專利名稱：新的β阻斷劑與降膽固醇劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑，還涉及一種多部分的試劑盒，一種治療方法，及所述制劑用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化，特別是患有血膽甾醇過多，包括血脂蛋白過多的患者的用途。
背景技術(shù)：
一直以來，人們都需要一種新的藥物療法來進(jìn)一步降低動脈粥樣硬化疾病的危險。特別是，患有血膽甾醇過多和血脂蛋白過多的患者與普通人相比，要冒更大的危險。
各種藥物，如已知的他汀類藥物均可降低總血清膽固醇的濃度，同時影響積極的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度與消極的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度之間的比例。
另一方面，已知β阻斷劑對于各種心血管病，主要是高血壓，具有積極的影響，然而通常醫(yī)師會避免給血膽甾醇過多的患者開β阻斷劑。
先前已經(jīng)公開了β阻斷劑和降膽固醇劑的組合物用于預(yù)防和治療患有，或易患動脈粥樣硬化，血膽甾醇過多或血脂蛋白過多患者的用途。
在Br.J.Clin Pharmacol 1997 vol 43，no 3 pages 291-300中公開了為觀察對脂肪代謝，氨水平和運動知覺的作用，而給予健康的志愿者β1選擇性阻斷劑和降脂藥物的組合物。所研究的組合物是1)美托洛爾(控制釋放)和氟伐他汀2)美托洛爾(控制釋放)和苯扎貝特3)阿替洛爾(正常釋放)和氟伐他汀及4)阿替洛爾(正常釋放)和苯扎貝特。該文章總結(jié)出這四種組合物中的每一種均可顯著降低脂肪代謝，增加血漿的氨濃度，并提高運動的知覺。組合物1)的副作用最小，但制劑的差異在解釋所觀察到的相對于組合物3)的差異時，是一個非常重要的因素。
在Scand.J.Print Health Care 1999，vol 17 122-127中報道了普伐他汀和阿替洛爾的組合物對高血壓和血膽甾醇過多患者的作用。其結(jié)論是阿替洛爾的作用不受同時給予的普伐他汀的影響，反之亦然。然而，生活方式的干預(yù)也是此研究的其中一個特征，因此，由此研究所得出的結(jié)論還不十分清楚。
在Hypertension，1992，Vol.19，3242中報道了此后對患者的分析，其中所述患者用洛伐他汀治療過，且正在接受抗高血壓的藥物治療，包括β1腎上腺素能受體阻斷劑。該文章總結(jié)了由于各種限制，還沒有證據(jù)能夠證明當(dāng)同時給予通常所用的抗高血壓劑時，能夠減弱洛伐他汀-誘導(dǎo)的脂類和脂蛋白的變化，或洛伐他汀安全分布的改變。
在Press Med Volume 1996，vol 25，no.40，2013-2016中總結(jié)了當(dāng)與普伐他汀聯(lián)合使用時，β1腎上腺素能受體阻斷劑阿替洛爾的作用沒有被消除。然而，當(dāng)普伐他汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利聯(lián)合使用，而不是與阿替洛爾聯(lián)合使用時，普伐他汀對脂類代謝的作用更有利。
WO98/02357公開了一種具有藥物活性物質(zhì)或其組合物的紙盒。所述這種組合物的其中一種是β阻斷劑，如美托洛爾或單硝酸異山梨酯，與一種降脂物質(zhì)，如氟伐他汀的組合物。本申請沒有公開任何有關(guān)這種組合物效果的數(shù)據(jù)。
WO99/11260公開了一種atorvastatin和抗高血壓劑的組合物。但此申請沒有公開數(shù)據(jù)。
WO97/38694公開了一種HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶)抑制劑與葉酸及選自其它類型藥物，包括β阻斷劑的組合物。
WO00/38725公開了回腸膽汁轉(zhuǎn)移抑制劑與其它藥物類型，包括抗高血壓藥物，如β阻斷劑的組合物。但未提供數(shù)據(jù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有β阻斷劑和降膽固醇劑的藥物組合物，含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑的藥物制劑，和治療方法及所述制劑用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化，血膽甾醇過多和血脂蛋白過多的用途。
本發(fā)明還涉及一種多部分容器的試劑盒，其包括β阻斷劑和降膽固醇劑及用于將β阻斷劑和降膽固醇劑給予患者的說明書，其中這種給藥對患者來說是必需的或有益的。
本發(fā)明還涉及一種多部分制劑的試劑盒，其包括與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑。
發(fā)明詳述我們吃驚地發(fā)現(xiàn)，與單獨使用降膽固醇劑進(jìn)行治療相比，本發(fā)明含降膽固醇劑和β阻斷劑的組合物可提高抗-動脈粥樣硬化的效果，特別是對患有血膽甾醇過多或血脂蛋白過多的患者而言。
一方面，本發(fā)明涉及含β阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，其中所述β阻斷劑選自醋丁洛爾，阿普洛爾，氨磺洛爾，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，貝凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維洛爾，塞利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，尼普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，普拉洛爾，丙萘洛爾，普萘洛爾，索他洛爾，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾，和希苯洛爾，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自cerivastatin，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明涉及含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑的藥物制劑。
