶基被兩個(gè)或四個(gè)選自甲基的取代基取代。
表1為具有下式的本發(fā)明的示例性的化合物，和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽表1 其中-C(＝X)-部分在苯基的3或4位上取代，并且R1、-C(＝X)-和Z相應(yīng)地選自樣品R1-C(＝X)- Z編號(hào)#1 甲基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2 H -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；5 烯丙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；7 2-(4-氟苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；8 2-(2-噻吩基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；9 2-(3-吲哚基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；10 2-環(huán)己基乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；112-苯氧基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；122-(4-乙基-5-氧代-1，4-二 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；氫四唑-1-基)乙基132-苯基-2-氧代乙基-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；142-(4-甲氧基苯基)-2-氧代 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；乙基152-(3-氰基苯基)-2-氧代乙 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；基162-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；芑-6-基)-2-氧代乙基172-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；dioxepin-7-基)-2-氧代乙基18丙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；192-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；20胡椒基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；213-苯基丙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；22甲基 -3-C(＝O)-N-甲基-N-(3-氟苯基)氨基；252-苯基乙基 -4-C(＝S)-N，N-二乙氨基；262-苯基乙基 -4-C(＝O)-N-乙氨基；292-苯基乙基 -4-C(＝O)-氨基；302-苯基乙基 -4-C(＝O)-4-嗎啉基；312-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二異丙基氨基；322-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-雙(甲氧基乙基)氨基；332-苯基乙基 -4-C(＝O)-1-吡咯烷基；342-苯基乙基 -4-C(＝O)-2，6-二甲基-1-哌啶基；352-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；362-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-二丙氨基；372-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-叔丁基氨基；382-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-氟乙基)氨基；392-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-噻唑基)氨基；402-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-甲氧基乙基)氨基；412-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(1H-苯并咪唑基-2-基甲基)氨基；422-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環(huán)己基氨基；432-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-苯基氨基；442-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-[2-(2-咪唑基)乙基]氨基；452-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環(huán)丙基氨基；462-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二甲氨基丙基)氨基；472-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(羥乙基)氨基；482-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯-5-基)乙基492-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；烯-5-基)乙基50甲基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；51H -4-C(＝O)- N-乙基氨基；52烯丙基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；532-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；542-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- 4-嗎啉基；552-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N-乙基氨基；562-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基；572-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-1-吡咯烷基；582-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-2，6-二甲基-1-哌啶基；592-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；602-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-(二正丙基)氨基；612-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基；622-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-(二-2-丙基)氨基；692-(4-羥基苯基)乙基 -4-C(＝O)-N-乙基氨基；和702-(4-羥基苯基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基。
表2為具有下式的本發(fā)明的示例性的化合物和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽表2 其中R1、R2、R5和R6相應(yīng)選自樣品 R1R2(R5)(R6)編號(hào)#63 甲基 4-MeOPh (H)(Et)；64 H4-HOPh(H)(Et)；65 甲基 4-MeOPh Et2；66 H4-HOPhEt2；67 2-(4-MeOPh)乙基 4-MeOPh Et2；和68 2-(4-HOPh)乙基 4-HOPhEt2。
本發(fā)明的化合物還可以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。所述藥學(xué)上可接受的鹽通常采用其中堿性氮被無機(jī)或有機(jī)酸質(zhì)子化的形式。代表性的有機(jī)或無機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、葡糖二酸或三氟乙酸。
在分子中的具體位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于其在該分子其它位置上的定義。應(yīng)理解本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定并可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及此處闡述的方法合成的化合物。
本發(fā)明的化合物具有手性，因此，可作為對(duì)映異構(gòu)體存在。另外，所述化合物也可以以非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解所有這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及它們所有的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，所述化合物的一些結(jié)晶形態(tài)可以以多晶型物存在，并且也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，所述化合物中的一些可與水或常見的有機(jī)溶劑形成溶劑化物(與水時(shí)即為水合物)，這類溶劑化物也同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還設(shè)計(jì)了藥用組合物，所述藥用組合物包括式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物和本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑或式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物的組合，其中所述組合具有協(xié)同療效。
適合的用于這種組合的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物包括(但不限于)阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿齊米特、丁丙諾啡、氯尼他秦、環(huán)佐辛、右嗎拉胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、依索庚嗪、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、非那佐辛、哌腈米特、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵以及前述化合物任一種的非對(duì)映異構(gòu)體、鹽、復(fù)合物及其混合物。
本發(fā)明所用的各種術(shù)語為通常使用的，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。但是，可能具有其他含義的術(shù)語將在以下定義。在整篇說明書中，無論是對(duì)單獨(dú)的基團(tuán)或是作為大基團(tuán)的一部分，這些定義對(duì)所述術(shù)語均有效，除非在具體情況中另有限定。
“獨(dú)立”選擇的取代基是指一組取代基，其中各取代基可不同。因此，碳原子的設(shè)計(jì)數(shù)目(如C1-C6)應(yīng)是獨(dú)立指在烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目或是指較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴出現(xiàn)。
