專利名稱：具有增強(qiáng)的細(xì)菌抑制性的Propofol的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及藥物Propofol的優(yōu)化藥用制劑，其是一種具有增強(qiáng)抗菌性的靜脈全身麻醉藥。具體地說，本發(fā)明涉及Propofol乳劑配方，使其在無防腐劑或其它抗菌劑的條件下，具有抑制細(xì)菌和抑制真菌的作用，對于一些制劑甚至具有殺菌性和殺真菌性。
背景技術(shù)：
Propofol(2’6-二異丙基苯酚)為一種公知的廣泛使用的靜脈麻醉藥。例如，在用藥時(shí)間較長的特護(hù)病房(ICU)的病人，Propofol能在注射后迅速進(jìn)入麻醉，停藥后又能在幾分鐘而不是幾小時(shí)內(nèi)迅速恢復(fù)。
Propofol是一種疏水性的非水溶性油質(zhì)。為解決其溶解性的問題，它必須與加溶劑、表面活性劑、溶劑或水包油乳劑混合。現(xiàn)在已有各種各樣的Propofol制劑，例如公布的Glen和James的美國專利US4,056,635，4,452,817和4,798,846。
在上述專利的制劑中有兩個(gè)突出的問題(1)含有高營養(yǎng)成份和缺乏抗菌防腐劑而帶來的微生物污染問題。基于Arduino等(1991)，Sosis&Braverman(1993)的研究及PDR(1995)的報(bào)道，不含防腐劑的Propofol乳劑會使細(xì)菌滋生，并易引起藥物的細(xì)菌污染。(2)高含油量給長期用藥的特護(hù)病房患者帶來的血脂過高問題?；贕ottardis等(1989)，DeSoreruer等(1990)，Lindholm(1992)，和Eddieston等(1991)的研究，當(dāng)對特護(hù)病房患者施以1％Propofol和10％的豆油乳劑作為唯一的鎮(zhèn)靜劑時(shí)，甘油三酯的過量成為顯著問題。
為解決Propofol乳劑的細(xì)菌污染問題，研發(fā)了下列專利制劑專利號發(fā)明人公告日5,637,625Duncan H.Haynes 1997年6月10日5,714,520Christopher B.J.，et al 1998年2月3日6,028,108MaryM.G.2000年2月22日6,100,302 Satish K.P.，等 2000年8月8日PCT WO 99/39696Mireiovsky D.，等1999年8月12日PCT WO 00/24376Mary T.，等 2000年5月4日目前市場上以DIPRIVAN銷售的美國專利US5,714,520的制劑，其包括無菌的無熱原的乳劑，該制劑含Propofol 1％(w/v)，豆油10％(w/v)。該制劑還含有1.2％(w/v)的蛋黃卵磷脂作為表面活性劑，2.25％(w/v)的甘油來調(diào)節(jié)制劑等滲透，氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH值，和0.005％(w/v)的EDTA作為防腐劑。該制劑的抑菌性表現(xiàn)在24小時(shí)內(nèi)細(xì)菌的增長不超過十倍，包括革蘭氏陰性(產(chǎn)氣假單胞菌和大腸桿菌)、革蘭氏陽性(金色葡萄球菌)和酵母菌(金色葡萄球菌(Candida albicans))。但是，EDTA是極強(qiáng)的金屬離子螯合劑，易引起鈣、鎂、鋅等陽離子流失。這對某些缺鈣或其它陽離子的患者，尤其是對特護(hù)(ICU)患者，是一個(gè)潛在的威脅。
美國專利6,028,108所述的Propofol制劑含有0.0005％(w/v)雙乙三胺五乙酸鈉鈣(Pentetate)的作為防腐劑來防止微生物污染。雙乙三胺五乙酸鈉鈣是類似于EDTA的金屬離子螫合劑，因而該制劑對患者具有同樣的潛在危險(xiǎn)。
世界專利99/39696所述的制劑被用于未注冊的Propofol產(chǎn)品。它每毫升添加0.25毫克的偏亞硫酸氫鈉作為防腐劑，以抑制微生物的生長。其24小時(shí)抗菌能力不超過一個(gè)Log。近來，P.Langenvin(1999)指出，以每分鐘每公斤體重50微克的速度注射每毫升含有0.25毫克的偏亞硫酸氫鈉的Propofol，會在大約25小時(shí)內(nèi)使所給的亞硫酸鹽達(dá)到中毒的水平，即接近白鼠半致死量。特別是Propofol中添加的亞硫酸鹽會給兒童患者帶來不良的影響。
世界專利00/24376所描述的制劑含有抗菌劑、苯甲醇和苯甲酸鈉，所述抗菌劑選自苯甲醇、亞乙基二胺四乙酸鈉、苯索氯銨。該制劑含有EDTA，也會有上面提到的副作用，Evens和Lopez-Herce報(bào)道苯甲醇也會引起一些不良的反應(yīng)。該制劑在使用時(shí)也有不安全因素，特別是對于需長期使用鎮(zhèn)靜藥的特護(hù)患者。
美國專利5,637,625所描述的制劑是一種磷脂包衣的Propofol微滴系統(tǒng)。該制劑含Propofol 6.8％，但不含有豆油。然而，一般認(rèn)為在使用此制劑注射時(shí)病人的疼痛將達(dá)到難以忍受的程度。