本發(fā)明的另一方面涉及多部分的試劑盒，包括(i)一種含β阻斷劑的容器和(ii)一種含HMG-CoA還原酶抑制劑的容器，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物及用于將β阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑順序，單獨或同時給予患者的說明書，其中這種給藥對患者來說是必需的或有益的。
本發(fā)明的另一方面涉及多部分的試劑盒，包括(i)一種含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑的藥物制劑；和(ii)一種含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的降膽固醇劑的藥物制劑；其中所述β阻斷劑和所述降膽固醇劑是以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供的。
“聯(lián)合給藥”包括在相關(guān)病癥的治療過程中，同時，單獨或順序給予分別含β阻斷劑和降膽固醇劑的制劑，其中所述疾病可以是急性或慢性的。特別是，該術(shù)語包括在相關(guān)疾病的治療過程中，足夠接近地及時(任選重復(fù)地)給予所述的兩種制劑，其與在相同的治療過程中，在沒有其它制劑存在的情況下，單獨(也可重復(fù)地)給予所述的兩種制劑相比，可對患者產(chǎn)生更有益的作用。然而需要強調(diào)的是，先前β阻斷劑從來不用于為患有血膽甾醇過多或血脂蛋白過多的患者提供抗-動脈粥樣硬化作用。確定組合物在治療過程中，是否能為特定的疾病提供更有益的效果取決于所治療或預(yù)防的疾病，但這可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員常規(guī)地獲得。
因此術(shù)語“聯(lián)合”包括兩種制劑的其中一種或另外一種，可在其它組分給藥之前，之后給予，或同時給予(任選重復(fù)地)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“同時給藥”和“在同一時間給藥”包括在48小時內(nèi)，例如24小時內(nèi)給予單獨劑量的β阻斷劑和降膽固醇劑。
本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化患者的方法，該方法包括給予患者治療有效總量的(i)一種與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑；及(ii)一種與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的降膽固醇劑。
本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化的患者的方法，該方法包括給予患者一種藥物制劑，該藥物制劑包括與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的
(i)一種β阻斷劑，和(ii)一種降膽固醇劑。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化患者的方法，該方法包括給予患者一種藥物組合物，該藥物組合物的基本組成為(i)一種β阻斷劑，和(ii)一種降膽固醇劑。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化患者的方法，該方法包括給予患者一種藥物組合物，該藥物組合物的組成為(i)一種β阻斷劑，和(ii)一種降膽固醇劑。
本發(fā)明另一方面涉及藥物制劑在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥劑中的用途，該藥物制劑包括與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的(i)一種β阻斷劑，和(ii)一種降膽固醇劑。
β阻斷劑在本申請中，術(shù)語“β阻斷劑”是指作為其藥理學(xué)作用的一部分，可阻斷β1受體的任何一種藥劑。
本申請所指的β阻斷劑包括，但不限制于醋丁洛爾，阿普洛爾，氨磺洛爾，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，貝凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維洛爾，塞利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，尼普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，普拉洛爾，丙萘洛爾，普萘洛爾，索他洛爾，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾，和希苯洛爾，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明中，β阻斷劑優(yōu)選美托洛爾或阿替洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。特別是，所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾(在美國專利US5,001,161中公開)，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