術(shù)語“烷基”是指具有1至8個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烷基。術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指含具有2至8個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈的基團(tuán)。對(duì)于鏈烯基而言，在相鄰的2個(gè)或3個(gè)碳原子的鏈之間形成一個(gè)雙鍵或在相鄰的4至8個(gè)碳原子的鏈之間形成一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。對(duì)于炔基而言，在相鄰的2個(gè)或3個(gè)碳原子的鏈之間形成一個(gè)三鍵或在相鄰的4至8個(gè)碳原子的鏈之間形成一個(gè)或兩個(gè)三鍵。相應(yīng)地，“亞烷基”、“亞鏈烯基(亞鏈烯基)”和“亞鏈烯基(亞炔基)”是指烷基、鏈烯基和炔基連接基團(tuán)，其中烷基、鏈烯基和炔基如上定義。優(yōu)選亞鏈烯基和亞炔基連接基團(tuán)鏈在不飽和鍵的各邊具有至少一個(gè)飽和碳原子。更優(yōu)選的芳基或雜芳基取代基連接到亞鏈烯基或亞芳基連接基團(tuán)的末端碳原子上時(shí)，在所述不飽和鍵和取代基之間具有至少一個(gè)飽和碳原子。術(shù)語“烷氧基”是指O-烷基，其中烷基如上定義。
無論在何種情況下，當(dāng)術(shù)語“烷基”作為取代基出現(xiàn)時(shí)(如羥基(C1-6烷基))，應(yīng)解釋為包括那些以上對(duì)“烷基”的限定。碳原子的設(shè)定數(shù)目(如C1-6)應(yīng)獨(dú)立指在烷基或環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目，或指較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴出現(xiàn)。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3到7個(gè)碳原子的支化或未支化環(huán)脂族烴鏈。這些環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指5至7元的非芳環(huán)(其中1至4元為氮)或5至7元的非芳環(huán)(其中0、1或2元為氮，并且1元為氧原子或硫原子)；并且其中a)任選所述環(huán)包含0、1或2個(gè)不飽和鍵；b)任選與氮相鄰的最高可達(dá)3個(gè)的碳原子可被氧取代。
任選所述雜環(huán)與以下環(huán)稠合a)苯環(huán)；b)含有O、S或N，并且任選一個(gè)另外的氮的5或6元雜芳基；c)5至7元環(huán)脂族環(huán)；d)如上定義的5至7元雜環(huán)基，但不存在其它稠合環(huán)選擇。
對(duì)于本發(fā)明的這些化合物而言，形成雜環(huán)基環(huán)的碳原子環(huán)成員均為飽和的。本發(fā)明的其它化合物可具有部分飽和的雜環(huán)。優(yōu)選部分不飽和的雜環(huán)可具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。不認(rèn)為這類化合物具有完全的芳香性，不稱為雜芳基化合物。因此，5元雜環(huán)可任選在環(huán)上的相鄰成員之間形成一個(gè)雙鍵；6或7元雜環(huán)可任選在環(huán)上的相鄰成員之間形成兩個(gè)雙鍵。
術(shù)語“芳基”是指6元碳的單芳環(huán)或10元碳的雙芳環(huán)。這種芳環(huán)的例子包括苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”是指5或6元芳環(huán)，其中所述環(huán)具有至少一個(gè)雜原子成員。適合的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環(huán)的情況下，雜芳環(huán)包含一個(gè)氮、氧或硫成員，另外可包含最高可達(dá)2個(gè)另外的氮。在6元環(huán)的情況下，雜芳環(huán)可包含1至3個(gè)氮原子。對(duì)于其中6元環(huán)具有3個(gè)氮的情況，至多兩個(gè)氮原子是相鄰的。
術(shù)語“鹵基1-3(C1-8)烷基”、“環(huán)烷基(C1-8)烷基”或“羥基(C1-6)烷基”是指末端碳分別被鹵基、環(huán)烷基或羥基取代的亞烷基。類似地，術(shù)語“C1-8烷氧基(C1-8)鏈烯基”或“C1-8烷氧基(C1-8)炔基”是指末端碳被烷氧基取代的亞鏈烯基或亞炔基。術(shù)語“羰基”是指-C＝O-連接基。另外，術(shù)語“亞甲二氧基”是指-OCH2O-取代基部分，術(shù)語“亞乙二氧基”是指-O(CH2)2O-取代基部分，術(shù)語“亞丙二氧基”是指-O(CH2)3O-取代基部分。術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)，以及術(shù)語“氧代”是指＝O基團(tuán)。術(shù)語“鹵基”或“鹵素”是指碘、溴、氯和氟。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為手性時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映異構(gòu)體存在。另外，這些化合物可以以非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于描述本發(fā)明的術(shù)語是通常使用的，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。當(dāng)此處使用時(shí)，以下縮寫具有以下含義
通用合成方法本發(fā)明的代表性的化合物可根據(jù)以下的通用方法合成，并在以下的方案中舉例說明。由于這些方案是舉例說明，因此不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明受這些化學(xué)反應(yīng)和條件的限定。用于所述方案中的各種原料的制備為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
方案1描述了制備本發(fā)明的某種目標(biāo)3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物的通用方案，其采用的制備中間體化合物的合成方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一氧化碳的存在下，使用Suzuki反應(yīng)使硼酸化合物1a和碘化物1b偶合，以制備中間體化合物1c?；蛘?，還可用溴或OTF(三氟甲磺酰氧基)代替碘取代化合物1b。對(duì)于化合物1a和化合物1b，R2和R3取代基和-A-Z部分可同時(shí)使用適當(dāng)?shù)脑隙淖?，或可在以后的步驟中加入。
例如，-A-Z部分中的-A-部分可使用-C(＝O)或-SO2-(更優(yōu)選-C(＝O)-)作改變，-A-Z部分中的-Z-部分可使用-OH、-OR4)或-N(R5)(R6)(更優(yōu)選-O(R4)或-N(R5)(R6))而改變以制備出本發(fā)明的其它中間體化合物。類似地，其中Z為-O(R4)和R4為氫的目標(biāo)化合物可通過其中Z為-N(R5)(R6)的化合物的常規(guī)水解制備；另外，其它其中Z為-O(R4)和R4為氫的化合物可通過常規(guī)的方法酯化，以制備出其中R4為C1-8烷基的其它目標(biāo)化合物。
使用Robinson-Schpf縮合，通過將R1取代的胺化合物1e與丁二酸酐前體(如2，5-二甲氧基四氫呋喃和丙酮二羧酸)混合來制備在氮上帶有R1取代基的托品酮中間體化合物1e。對(duì)于化合物1e，R1取代基可通過使用適當(dāng)?shù)脑献鞲淖兓蚩稍谝院蟮牟襟E中加入。
化合物1c和化合物1e可通過使用鈦介導(dǎo)的“McMurray”反應(yīng)進(jìn)行偶合以制備目標(biāo)化合物1f。
方案1 方案2描述了另一種制備某種3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物的通用方案。
如在方案2中所示，使用鈦介導(dǎo)偶合，可將中間體化合物1c與8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛酮化合物偶合，以制備中間體化合物2a。
可采用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯處理所述中間體化合物2a，接著與鋅粉末的甲醇溶液一起回流，得到N-脫甲基化的化合物2b?；衔?c通過采用烷基鹵對(duì)化合物2b進(jìn)行烷基化或采用三乙酰氧基硼氫化鈉和羰基化合物對(duì)化合物2b進(jìn)行還原烷基化制備。
需要時(shí)，-A-Z部分可通過將一種-A-Z部分轉(zhuǎn)化為另一種而作改變。例如，其中-A-部分為-C(＝O)-和-Z-部分為-O(R4)的-A-Z部分，該Z部分可被水解成酸，其中-O(R4)變?yōu)?OH。隨后，可將所得的羰基轉(zhuǎn)化成所需的酰胺；以及相反地，可將酰胺基水解成酸。
方案2 如方案3中所示，化合物3a(其中X為O)還可用適合的硫化劑如P2O5或Lawesson試劑處理，以制備化合物3b(其中X為S)。
方案3 本發(fā)明的化合物可按疼痛有效劑量給藥，用于治療溫血?jiǎng)游?如人類)中等至適度嚴(yán)重疼痛。雖然對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明的活性化合物的治療有效量可根據(jù)治療的疼痛類型而變化，但對(duì)于一位中等重量(70kg)的人來說，所述劑量范圍可為大約0.01mg至大約15,000mg、尤其是大約0.1mg至大約3500mg，或更具體為大約0.1mg至大約1000mg的活性成分，每天大約1至4次給藥。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的疼痛的例子包括(但不限于)中樞性疼痛，末梢性疼痛，與結(jié)構(gòu)組織或軟組織損傷有關(guān)的疼痛，與進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛，神經(jīng)性疼痛和急性疼痛(如由嚴(yán)重傷害引起的急性疼痛)，創(chuàng)傷、手術(shù)和慢性疼痛(如由神經(jīng)性疾病引起的疼痛)，糖尿病患者的末梢神經(jīng)病，帶狀皰疹神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，休克后(post-stroke)疼痛綜合癥或cluster或偏頭痛。
關(guān)于本發(fā)明的化合物作為免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物的用途，治療有效劑量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過使用建立的動(dòng)物模型來確定。對(duì)于中等重量(70kg)的人而言，這種劑量可能為大約0.01mg至大約15,000mg的活性成分，每天1至4次給藥。