美國專利6,100,302中所述的制劑是一種含豆油1％到3％的Propofol乳劑。該制劑使用低含量的豆油以防止較長時(shí)間靜脈注射Propofol可能引起的微生物污染。但是該含2％豆油的制劑在48小時(shí)不能防止大腸桿菌至少于1個(gè)Log。
在含有3％豆油的該制劑中，大腸桿菌在24小時(shí)的增長超過10倍，然而，即使2％的豆油含量也無法避免大腸桿菌在48小時(shí)內(nèi)增長一個(gè)Log。這不能達(dá)到微生物在24小時(shí)內(nèi)增長不超過一個(gè)Log的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。而且過低豆油含量帶來的高Propofol水相含量會提高在施用該制劑時(shí)的注射疼痛。M.Eriksson在1997年已作了相關(guān)的研究。
本發(fā)明開發(fā)的Propofol優(yōu)化制劑著重解決了以上提出的兩個(gè)問題。Propofol是一種苯酚衍生物。在低pH值的溶液中苯酚表現(xiàn)出極大的抗菌活性(Arthur H.Kibbe，2000)。本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)低pH值的Propofol制劑具有更顯著的抑菌能力(如圖2和3所示)。同時(shí)，由于Propofol是一個(gè)pKa為11的弱酸，低pH值的制劑也降低了Propofol離子的濃度，從而減輕了注射疼痛。W.Klement等和J.Babl分別在1991年和1995年作過有關(guān)的研究。
蛋黃卵磷脂在制藥時(shí)常用作為分散劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。蛋黃卵磷脂也是腸內(nèi)的和腸胃外的營養(yǎng)制劑的成份(ArthurH.Kibbe，2000)。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)降低制劑中蛋黃卵磷脂的含量會明顯提高其抗菌能力，如圖4所示。豆油是微生物生長的另一個(gè)營養(yǎng)來源。如圖2所示，高豆油含量的制劑會加快微生物的生長。
由此可見，本發(fā)明所開發(fā)的不含防腐劑的優(yōu)化Propofol制劑解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，大大減輕了，甚至完全消除了前述制劑中存在的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一類優(yōu)化的用于腸胃外給藥的無菌Propofol制劑，其含有降低含量的蛋黃卵磷脂和豆油甘油三酯。本制劑優(yōu)選由水包油乳劑組成，該水包油乳劑具有直徑在200到400納米之間的顆粒，其中Propofol溶解在水不混溶的溶劑如豆油中，并由表面活性劑如蛋黃卵磷脂穩(wěn)定。該制劑中蛋黃卵磷脂和豆油含量較低，pH值在5.0-7.5之間，并具有下列優(yōu)點(diǎn)(1)不含防腐劑或其它抗菌添加劑，(2)與含有防腐劑的具有高含量卵磷脂和油溶劑乳劑的制劑相比，其具有優(yōu)異的抗菌活性，(3)降低了對患者高血脂的風(fēng)險(xiǎn)，(4)低pH值的Propofol制劑可以減少注射疼痛[Klement等，(1991)；Babl等，(1995)；Eriksson等，(1997)]。
圖1為蛋黃卵磷脂包衣的Propofol乳劑的示意圖。
圖2為Propofol制劑中含油量和pH對白酵母菌接種后24小時(shí)和48小時(shí)的增長情況的影響(pH＝6及8)。
圖3為Propofol制劑中在不同的pH值對大腸桿菌接種后24小時(shí)和48小時(shí)的增長情況的影響(含油量5％和10％)。
圖4為Propofol制劑中不同的蛋黃卵磷脂含量對大腸桿菌接種后24小時(shí)和48小時(shí)的增長情況的影響。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及一種無菌的注射用藥物組合物，其由水包油乳劑組成，其中Propofol溶于水不混溶的溶劑，優(yōu)選豆油中，并由表面活性劑，優(yōu)選蛋黃卵磷脂加以穩(wěn)定。該組合物還包括少量的豆油和蛋黃卵磷脂，并進(jìn)一步包括較低的pH值，以在長時(shí)間靜脈注射時(shí)抑制微生物污染。
水包油乳狀液是一種獨(dú)特的兩相平衡體系，它是一動力學(xué)穩(wěn)定而熱力學(xué)非穩(wěn)定體系。
防止微生物的顯著生長是指在特護(hù)患者或類似患者的治療過程中，由外在污染使微生物的生長不超過一個(gè)Log。按上述定義，污染通常為在20-25℃溫度范圍，每毫升50-200菌落形成單位。