β阻斷劑的純對映異構(gòu)體，外消旋混合物和兩種對映異構(gòu)體的不等混合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，所有非對映異構(gòu)體的形式均可能包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本申請中，術(shù)語“β阻斷劑”還包括β阻斷劑的化學(xué)改變，如酯，前體藥物和代謝物，其是活性或非活性的。
降膽固醇劑本申請所指的降膽固醇劑包括，但不限制于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶)的抑制劑。適宜的HMG-CoA還原酶抑制劑是選自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀的他汀類藥物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。然而，特別優(yōu)選的他汀類藥物是化學(xué)名稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基N-(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。在公開號為EP-A-0521471的歐洲專利申請中，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公開了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，及其鈣鹽和鈉鹽。近來所知的他汀類藥物的一般名稱是rosuvastatin。
在本申請中，術(shù)語“降膽固醇劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)改變，如酯，前體藥物和代謝物，其是活性或非活性的。
藥物制劑本發(fā)明涉及含β阻斷劑和降膽固醇劑作為活性成分的藥物組合物。
優(yōu)選的β阻斷劑和降膽固醇劑組合物中的β阻斷劑是美托洛爾或阿替洛爾，特別是琥珀酸美托洛爾或酒石酸美托洛爾，降膽固醇劑是他汀類藥物，特別是氟伐他汀或化學(xué)名稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈣鹽和鈉鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
最優(yōu)選的組合物包括美托洛爾，特別是琥珀酸美托洛爾或酒石酸美托洛爾，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈣鹽和鈉鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明中，所述制劑和/或多部分的試劑盒可包括兩種或多種β阻斷劑和一種降膽固醇劑，兩種或多種降膽固醇劑和一種β阻斷劑，或其任何一種組合。
為了臨床使用，可將β阻斷劑和降膽固醇劑配制成口服，靜脈內(nèi)，皮下，氣管，支氣管，鼻內(nèi)，肺，透皮，口腔，直腸，腸胃外，或其它給藥模式的藥物制劑。所述藥物制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑。
活性成分的總量適宜占制劑的約0.1％(w/w)-95％(w/w)，最好是0.5％-50％(w/w)，特別是1％-25％(w/w)。
β阻斷劑與降膽固醇劑之間的摩爾比約為1000∶1-1∶1000。β阻斷劑與降膽固醇劑之間的摩爾比最好約為300∶1-1∶300，特別是50∶1-1∶50。
在本發(fā)明藥物制劑的制備中，可將活性成分與固體粉末狀成分，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，支鏈淀粉，纖維素衍生物，明膠，或其它適宜的成分，以及崩解劑和潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酰延胡索酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將該混合物加工成顆?；驂褐瞥善瑒?。
在混合形成制劑之前，所述活性成分還可與其它非-活性成分單獨預(yù)混合。在與非-活性成分混合形成制劑之前，所述活性成分還可互相混合。
軟明膠膠囊可以用含本發(fā)明活性成分，植物油，脂肪，或其它適于軟明膠膠囊的賦形劑的混合物來制備。硬明膠膠囊可含有活性成分的顆粒。硬明膠膠囊還可含有活性成分，及固體粉末狀成分，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，支鏈淀粉，纖維素衍生物或明膠。
用于直腸給藥的劑量單位可被制成(i)栓劑形式，其含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠囊的形式，其含有與植物油，石蠟油或其它適于明膠直腸膠囊的賦形劑混合的活性物質(zhì)；(iii)現(xiàn)成的微型灌腸劑；或(iv)在給藥之前，在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄貥?gòu)的干燥微型灌腸劑的形式。
液體制劑可制成糖漿劑或混懸液的形式，例如含活性成分和其余組分的溶液或混懸液，所述其余組分是由糖或糖醇和乙醇，水，甘油，丙二醇和聚乙二醇的混合物組成。如果需要，這種液體制劑還可包括著色劑，調(diào)味劑，防腐劑，糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。液體制劑還可被制成在使用之前，用適當(dāng)溶劑重構(gòu)的干粉形式。
用于腸胃外給藥的溶液可在藥學(xué)上可接受的溶劑中被制成本發(fā)明制劑的溶液。這些溶液還可包括穩(wěn)定成分，防腐和/或緩沖成分。用于腸胃外給藥的溶液還可被制成在使用前，用適當(dāng)溶劑重構(gòu)的干燥制劑。
所給予化合物的劑量取決于相關(guān)的適應(yīng)征，給藥途徑，患者的年齡，體重和性別，其可由醫(yī)師來確定。優(yōu)選的給藥劑量為0.01mg/kg-10mg/kg。