本發(fā)明的藥物組合物包含如上定義的式(I)的化合物，特別與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。因此，本發(fā)明的一方面例證為包含藥學(xué)上可接受的載體和任何一種上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面例證為通過混合任何一種上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的藥物組合物。本發(fā)明還有一方面例證明為制備包含任何一種上述化合物的和藥學(xué)上可接受的載體的混合物的藥物組合物的方法。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可根據(jù)常規(guī)的藥物混合技術(shù)，將一種或多種本發(fā)明的化合物或其鹽(作為活性成分)與藥物載體緊密混合，根據(jù)給藥(例如通過口服、或胃腸外(如肌肉)給藥)所需的制劑形式，所述載體可以有各種形式。在制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，如粉末劑、膠囊和片劑；適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑。由于易于給藥，因此片劑和膠囊代表了最佳的口服劑量單位形式，在該情況下，很明顯使用的是固體藥物載體。如需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)于腸胃外給藥，載體通常包括無菌水，但也可以包含其它成分，例如用于增加溶解度或用于防腐的成分。還可以制備可注射混懸劑，為此，可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。本發(fā)明的藥物組合物中每單位劑量，如片劑、膠囊劑、粉末劑、注射劑、茶匙(teaspoonful)等，包含傳遞上述有效劑量所必須的活性成分的量。
此處所用的術(shù)語“宿主”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的目標(biāo)的動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人類。
此處所用的術(shù)語“治療有效量”是指在研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所治療的組織體系、動(dòng)物或人類中引起生理或藥物響應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，包括減輕所治療的疾病或紊亂的癥狀的量。
具體的合成方法本發(fā)明的代表性的具體化合物可通過以下的實(shí)施例制備，這些實(shí)施例作為舉例說明，而非對(duì)本發(fā)明作出限定。為了清楚起見，在化合物名稱后的括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表明與該化合物有關(guān)的化學(xué)計(jì)量鹽(stoichiometri salt)，這將通過計(jì)算的分析數(shù)據(jù)作進(jìn)一步例證。還有，將具體用于制備在進(jìn)一步合成本發(fā)明化合物中使用的中間體的實(shí)施例標(biāo)記為“方法”。所得的化合物還可在隨后的實(shí)施例中用作原料以制備本發(fā)明其它的化合物。并沒有嘗試對(duì)任何反應(yīng)得到的產(chǎn)率進(jìn)行優(yōu)化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將明白如何通過改變反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑等途徑來提高所述產(chǎn)率。
方法AN，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺將25g(110mmol)的4-苯甲?；郊姿醄611-95-0]和20mL SOCl2的溶液回流2h，隨后將其冷卻。將過量的SOCl2蒸發(fā)，并將所得的透明油狀物溶解在10mL CH2Cl2中，隨后緩慢加入12mL(116mmol)二乙胺在10mL 3N NaOH和50mL CH2Cl2的混合物中。將所得的混合物攪拌30min，隨后在H2O和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。采用鹽水洗滌有機(jī)層，用K2CO3干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物從EtOAc/己烷中沉淀，得到29.6g(105mmol)白色晶體。MS mlz(MH+)282。
實(shí)施例1N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]在Ar中，將18.6g(284mmol)鋅粉末和15.6mL(142mmol)TiCl4的100mL無水THF漿狀液攪拌并回流2h。將所述反應(yīng)物冷卻，然后緩慢加入20mL 10g(35.5mmol)N，N-二乙基-4-苯甲?；郊柞０泛?g(35.5mmol)托品酮的THF溶液。加入完成后，立即使反應(yīng)物回流3h，冷卻，隨后用10％的K2CO3的水溶液淬滅。所得的淤漿在水和乙醚之間分配。采用鹽水洗滌有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將剩余的黃色油狀物吸收到硅膠中，隨后經(jīng)快速層析純化，其中用10％0.5M的NH3在MeOH90％CH2Cl2中的溶液洗脫，得到N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺(4.27g，11mmol)。在加入醚化HCl后，從乙醚中沉淀出鹽酸鹽；mp145-147℃。MS mlz(MH+)389。1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ7.2-7.45(m，9H)，3.8-3.9(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，2.65(s，3H)，2.25-2.4(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，0.95-1.2(m，6H)。C26H32N2O·HCI(3％H2O)分析計(jì)算值C，71.21；H，7.93；N，6.39。實(shí)測(cè)值C，71.16；H，7.95；N，6.27。
實(shí)施例2N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將3.1g(5.6mmol)N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺、3.45g(25mmol)K2CO3和1.5mL(10mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯的100mL苯懸浮液回流2h。將所得的反應(yīng)物冷卻、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余的油狀物溶解在MeOH中，隨后在與2.6g(40mmol)鋅粉末回流下攪拌1h。冷卻后，將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，并在3N NaOH和CH2Cl2之間分配。采用鹽水洗滌所述有機(jī)層，用K2CO3干燥，過濾并濃縮(2.1g，5.6mmol)。將所得的透明油狀物溶解在Et2O中、過濾，在加入醚化HCl后沉淀出產(chǎn)物；mp128-132℃。MS mlz(MH+)375。1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.4(m，9H)，3.9-4.0(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.25-2.35(m，4H)，1.9-2.0(m，2H)，1.75-1.85(m.2H)，1.0-1.2(m，6H)。C25H30N2O·HCI(3％H2O)分析計(jì)算值C，70.89；H，7.71；N，6.61。實(shí)測(cè)值C，70.52；H，7.41；N，6.24。
實(shí)施例3(+)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]將N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺在CHIRALPAKASTM柱上進(jìn)行層析，采用90∶9.9∶0.1的乙腈∶2-丙醇∶二乙胺進(jìn)行洗脫。將洗脫出的第一種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其富馬酸鹽的2-PrOH溶液。[a]D25＝+29°。MS m/z(MH+)375。
實(shí)施例4(-)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]收集在上一實(shí)施例的層析中洗脫出的第二種對(duì)映異構(gòu)體。[a]D25＝-22°。MS m/z(MH+)375。
實(shí)施例5N，N-二乙基-4-[(8-烯丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將0.4g(1.0mmol)N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺、0.4g(3.0mmol)K2CO3和0.09ml烯丙基溴的20mL乙腈懸浮液攪拌3h。將所得反應(yīng)物過濾并濃縮。將剩余的油狀物吸收到硅膠中，隨后經(jīng)快速層析純化，其中用5％0.5M的NH3在MeOH95％CH2Cl2中的溶液洗脫。將純產(chǎn)物(0.2g，0.4mmol)溶于Et2O中，過濾，在加入醚化HCl后沉淀。MS mlz(MH+)415。1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.45(m，9H)，5.95-6.10(m，1H)，5.4-5.55(m.2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.55-3.65(t，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，2.75-2.85(t，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.0-1.2(m，6H)。
實(shí)施例6(-)-N，N-二乙基4[[(1R，5S)-8-烯丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽按照實(shí)施例5的方案，采用(+)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述化合物MS mlz(MH+)415。[α]D25＝-3.8°。1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.45(m，9H)，5.95-6.10(m，1H)，5.4-5.55(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.55-3.65(t，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，2.75-2.85(t，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.0-1.2(m，6H)。
實(shí)施例7-17N，N-二乙基-4-[(8-R1-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例5的方案，采用適當(dāng)?shù)耐榛宕嫦┍?，制備以下的化合?
實(shí)施例18N，N-二乙基-4-[(8-丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將0.4g(1.0mmol)N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，0.11mL(1.5mmol)丙醛、0.1mL(1.7mmol)HOAc和0.5g(2.3mmol)NaBH(OAc)3在20mL DCE中的漿狀液攪拌16h。采用3N NaOH將所得反應(yīng)物調(diào)節(jié)至強(qiáng)堿性，并采用CH2Cl2稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，采用K2CO3干燥，過濾并濃縮。將剩余的油狀物吸收到硅膠中，隨后經(jīng)快速層析純化，其中用5％0.5M的NH3在MeOH95％CH2Cl2中的溶液洗脫，將純產(chǎn)物(0.25g，0.6mmol)溶于Et2O中，過濾，加入醚化HCl后沉淀；mp184-184℃.MS mlz(MH+)417。1H NMR300MHz(CD3OD)δ7.2-7.45(m，9H)，3.95-4.05(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，2.55-2.7(m，4H)，2.2-2.3(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，1.0-1.35(brm，9H)。C28H36N2O·HCI·0.5H2O分析計(jì)算值C，72.78；H，8.29；N，6.06。實(shí)測(cè)值C，73.01；H，7.94；N，5.85。