在本發(fā)明的制劑中，Propofol的含量一般為0.1％-5％(重量)，優(yōu)選為1％-5％，優(yōu)選地，本制劑含有1％，2％或5％的Propofol。
對于含1％或2％的Propofol含量的制劑，水不混溶的溶劑的含量適宜為1％-10％(以組合物的重量計(jì))，優(yōu)選為3％-6％(以組合物的重量計(jì))。對于具有5％Propofol含量的制劑，優(yōu)選6％-10％的水不混溶的溶劑(以組合物的重量計(jì))。
本水包油乳劑的制備可通過如下方式完成將Propofol溶于水不混溶的溶劑中，并制備含表面活性劑和其它水溶性成份的水相，再混合油相和水相。在高壓下將粗乳劑均質(zhì)化為理想的乳劑。
可用于本發(fā)明組合物中的水不混溶的溶劑范圍相當(dāng)廣。通常，水不混溶溶劑是植物油，如豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，葵花籽油，花生油，蓖麻籽油或橄欖油等。優(yōu)選的植物油為豆油。此外，其它可用的水不混溶的溶劑有中或長鏈脂肪酸酯，例如甘油單、雙或三酯；或化學(xué)改性的或人工合成的棕櫚酸酯，甘油酸酯以及多氧氫化蓖麻油。此外，水不混溶的溶劑還可以是如鱈魚肝油或其它魚油的海洋動物油脂。適合的溶劑還包括分級油，如分餾的椰子油或改性的豆油。此外，本發(fā)明的組合物還可以包括上述的兩種或兩種以上的水不混溶的溶劑的混合物。
本發(fā)明的組合物中含有藥用表面活性劑以提供穩(wěn)定的乳劑。對于含3-6％水不混溶的溶劑制劑，表面活性劑的含量不大于1％(以組合物的重量計(jì))，更優(yōu)選是0.2％-1.0％(以組合物的重量計(jì))。對于含6-10％水不混溶的溶劑的制劑，表面活性劑的含量不大于2％(以組合物的重量計(jì))，優(yōu)選為0.6％-2％(以組合物的重量計(jì))，更優(yōu)選為1.2％(以組合物的重量計(jì))。合適的表面活性劑包括合成的非離子表面活性劑，如乙氧基化的醚和酯，以及聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物；和磷脂，例如，如蛋黃磷脂和大豆磷脂的天然磷脂，和改性的或人工合成的磷脂(例如那些通過物理分餾法和色譜法制備的磷脂)，或者它們的混合物。優(yōu)選的表面活性劑是蛋黃和大豆磷脂。其中又以蛋黃卵磷脂最為最優(yōu)。
本發(fā)明的組合物適宜地配制成pH值在4.5至9.5之間，優(yōu)選在5.0至7.5之間。該pH值可根據(jù)需要用堿如氫氧化鈉和酸如鹽酸來調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的組合物可以通過加入合適的滲透壓調(diào)節(jié)劑，如甘油來加以調(diào)節(jié)，使之與血等滲透。
本發(fā)明的組合物可以包括藥用載體。該載體優(yōu)選為無熱原水或藥用注射水。
本發(fā)明的組合物是無菌的水性制劑，而且可用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)技術(shù)，如無菌生產(chǎn)或用高壓蒸汽消毒殺菌來生產(chǎn)。
本發(fā)明的組合物用于麻醉，包括鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)和保持全身麻醉。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了一種對包括人在內(nèi)的恒溫動物產(chǎn)生麻醉包括鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)和保持全身麻醉的方法。
產(chǎn)生麻醉包括腸胃外給藥無菌的水性藥物組合物，該藥物組合物包括水包油乳劑，其中用水和表面活性劑乳化水不混溶的溶劑中的Propofol。優(yōu)選的組合物已在下面的實(shí)施例中說明。
Propofol對成人進(jìn)行全身麻醉的典型劑量大約為每千克體重2.0-2.5毫克。維持麻醉的劑量大約為每千克體重每小時(shí)4-12毫克。每千克體重每小時(shí)0.3-4.5毫克的劑量常用于鎮(zhèn)靜作用。用Propofol作全身麻醉，導(dǎo)入和維持麻醉以及產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的劑量可參照大量的文獻(xiàn)，也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定以適合特定的患者和治療方案。