活性成分的典型日劑量可在一個較寬的范圍內(nèi)變化，其取決于各種因素，如相關(guān)的適應(yīng)征，給藥途徑，患者的年齡，體重和性別，其可由醫(yī)師來確定。通常，口服和腸胃外給藥的劑量為每天0.1-1,000mg的總活性成分。
對于降膽固醇劑而言，臨床實踐中所用的任何劑量均可用于本發(fā)明的制劑和多部分的試劑盒中。
在本發(fā)明中，“治療有效總量”是指聯(lián)合產(chǎn)生治療效果時，β阻斷劑和降膽固醇劑的總量，即使在單獨給藥時，各量可能小于治療有效量。
醫(yī)療和藥學(xué)用途按照本發(fā)明，還提供了用于醫(yī)學(xué)療法，特別是用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的制劑和多部分的試劑盒；本發(fā)明制劑在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥劑中的用途，及醫(yī)學(xué)治療或預(yù)防的方法，該方法包括給予患有，或易患動脈粥樣硬化的患者治療有效總量的β阻斷劑和降膽固醇劑。
β阻斷劑和降膽固醇劑可作為聯(lián)合制劑同時，單獨或順序給予，從而用于動脈粥樣硬化的治療。此外，β阻斷劑可在給予降膽固醇劑之前給予，反之亦然。
此處所用術(shù)語“醫(yī)學(xué)療法”包括在人或其它哺乳動物的體內(nèi)或離體進(jìn)行的預(yù)防，診斷和治療。
我們希望本發(fā)明的制劑可有效預(yù)防或治療動脈粥樣硬化，特別是患有，或易患血脂蛋白過多，特別是血膽甾醇過多的患者。
更特別地是，我們希望本發(fā)明的制劑可有效預(yù)防與動脈粥樣硬化發(fā)展和/或急性血管意外有關(guān)的臨床事件，其中所述急性血管意外與動脈粥樣硬化疾病和血小板有關(guān)，其包括但不限制于中風(fēng)，心肌梗塞(MI)，充血性心力衰竭(CHF)，認(rèn)知衰退，外周血管病，和腎機能障礙。
此外，我們還希望本發(fā)明的制劑可有效預(yù)防或治療心血管并發(fā)癥，通常包括但不限制于，高血壓，糖尿病mellitus，充血性心力衰竭(CHF)，心肌梗塞(MI)包括急性心肌梗塞(AMI)，中風(fēng)，和死亡。
下列實施例用于舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例我們設(shè)計了一個三年的安慰劑-對照試驗的研究，從而研究伴隨降膽固醇劑治療的β阻斷劑美托洛爾對原發(fā)性血膽甾醇過多患者中超聲-評估的動脈粥樣硬化的作用。更特別地是，本試驗是一種預(yù)期的，隨機的，雙盲的研究，所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾的控釋制劑(美托洛爾CR/XL)，且所述作用是通過測量患者頸動脈的內(nèi)膜-血管中層厚度(IMT)而評估的。
普通頸動脈的內(nèi)膜-血管中層厚度通?？杀挥米髌毡閯用}粥樣硬化，包括冠狀動脈粥樣硬化的替代變量(Wikstrand J，Wiklund O.Frontiers incardiovascular science人動脈粥樣硬化表現(xiàn)的定量測量，ArteriosclThromb.1992；12114-119，和Grobbee DE，Bots ML.作為普遍動脈粥樣硬化指示劑的頸動脈內(nèi)膜-血管中層的厚度，J.Int Med.1994；236567-573)。因此，普通頸動脈的IMT被選作研究的主要終點。我們可很容易地獲得普通頸動脈筆直部分遠(yuǎn)壁的高質(zhì)量的像，并可在幾乎所有具有良好再現(xiàn)性的受試者中測量IMT(Schmidt C，Wendelhag I.怎樣減少超聲測量內(nèi)膜-血管中層厚度時的變化？頸動脈和大腿動脈中觀察者間變化的研究，Clin Phys.1999；145-55)。
所包含的標(biāo)準(zhǔn)是愿意參與，年齡為20-70歲，血清膽固醇＞6.5mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇＞5.0mmol/L，且血清甘油三酯＜4.5mmol/L。
隨機分配血膽甾醇過多的患者(n＝129)，其中的62個患者接受美托洛爾CR/XL(AstraZeneca，Molndal，Sweden)治療(100mg o.d.)，67個患者接受安慰劑。在安慰劑-磨合的兩周過程中，美托洛爾CR/XL組的15個患者和安慰劑組的11個患者退出了此研究，這是由于消極的超聲檢查(分別為n＝3和n＝1)，低總膽固醇，低LDL膽固醇或高甘油三酯水平(分別為n＝6和n＝4)，心肌梗塞(分別為n＝1和n＝0)，惡心(分別為n＝1和n＝2)，不愿意參與(分別為n＝4和n＝2)及其它原因(分別為n＝0和n＝2)。
在開始雙盲治療后，美托洛爾CR/XL組的12個患者和安慰劑組的12個患者退出了此研究，這是由于心肌梗塞(分別為n＝2和n＝1)，心房纖維性顫動(分別為n＝2和n＝0)，心絞痛(分別為n＝1和n＝1)，惡性腫瘤(分別為n＝1和n＝1)，較小的副作用(分別為n＝1和n＝5)，其它醫(yī)師給予的美托洛爾CR/XL(分別為n＝0和n＝1)，搬到其它區(qū)域(分別為n＝2和n＝0)，順應(yīng)(分別為n＝1和n＝1)，和不愿意(分別為n＝2和n＝2)。
后來，有79個患者完成了該研究其中美托洛爾CR/XL組有35個，安慰劑組有44個。組中男性和女性的分布類似，美托洛爾CR/XL組和安慰劑組分別有18和22個男性，及17和22個女性。同樣，美托洛爾CR/XL組和安慰劑組的平均年齡分別為60.6和59.6歲。平均持續(xù)時間為2.97年。
在本實施例中，對血膽甾醇過多患者的所有分析均是指79個完成該研究的受試者。在持續(xù)過程中，每組各有兩個患者將給藥劑量從100mg減到50mg(美托洛爾CR/XL組或安慰劑組)。
與安慰劑組相比，美托洛爾CR/XL組的總膽固醇，HDL膽固醇和心率均降低了(p＜0.05)。
持續(xù)過程中美托洛爾CR/XL組和安慰劑組中的降膽固醇治療用他汀類藥物治療受試者，美托洛爾CR/XL組為31％，安慰劑組為27％。然而，在開始雙盲藥物治療前，撤掉所有的脂降藥物。