實(shí)施例19-21N，N-二乙基-4-[(8-R1-S-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例18的方案，采用適當(dāng)?shù)聂驶衔锎姹┲苽湟韵禄衔?
方法BN-(3-氟苯基)-N-甲基-3-苯甲?；郊柞０钒凑辗椒ˋ，采用20g(88mmol)3-苯甲酰基苯甲酸[579-18-0]和8.5mL(88mmol)3-氟苯胺代替4-苯甲?；郊姿岷投野?，得到的產(chǎn)物N-(3-氟苯基)-3-苯甲酰基苯甲酰胺(28g，88mmol)為透明油狀物。將所述油狀物溶于50mL無水THF中，并往其中緩慢加入10mL 2.1g(90mmol)NaH的THF淤漿。將所得的混合物攪拌5min，隨后加入5.6mL(90mmol)的MeI，繼續(xù)攪拌16h。采用水小心地將反應(yīng)物淬滅，并使反應(yīng)物在水和CH2Cl2之間分配。采用鹽水洗滌有機(jī)層，采用K2CO3干燥、過濾并濃縮得到29.3g(88mmol)產(chǎn)物。MS m/z(MH+)334。
實(shí)施例22N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]按照實(shí)施例1的方法，采用在方法B中得到的N-(3氟苯基)-N-甲基-3-苯甲?；郊柞０反鍺，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺，制備出產(chǎn)物N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺。從2-PrOH/己烷中沉淀出富馬酸鹽，mp122-125℃。MS mlz(MH+)441。1H NMR300MHz(DMSO-d6)δ6.85-7.35(m，13H)，3.4(s，3H)，3.3-3.5(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.4-3.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.9-2.05(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.35-1.55(br ms，1H)。C29H29FN2O·C4H4O4C計(jì)算分析值，71.21；H，5.98；N，5.03。實(shí)測(cè)值C，71.50；H，6.20；N，4.92。
實(shí)施例23(-)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將52g(0.8mol)的鋅粉末和800mL THF的懸浮液在冰浴中冷卻，在攪拌下滴加入44mL(0.4mol)的TiCl4。移去冰浴，將反應(yīng)物回流2h。往所述反應(yīng)物中滴加入26.45g(0.094mol)的N，N-二乙基-4-苯甲?；郊柞０泛?3.9g(0.094mol)的8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮在100mL的THF中的溶液，將所述反應(yīng)物回流4h。冷卻后，將所述反應(yīng)混合物倒入到含有過量K2CO3和冰的燒杯中。采用乙醚萃取所得的混合物，采用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮。得到47g(大約0.1mol)的(±)-N，N-二乙基-4-(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺的油狀粗產(chǎn)物。將所述油狀物的樣品和38.33g(0.1mol)的(+)-二甲苯酰基-D-酒石酸合并在600mL的乙腈中。收集固體產(chǎn)物，并從乙腈中重結(jié)晶兩次。收集固體產(chǎn)物，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2之間分配。將有機(jī)溶液干燥(K2CO3)并濃縮。將殘余物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(Et2O/HCl)。將所得的鹽酸鹽從2-PrOH中重結(jié)晶，得到5.6g白色固體物。采用乙醚溶解、過濾，并在加入醚化HCl后沉淀；mp210-211℃。MS m/z(MH+)479。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.2-7.45(m，14H)，3.85(S，2H)，3.5-3.1(m，10H)，2.6(d，1H)，2.5(d，2H)，2.05(m，2H)，1.2(br.s，3H)，1.1(br.s，3H)。[a]D25＝-3.7°。
實(shí)施例24(+)-N，N-二乙基-4-[[(1S，5R)-8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將前一實(shí)施例的母液濃縮，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2中分配。將有機(jī)溶液濃縮(40.5g，0.084mol)，將其與32.7g(0.084mole)的(-)-二甲苯?；?L-酒石酸合并在500mL乙腈中。收集所得的固體，并從乙腈中重結(jié)晶兩次。收集所得固體，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2中分配。將所得的有機(jī)溶液干燥(K2CO3)和濃縮。將殘余物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(Et2O/HCI)，并從2-PrOH中重結(jié)晶得到白色固體；mp211-212℃。MS mlz(MH+)479。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.2-7.45(m，14H)，3.85(S，2H)，3.5-3.1(m，10H)，2.6(d，1H)，2.5(d，2H)，2.05(m，2H)，1.2(br.S，3H)，1.1(br.s，3H)。[α]D25＝+3.7°。
實(shí)施例25(-)-N，N-二乙基-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基苯甲基]硫代苯甲酰胺在60℃下，將1.48g(3.1mmol)的(-)-N，N-二乙基-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺和1.87g的Lawesson試劑混合物在50mL苯中加熱2h。將所得的混合物進(jìn)行快速層析，采用5％MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脫。MS mlz(MH+)495。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ 8.2(m，2H)，7.3-7.0(m，10H)，6.8(m，2H)4.0(m，4H)，3.7-3.2(m，10H)，2.7-2.4(m，3H)，2.1-1.6(m，4H)，1.4(t，3H)，1.1(t，3H)。
方法C4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯在將52g(0.8mol)的鋅粉末和800mL的THF的混合物在冰浴中冷卻后，在攪拌下滴加入44mL(0.4mol)的TiCl4。移去冰浴，將反應(yīng)物回流2h。往其中滴加入21.5g(0.094mol)of 4-苯甲?；郊姿嵋阴?，23.9g(0.094mol)的8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮在100mL THF中的溶液，將所述反應(yīng)物回流過夜。冷卻后，將所得的反應(yīng)混合物倒入到裝有K2CO3和冰的燒杯中。加入足量的K2CO3，直到呈堿性。過濾所述固體，從濾液中分離出有機(jī)層。采用乙醚萃取水層，并與有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，并用K2CO3干燥。真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物首先通過裝有硅膠的快速層析柱(9∶1，CH2Cl2∶MeOH)，隨后通過第二根裝有硅膠的層析柱，采用3∶1的己烷∶丙酮洗脫得到21.8g題述的化合物。MS m/z(MH+)452。1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(d，2H)；7.35-7.1(Ar，12H)；4.3(t，2H)；2.8(m，2H)；2.7(m，2H)；2.4(bd，2H)；2.3-2.2(m，3H)；1.9(m，2H)；1.6(m，3H)；1.3(q，3H)。
方法D4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸將22g(0.048mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯、86mL的3N NaOH和200mL的EtOH的混合物回流1h。冷卻后，用濃鹽酸將所得的混合物調(diào)節(jié)成酸性。從形成的膠狀物中傾出溶劑。將所述膠狀物與Et2O和Et2O/HCl一起研磨，并放入45℃下的干燥箱中干燥過夜，得到19.2g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸；mp285-290℃。MS m/z(MH+)425。1H NMRδ7.9(d，2H)；7.4-7.2(ar，12H)；3.7(bs，2H)；3.0(bs，4H)；2.8(bd，2H)；2.2(t，2H)；2.0(m，2H)；1.65(m，2H)。
方法E4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯將6g(0.014mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯1a甲基]苯甲酸、20ml的CH2Cl2和3mL(0.042mol)的亞硫酰氯的混合物回流1.5h。真空蒸發(fā)去溶劑，得到6.2g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯。CH3OH淬滅，MS m/z(MH+)437。