因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了優(yōu)化的制劑，其包括將蛋黃卵磷脂的用量從工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)1.2％(重量)降低至0.6％(重量)的低含量。另一方面，本發(fā)明提供的制劑包括低含量的豆油，其從工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)10％(重量)降低到3％-6％(重量)。再一方面，本發(fā)明制劑的pH值也從工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)7.0-8.5降低為5.0-7.5。
本發(fā)明有若干優(yōu)點(diǎn)，其中包括控制微生物，如產(chǎn)氣假單胞菌和大腸桿菌、金色葡萄球菌和白酵母菌在至少24小時(shí)內(nèi)的增長不超過10倍。
本發(fā)明制劑還對高血脂患者特為有利，低含油量制劑大大降低了甘油三酯帶來的威脅。
實(shí)施例1優(yōu)選組合物如下數(shù)量
生產(chǎn)過程是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成的。表中的重量百分?jǐn)?shù)是指最終產(chǎn)品中的重量。
這種用于腸胃外給藥的無菌水性水包油乳劑的制備方法如下1.通過在大約20-60℃下將卵磷脂和甘油加入注射用水中，混合至均勻分散制備水相。
2.通過在大約20-60℃下將Propofol加入豆油中并攪拌至溶解制備油相。
3.將油相加入水相，混合，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，再度混合形成粗乳劑。
4.粗乳劑經(jīng)微觀流體化以達(dá)到要求的微滴尺寸。
5.如需要，調(diào)節(jié)乳劑的pH值。最終乳劑經(jīng)過濾進(jìn)入容器靜置。
6.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將最終乳劑裝入容器，再經(jīng)高壓消毒處理。
用類似方法制備含2％或5％(重量)Propofol的水包油乳劑。其具體制劑如實(shí)施例2和3所示。
實(shí)施例2數(shù)量
實(shí)施例3數(shù)量
微生物活性按上述方法制備含有不同成分的Propofol水包油乳液。大約每毫升50-200菌落形成單位(CFU)的四種USP標(biāo)準(zhǔn)微生物，假產(chǎn)氣單胞菌(S.Aureus)(ATCCF 6538)，大腸桿菌(E.Coli)(ATCC 8739)，金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)(ATCC 9027)及白酵母菌(C.Albicans)(ATCC10231)，被接種入各制劑乳液，于20-25℃孵化以進(jìn)行防腐效果試驗(yàn)。24小時(shí)及48小時(shí)后，確定微生物的菌落數(shù)。
以下各表說明了本發(fā)明的含低蛋黃卵磷脂和豆油量的并具有低pH值的Propofol組合物的抗菌效果。這些效果與含1.2％蛋黃卵磷脂、10％豆油乳劑的其它Propofol制劑及含0.005％EDTA，商品名為DIPRIVAN的Propofol制劑進(jìn)行了比較。所有結(jié)果表明，具有低蛋黃卵磷脂含量，低豆油量和低pH值的Propofol制劑足以有效地在微生物污染后的24小時(shí)內(nèi)防止微生物增長不超過10倍。
表1假產(chǎn)氣單胞菌(S.Aureus)微生物生長的比較微生物生長(log cfu/mL)制劑(％) PH＝4.5 PH＝5.5PH＝6.5PH＝7.5 PH＝8.5Prop 豆油 蛋黃 接種 24482448 24 48 24 482448ofol卵磷 號 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí)小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí)脂1 30.6 1.64 0 0 0 00.7 0 0.70.3 0.301 40.6 1.64 0 0 0.3 01.441.26 1.58 1.26 1.74 0.911 50.6 1.64 0 0 0.3 0.3 0 1.75 1.83 1.99 1.65 1.762 50.6 1.64 0 0 0 00 0 0 0 0 02 40.6 1.64 0 00 01 31.2 1.640.78 0.61 10 1.2 1.642.95 ＞5.471 10 1.2 1.713.34 ＞3.775 10 1.2 1.640 0Diprivan 1.7100表示所有的假產(chǎn)氣單胞菌(S.Aureus)死亡。