美托洛爾CR/XL組和安慰劑組的大多數(shù)受試者均是在1年持續(xù)期(分別為91％和80％)，2年持續(xù)期(分別為88％和82％)，和3年持續(xù)期(分別為94％和84％)用他汀類藥物治療的。在3年持續(xù)期的任何時候，美托洛爾CR/XL組94％的受試者和安慰劑組89％的受試者均是用他汀類藥物治療的。并在1年的持續(xù)期(分別為23％和30％)，2年的持續(xù)期(分別為26％和23％)，及3年的持續(xù)期(分別為26％和23％)用考來烯胺治療受試者。在持續(xù)過程中，美托洛爾CR/XL組的所有受試者，和安慰劑組的96％受試者均用任何一種降脂藥物治療過。
在3年的持續(xù)過程中，美托洛爾CR/XL組的LDL膽固醇下降了44％，安慰劑組下降了38％(兩組之間沒有顯著性差異)。
在持續(xù)過程中，三組的頸動脈內(nèi)膜-血管中層厚度(IMT)及腔直徑內(nèi)膜-血管中層厚度是指遠(yuǎn)壁的腔-內(nèi)膜界面的前沿與遠(yuǎn)壁的血管中層-外膜界面的前沿之間的距離。腔直徑是指近壁的內(nèi)膜-腔界面的前沿與遠(yuǎn)壁的腔-內(nèi)膜界面的前沿之間的距離。
在基線檢查和3年持續(xù)期時，美托洛爾CR/XL組的普通頸動脈IMT的平均值分別為0.91±0.23和0.87±0.17mm；安慰劑組分別為0.89±0.18和0.92±0.17mm(在持續(xù)過程中，兩組之間的差異p＜0.05)。每年均改變的，普通頸動脈IMT的回歸系數(shù)分別為，美托洛爾CR/XL組-0.010±0.06mm，安慰劑組+0.012±0.04mm；安慰劑組和美托洛爾CR/XL組之間的95％CI差異為0.0004-0.0444mm(p＜0.05)。
在基線檢查和3年持續(xù)期時，美托洛爾CR/XL組的頸動脈球IMT的平均值分別為1.42±0.46和1.34±0.41mm；安慰劑組分別為1.26±0.45和1.30±0.41mm(在持續(xù)過程中，兩組之間變化的差異為p＝0.12)。
在基線檢查和3年持續(xù)期時，美托洛爾CR/XL組的腔直徑的平均值分別為6.30±0.78和6.15±0.85mm；安慰劑組分別為6.23±0.71和6.14±0.69mm(兩組之間沒有顯著性差異)。
在3年持續(xù)過程中，從雙盲醫(yī)藥療法中退出的受試者相對于基線普通頸動脈IMT的平均值分別為，美托洛爾CR/XL組是0.86±0.11，安慰劑組是0.89±0.17mm(兩組之間沒有顯著性差異)。
權(quán)利要求
1.一種含β阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，其中所述β阻斷劑選自醋丁洛爾，阿普洛爾，氨磺洛爾，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，貝凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維洛爾，塞利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，尼普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，普拉洛爾，丙萘洛爾，普萘洛爾，索他洛爾，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾，和希苯洛爾，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自cerivastatin，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
4.根據(jù)前述任何一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
5.根據(jù)前述任何一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
6.一種藥物制劑，其含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述β阻斷劑選自醋丁洛爾，阿普洛爾，氨磺洛爾，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，貝凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維洛爾，塞利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，尼普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，普拉洛爾，丙萘洛爾，普萘洛爾，索他洛爾，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾，和希苯洛爾，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任何一項所述的藥物制劑，其中所述降膽固醇劑是一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求6-12任何一項所述的藥物制劑，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
14.一種多部分的試劑盒，包括(i)一種含β阻斷劑的容器，和(ii)一種含HMG-CoA還原酶抑制劑的容器，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物及用于將β阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑順序，單獨或同時給予患者的說明書，其中這種給藥對患者來說是必需的或有益的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16任何一項所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