實(shí)施例26N-乙基-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺將11.4g(0.14mol)的鹽酸乙胺和150mL的3N NaOH和100mL的CH2Cl2的混合物在冰浴中冷卻。加入采用方法E制備的4.7g(0.015mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯在60mL CH2Cl2中的溶液。加入完成后，移去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。分離出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。真空蒸發(fā)去溶劑，采用Et2O/HCl轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽，得到1.86gN-乙基-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺；mp296-298℃(分解)。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實(shí)施例27(-)-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺將4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺在CHIRALPAKAdTM柱上進(jìn)行層析，采用EtOH+0.1％二乙胺進(jìn)行洗脫。收集洗脫出的第一種對(duì)映異構(gòu)體，并采用Et2O/HCl轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。[α]D25＝-9.7°。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實(shí)施例28(+)-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1S，5R)雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺收集洗脫出的第二種對(duì)映異構(gòu)體，并采用Et2O/HCl轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。[α]D25＝+9.3°。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實(shí)施例294-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將1.5g(0.0034mol)的4-[(8-苯乙基-&氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯樣品在冰浴中冷卻。滴加入30mL NH4OH。移去冰浴。在室溫下攪拌所述混合物2h。將所得的固體過濾并干燥。將所得的產(chǎn)物通過Biotage Flash 40L(硅膠，9∶1；CH2Cl2∶MeOH)。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并從EtOH/Et2O中重結(jié)晶，得到0.45g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺；mp.210-212℃。MSm/z(MH+)423。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)；7.9(d，2H)；7.4-7.2(ar，12H)；4.05(bs，1H)；3.6(q，2H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，5H)；1.8(m，3H)；1.1(t，3H)。
實(shí)施例30-47N，N-R2，R3-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例26的方法，采用適當(dāng)?shù)陌反纣}酸乙胺制備題述的化合物。
方法F8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮將41g 2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.32ml)樣品懸浮在300mL的H2O中，加入40mL正磷酸。將所得的混合物攪拌3h，隨后加入3N NaOH使得pH值為7。加入丙酮二羧酸(51g，0.15mol)和(3，4-亞甲二氧基)苯乙胺(20g，0.12mol)，并將所述混合物在25℃下攪拌2天。加入100ml3N的NaOH使所述混合物呈堿性，用EtOAc提取，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮。將所得殘余物進(jìn)行快速層析，使用20％丙酮的己烷溶液洗脫。產(chǎn)物為結(jié)晶固體。MS m/z(MH+)274。1H NMR300MHz(CDCl3)δ6.6(m，3H)，5.9(s，2H)，3.5(br.m，2H)，2.85(s，4H)，2.65(dd，2H)，2.2(d，2H)，2.05(m，2H)，1.7(q，2H)。
方法G[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮得到題述化合物。MS m/z(MH+)496。
方法H[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3∶2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)468。
方法J[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸代替4-[(8苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實(shí)施例48N-乙基-[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例23的方法，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)495。
實(shí)施例49N，N-二乙基-[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例23的方法，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-yl乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，并采用二乙胺代替鹽酸乙胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)523。
方法K4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用托品酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)362。
方法L4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)334。
方法M4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實(shí)施例50N-乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例26的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)361。
實(shí)施例51N-乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.11亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例2的方案，采用N-乙基-4-[(8-甲基-8氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)347。
實(shí)施例52N-乙基-4-[(8-烯丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例6的方案，采用N-乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)387。
方法N8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛酮按照方法F的方案，采用(4-甲氧基)苯乙胺代替(3，4-亞甲二氧基)苯乙胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)260。
方法O4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)482。
方法P4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。
方法Q4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實(shí)施例53N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法F的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)509。
實(shí)施例54-63N，N-二-R2，R3-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯基甲基]苯甲酰胺使用實(shí)施例26的方法，采用得自方法Q的原料代替得自方法E的原料，制備以下化合物
方法RN-乙基-4-(4-甲氧基苯甲?；?苯甲酰胺按照方法A的方案，采用4-(4-甲氧基苯甲?；?苯甲酸代替4-苯甲?；郊姿岷筒捎名}酸乙胺代替二乙胺，得到題述的化合物。MSm/z(MH+)284。
實(shí)施例63N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例1的方案，采用N-乙基-4-(4-甲氧基苯甲?；?苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-苯甲?；郊柞０?，得到題述的化合物。MSm/z(mh+)391。
方法S3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯將1.95g(5.0mmol)的N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺、1.03mL(7.5mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和0.43mL(2.5mmol)的二異丙基乙胺的溶液在50mL苯中攪拌，并加入1.38g(10mmol)的K2CO3。將所得的混合物加熱回流18h。再加入0.51mL(3.75mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和0.21mL(1.25mmol)的二異丙基乙胺。加熱回流所得的混合物3h。將所述反應(yīng)物冷卻，并倒入到H2O中。用稀鹽酸和鹽水洗滌所述有機(jī)層，干燥(MgSO4)和濃縮得到2.09g黃色膠狀物。MS m/z(MH+)553。1HNMR300MHz(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.2(d，2H)，7.0(d，2H)，6.8(d，2H)，6.2 br.s，1H)，4.9(d，1H)，4.7(d，1H)，4.3(br.m，2H)，3.8(s，3H)，3.4(q，2H)，2.4(br.m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.2(t，3H)。
方法T3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在氮?dú)鈿夥障?，?.03g(1.82mmol)的3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在10mL CHCl3中的溶液冷卻至-60℃，滴加入9.1mL 1M的BBr3在CH2Cl2中的溶液。移去冷卻浴，在25℃下將所述混合物攪拌18h。加入飽和NaHCO3水溶液，將CH2Cl2蒸發(fā)除去。收集所得的固體(1g)。1H NMR300MHz(CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(d，2H)，6.2(br.s，1H)，4.9(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(br.m，2H)，3.4(q，2H)，2.4(br.m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.2(t，3H)。
實(shí)施例644-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)-(4-羥苯基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺將0.73g(11mmol)的鋅粉塵加入到0.89g(1.61mmol)的3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-羥苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在9mL冰醋酸的溶液中。將所得的混合物在回流下加熱5h，隨后冷卻，過濾取出固體物，用HOAc洗滌。將溶劑蒸發(fā)并加入K2CO3。采用20％EtOH在CHCl3中的溶液萃取所述混合物六次。將所得溶液干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物從EtOH/2-PrOH中結(jié)晶得到0.24g白色固體。MS m/z(MH+)363。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(t，1H)，7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(d，2H)，3.3(br.m，4H)，2.2(br.m，4H)，1.5(m，4H)，1.1(t，3H)。
方法UN-二乙基-4-(4-甲氧基苯甲?；?苯甲酰胺將0.75g(5.5mmol)的4-甲氧基苯硼酸、1.5g(5mmol)的N，N-二乙基-4-二乙基-4-碘代苯甲酰胺、0.1g(0.15mmol)的二氯化雙(三苯基)膦鈀(II)和2.07g(15mmol)的K2CO3在30mL的苯甲醚中的混合物用一氧化碳沖洗，然后在CO氣氛下，在80℃下加熱5h。將所述混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)。將所得的殘余物進(jìn)行快速層析，采用20％的丙酮的己烷溶液洗脫得到題述的化合物。MS m/z(MH+)312。
實(shí)施例65N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例1的方案，采用N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-苯甲?；郊柞０?，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)419。
方法V3-[(二乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯按照方法S的方案，采用N，N-二乙基4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺代替N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。
方法W3-[(二乙基氨基甲?；交?-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯按照方法T的方案，采用3-[(二乙基氨基甲?；交?-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2，1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。
實(shí)施例664-[(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基)-(4-羥基苯基)甲基]-N-二乙基苯甲酰胺按照實(shí)施例64的方案，采用3-[(二乙基氨基甲?；交?-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯代替3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)391。
實(shí)施例67N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例1的方案，采用8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛酮代替托品酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)539。
實(shí)施例68N，N-二乙基-4-[(4-羥基苯基)-[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺按照實(shí)施例64的方案，采用N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)511。
實(shí)施例69N-乙基-4-[[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法T的方案，采用N-乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)467。
實(shí)施例70N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法T的方案，采用N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲?；交?-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)495。
生物學(xué)實(shí)施例用于δ-/阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的篩選試驗(yàn)大鼠大腦δ-阿片樣物質(zhì)的結(jié)合試驗(yàn)本發(fā)明化合物作為鎮(zhèn)痛劑的活性通過以下說明的大鼠大腦δ-阿片樣物質(zhì)的結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行證明。方法通過頸脫位殺死雄性的Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移去它們的大腦并立即放在冰冷凍的Tris HCl緩沖液中(50mM，pH7.4)。通過冠狀橫截面，將前腦從該大腦的剩余部分分離出來，其中該冠狀橫截面從小丘的背面開始，經(jīng)中腦腦橋接合直到前側(cè)。解剖后，將所述前腦在裝有Tris緩沖液的Teflon玻璃均化器中均化。將所得的均化物稀釋至每100mL Tris緩沖液1g前腦組織的濃度，并在39,000×G下離心10分鐘。采用Polytron均化器，以幾次簡(jiǎn)短的脈沖將顆粒物再懸浮于相同體積的Tris緩沖液中。這種顆粒物制劑用于δ-阿片樣物質(zhì)的結(jié)合試驗(yàn)。隨后在25℃下與δ-選擇性肽配體[3H]DPDPE溫育，試管內(nèi)容物通過在Brandel細(xì)胞收集器上的Whatman GF/B濾板進(jìn)行過濾。采用4mL 10mM的HEPES(pH7.4)，將所述試管和過濾器漂洗三次，使用裝于閃爍計(jì)數(shù)器中的Formula989閃爍液(New England Nuclear，Boston，MA)測(cè)定與所述過濾周期(filter circles)有關(guān)的放射性。分析所得數(shù)據(jù)用于計(jì)算與對(duì)照結(jié)合比較的抑制百分率(當(dāng)僅評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的單一濃度時(shí))或Ki值(當(dāng)測(cè)試濃度范圍時(shí))。
抑制百分率的計(jì)算如下
Ki值使用LIGAND(Munson，P.J.and Rodbard，D.，Anal.Biochem.107220239，1980)數(shù)據(jù)分析程序進(jìn)行計(jì)算。
表3顯示了在大鼠大腦δ-阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定的本發(fā)明化合物的10mM溶液的生物學(xué)活性(以ki值表示)。
Table3
大鼠大腦μ-阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合試驗(yàn)本發(fā)明化合物作為鎮(zhèn)痛劑的活性通過以下說明的大鼠大腦μ-阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行證明。方法通過頸脫位殺死雄性的Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移去它們的大腦并立即放在冰冷凍的Tris HCl緩沖液中(50mM，pH7.4)。通過冠狀橫截面，將前腦從該大腦的剩余部分分離出來，其中冠狀橫截面至小丘的背面開始，經(jīng)中腦腦橋接合直到前側(cè)。解剖后，將所述前腦在裝有Tris緩沖液的Teflon玻璃均化器中均化。將所得的均化物稀釋至為每100mL Tris緩沖液1g前腦組織的濃度，并在39,000×G下離心10分鐘。采用Polytron均化器，以幾次簡(jiǎn)短的脈沖將顆粒物再懸浮于相同體積的Tris緩沖液中。這種顆粒物制劑用于μ-阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合試驗(yàn)。隨后在25℃下與m-選擇性肽配體[3H]DAMGO溫育，試管內(nèi)容物通過在Brandel細(xì)胞收集器上的Whatman GF/B濾板進(jìn)行過濾。采用4mL 10mM的HEPES(pH7.4)，將所述試管和過濾器漂洗三次，使用裝于閃爍計(jì)數(shù)器中的Formula989閃爍液(New England Nuclear，Boston，MA)測(cè)定與所述過濾周期有關(guān)的放射性。分析所得數(shù)據(jù)用于計(jì)算與對(duì)照結(jié)合比較的抑制百分率(當(dāng)僅評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的單一濃度時(shí))或Ki值(當(dāng)測(cè)試濃度范圍時(shí))。抑制百分比的計(jì)算如下 Ki值使用LIGAND(Munson，P.J.and Rodbard，D.，Anal.Biochem.107220-239，1980)數(shù)據(jù)分析程序進(jìn)行計(jì)算。溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的小鼠腹部收縮試驗(yàn)本發(fā)明化合物作為鎮(zhèn)痛劑的活性通過以下描述的溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的小鼠腹部收縮試驗(yàn)作進(jìn)一步證明。方法使用溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的小鼠腹部收縮試驗(yàn)(如Collier等人在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，1968，32295-310中描述的方法，幾乎不作修改)評(píng)估式(I)的化合物的鎮(zhèn)痛能力。將測(cè)試的藥物或適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)通過口服給藥(p.o.)，30分鐘后，給予動(dòng)物腹腔(i.p.)注射5.5mg/kg溴化乙酰膽堿(Matheson，Coleman和Bell，East Rutherford，NJ)的。隨后將這些小鼠以三只為一組放在玻璃鐘形廣口瓶中，在10分鐘的觀察期中觀察腹部收縮響應(yīng)的現(xiàn)象(定義為一次沿著腹壁的收縮和向尾部的伸直的波動(dòng)，伴隨有軀體的扭轉(zhuǎn)和后肢的伸長)。對(duì)于本發(fā)明的化合物來說，這種對(duì)傷害性刺激的響應(yīng)的抑制百分率(相當(dāng)于鎮(zhèn)痛百分比)的計(jì)算如下響應(yīng)的抑制百分率(即鎮(zhèn)痛百分比)％＝ 作為溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的小鼠腹部收縮試驗(yàn)的結(jié)果，測(cè)得實(shí)施例1的化合物在150μmol/kg p.o.