18.一種多部分的試劑盒，包括(i)一種含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑的藥物制劑；和(ii)一種含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的降膽固醇劑的藥物制劑；其中所述β阻斷劑和所述降膽固醇劑是以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供的。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的多部分的試劑盒，包括作為聯(lián)合制劑同時，單獨或順序用于動脈粥樣硬化治療的β阻斷劑和降膽固醇劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20任何一項所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21任何一項所述的多部分的試劑盒，其中所述降膽固醇劑是一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的多部分的試劑盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的多部分的試劑盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
25.根據(jù)權(quán)利要求18-24任何一項所述的多部分的試劑盒，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的組合物，根據(jù)權(quán)利要求6-13任何一項所述的制劑，或根據(jù)權(quán)利要求14-25任何一項所述的多部分的試劑盒，其可用于醫(yī)學(xué)療法。
27.一種預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效總量的(i)一種與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑；及(ii)一種與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的降膽固醇劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述β阻斷劑和所述降膽固醇劑的給藥是同時，單獨或順序進(jìn)行的。
29.根據(jù)權(quán)利要求27-28任何一項所述的方法，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
31.根據(jù)權(quán)利要求27-30任何一項所述的方法，其中所述降膽固醇劑是一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
33.根據(jù)權(quán)利要求27-32任何一項所述的方法，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
34.一種預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化的患者的方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求6-13任何一項所定義的制劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述患者患有，或易患血膽甾醇過多或血脂蛋白過多。
36.根據(jù)權(quán)利要求6-13任何一項所述的制劑在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥劑中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述患者患有，或易患血膽甾醇過多或血脂蛋白過多。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的用途，其中所述β阻斷劑是美托洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述β阻斷劑是琥珀酸美托洛爾，酒石酸美托洛爾或延胡索酸美托洛爾。
40.根據(jù)權(quán)利要求36-39任何一項所述的用途，其中所述降膽固醇劑是一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
42.根據(jù)權(quán)利要求36-41任何一項所述的用途，其中所述β阻斷劑與所述降膽固醇劑之間的摩爾比大約為1000∶1-1∶1000，特別是300∶1-1∶300。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的組合物，根據(jù)權(quán)利要求6-13任何一項所述的制劑，或根據(jù)權(quán)利要求14-25任何一項所述的多部分的試劑盒，用于制備預(yù)防或治療患有，或易患動脈粥樣硬化的患者的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有與藥學(xué)上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合的β阻斷劑和降膽固醇劑，還涉及一種多部分的試劑盒，一種治療方法，及所述制劑用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化，血膽甾醇過多和血脂蛋白過多的用途。
文檔編號A61K31/505GK1422161SQ0180765
公開日2003年6月4日 申請日期2001年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月3日
發(fā)明者G·邦杰爾斯, O·維克倫德, J·維克斯特蘭德 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司