具有87％的抑制響應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種選自式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物的阿片樣受體調(diào)節(jié)劑化合物，和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、環(huán)烷基羰基(C1-8)烷基、環(huán)烷基(C2-8)鏈烯基、環(huán)烷基(C2-8)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基羰基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C2-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C1-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個(gè)或兩個(gè)除-A-Z部分外的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O(shè)和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合的雜環(huán)部分，該部分任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基羰基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基和R1a-O-(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基和氰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、丁烯基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基(C1-3)烷基、環(huán)己基、環(huán)己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環(huán)基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、[4-(C1-3)烷基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基](C1-3)烷基、胡椒基、(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(C2-3)烷基、(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)羰基(C1-3)烷基、(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)羰基(C1-3)烷基、芐基、苯基(C2-3)烷基、苯基(C2-3)炔基、二苯基(C1-3)烷基、苯基羰基(C1-3)烷基、苯基氨基羰基(C1-3)烷基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、(R1a)2-N-(C1-3)烷基和R1a-O-(C1-3)烷基；其中吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基任選被一個(gè)到三個(gè)選自氧代的取代基取代；并且其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氯、氟、羥基和氰基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、正丙基、正丁基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基)乙基、胡椒基、2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基、2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基、2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-2-氧代乙基、芐基、苯乙基、苯基丙基、苯氧基乙基、苯基羰基甲基、苯基羰基乙基、苯基氨基羰基甲基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、咪唑基甲基、吡啶基甲基和吲哚基乙基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲氧基、氟、羥基和氰基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a獨(dú)立選自氫、C1-8烷基和芳基；其中芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和苯基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a獨(dú)立選自甲基、乙基和苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基氨基、氯、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并[b]呋喃基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基羰基、甲基羰氧基、甲基羰基氨基、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自任選被一個(gè)選自甲氧基和羥基的取代基取代的苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，任選被一個(gè)或兩個(gè)除-A-Z部分外的獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺?；?、氯基、氟基、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)苯基被兩個(gè)連接到相鄰的碳原子上的任意取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為在3或4位被-A-Z部分取代的苯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-C(＝X)-。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-N(R5)(R6)。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自C1-8烷基(任選被一個(gè)到三個(gè)鹵素取代基取代)、C2-8鏈烯基、芳基和芳基(C1-8)烷基；其中芳基任選被一個(gè)到兩個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和鹵素。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自C1-3烷基(任選被一個(gè)到三個(gè)氟取代基取代)、C2-4鏈烯基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個(gè)到兩個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-3烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和氟。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自甲基、乙基、3-甲基烯丙基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個(gè)選自甲基和氟的取代基取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、氟代(C1-3)烷基、三氟(C1-3)烷基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、C2-5鏈烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙基(C1-3)烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基(C1-3)烷基、環(huán)己基、環(huán)己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧戊環(huán)基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、胡椒基、苯基、芐基、苯基(C2-3)烷基、呋喃基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、氨基(C1-3)烷基、C1-3烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、氨基亞氨基、羥基(C1-3)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中吡咯烷基、1，3-二氧環(huán)戊基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-4烷基和氧代基；并且其中苯基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自以下基團(tuán)的稠合雜環(huán)基部分吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷基的取代基取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟代(C1-3)烷基、甲氧基(C1-3)烷基、甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、噻唑基、咪唑基(C1-3)烷基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、二甲氨基(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基；其中苯基任選被一個(gè)到三個(gè)選自氟的取代基取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自以下基團(tuán)的稠合雜環(huán)基部分吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基、正丙基和正丁基的取代基取代。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、甲氧基乙基、甲基烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、噻唑基、2-(2-咪唑基)乙基、苯并咪唑基甲基、二甲氨基丙基和羥基乙基；其中苯基任選被氟取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個(gè)選自吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基的稠合雜環(huán)基部分；其中哌啶基被兩個(gè)或四個(gè)選自甲基的取代基取代。
21.權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽，所述化合物具有下式 其中-C(＝X)-部分在苯基的3或4位上取代，并且R1、-C(＝X)-和Z相應(yīng)地選自R1-C(＝X)- Z甲基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；H -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；烯丙基-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-氟苯基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(2-噻吩基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(3-吲哚基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-環(huán)己基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-苯氧基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；氫四唑-1-基)乙基2-苯基-2-氧代乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；乙基2-(3-氰基苯基)-2-氧代乙 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；基2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；芑-6-基)-2-氧代乙基2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；dioxepin-7-基)-2-氧代乙基丙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；胡椒基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；3-苯基丙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；甲基 -3-C(＝O)- N-甲基-N-(3-氟苯基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝S)- N，N-二乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 4-嗎啉基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二異丙基氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-雙(甲氧基乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 1-吡咯烷基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 2，6-二甲基-1-哌啶基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二丙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-叔丁基氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-氟乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-噻唑基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-甲氧基乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(1H-苯并咪唑基-2-基甲基)氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環(huán)己基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-苯基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-[2-(2-咪唑基)乙基]氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環(huán)丙基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二甲氨基丙基)氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(羥乙基)氨基；2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊-4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯-5-基)乙基2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；烯-5-基)乙基甲基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；H -4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯丙基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 4-嗎啉基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 1-吡咯烷基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 2，6-二甲基-1-哌啶基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-(二正丙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基；2-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二-2-丙基)氨基；2-(4-羥基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；和2-(4-羥基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基。
22.權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽，所述化合物具有下式 其中R1、R2、R5和R6相應(yīng)選自R1R2(R5)(R6)甲基 4-MeOPh(H)(Et)；H 4-HOPh (H)(Et)；甲基 4-MeOPhEt2；H 4-HOPh Et2；2-(4-MeOPh)乙基 4-MeOPhEt2；和2-(4-HOPh)乙基4-HOPh Et2。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為有效的鎮(zhèn)痛劑。
24.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
25.一種包括權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
26.一種用于治療在需要治療的主體上的藥理學(xué)疾病的方法，所述方法包括向所述主體給服治療有效量的阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽，所述阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物選自式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、環(huán)烷基羰基(C1-8)烷基、環(huán)烷基(C2-8)鏈烯基、環(huán)烷基(C2-8)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基羰基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C2-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C1-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個(gè)或兩個(gè)除-A-Z部分外的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O(shè)和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合的雜環(huán)部分，該部分任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述治療有效量為大約0.01mg/日至大約15,000mg/日。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物為有效的鎮(zhèn)痛劑。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述δ-阿片樣物質(zhì)或μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥理學(xué)疾病為疼痛。
31.一種包括μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物和選自式(I)的δ-阿片樣物質(zhì)和μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物的阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物和其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鹽的組合的藥物組合物 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、環(huán)烷基羰基(C1-8)烷基、環(huán)烷基(C2-8)鏈烯基、環(huán)烷基(C2-8)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基羰基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C2-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、雜環(huán)基(C1-8)鏈烯基、雜環(huán)基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個(gè)或兩個(gè)除-A-Z部分外的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的取代基取代的芳基或雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)芳基和雜芳基被兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可一起形成一個(gè)單獨(dú)的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O(shè)和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個(gè)鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環(huán)基任選被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合的雜環(huán)部分，該部分任選被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑化合物選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿齊米特、丁丙諾啡、氯尼他秦、環(huán)佐辛、右嗎拉胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、依索庚嗪、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、非那佐辛、哌腈米特、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵，或前述化合物任一種的非對(duì)映異構(gòu)體、鹽、復(fù)合物及其混合物。
33.一種用于治療在需要治療的主體上的藥理學(xué)疾病的方法，所述方法包括向所述主體給服治療有效量的權(quán)利要求31的藥物組合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述治療有效量為大約0.01mg/日至大約15,000mg/日。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述藥用組合物為有效的鎮(zhèn)痛劑。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述藥用組合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述藥理學(xué)疾病為疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作δ－阿片樣物質(zhì)或μ－阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物。取決于它們的激動(dòng)劑或拮抗劑功效，所述化合物可用作鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1426411SQ01808773
公開日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月3日
發(fā)明者J·R·卡森, S·J·科爾茨, L·A·內(nèi)爾森, W·N·吳, R·E·波伊德, P·M·皮蒂斯 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司