表2金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)微生物生長的比較微生物生長(log cfu/mL)制劑(％) PH＝4.5 PH＝5.5 PH＝6.5 PH＝7.5 PH＝8.5Prop 豆油 蛋黃 接種 24 482448 24 4824 48 24 48ofol 卵磷號 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí)脂1 3 0.62.09 0 0 0 0 0 0 0 0 0 01 4 0.62.09 0 0 0 0 0 0 0 0 0 01 5 0.62.09 0 0 0 0 0 0 0 0 0 02 5 0.62.09 0 0 0 0 0 0 0 0 0 02 4 0.62.09 0 0 0 01 3 1.22.090 01 101.22.09＞5.48 ＞5.481 101.21.86＞5.48 ＞5.485 101.22.090 0Diprivan1.860.85 1.560表示所有的金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)死亡。
表3大腸桿菌(E.Coli)微生物生長的比較微生物生長(l0g cfu/mL)制劑(％)PH＝4.5 PH＝5.5 PH＝6.5 PH＝7.5 PH＝8.5Prop 豆油 蛋黃 接種 24 4824 4824 4824 48 24 48ofol 卵磷 號 小時(shí)小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí)脂1 3 0.6 2.31 00.3 0 0 0 0 0 0 0 01 4 0.6 2.31 00 1 0 0.91 0.6 0.30 0 01 5 0.6 2.31 00 0.8 0.61.23 0.78 1.04 0.30.702 5 0.6 2.31 00 0 0 0 0 0 0 0 02 4 0.6 2.31 0 00 01 3 1.2 2.12＞5.48 ＞5.481 101.2 2.31＞5.68 3.481 101.2 1.98＞5.48 ＞5.485 101.2 2.31 0 0Diprivan 1.98 1.28 1.110表示所有的大腸桿菌(E.Coli)死亡。
表4白酵母菌(C.Albicans)微生物生長的比較微生物生長(log cfu/mL)制劑(％) PH＝4.5 PH＝5.5 PH＝6.5 PH＝7.5 PH＝8.5Prop 豆油 蛋黃 接種 24 4824 4824 4824 48 2448ofol 卵磷 號 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí) 小時(shí)脂130.6 1.66 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0140.6 1.66 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0150.6 1.66 0 0 0 0 0 0 0.81 0 0 0.51250.6 1.66 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0240.6 1.66 0 00 0131.2 1.660 0110 1.2 1.66 ＞5.47 ＞5.47110 1.2 1.76 ＞5.38 ＞5.38510 1.2 1.660 0Diprivan 1.761 00表示所有的白酵母菌(C.Albicams)死亡。
由以上數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的制劑具有如所宣稱的優(yōu)點(diǎn)。
雖然我們在這里詳細(xì)說明并圖解了本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此，因?yàn)榭梢詫Ρ景l(fā)明作出許多變動和修改而不會脫離本發(fā)明構(gòu)思和范圍。例如，本專利所公開的組合物和制備方法就只是示例性的，因而本發(fā)明涵蓋了權(quán)利要求的任何及所有修改或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.用于腸胃外給藥的Propofol無菌藥物組合物，其中所述Propofola)溶于少量的水不混溶的溶劑中，b)用注射用水乳化，并c)由0.2-2％的表面活性劑穩(wěn)定，具有一定的pH值范圍，以在偶然的，外在的污染后，抑制假產(chǎn)氣單胞菌，大腸桿菌，金色葡萄球菌及白酵母菌在至少24小時(shí)的增長不超過10倍。
2.權(quán)利要求1所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述Propofol組合物中含有3％-10％(重量)的水不混溶的溶劑。
3.權(quán)利要求2所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述水不混溶的溶劑是植物油或脂肪酸酯。
4.權(quán)利要求3所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述水不混溶的溶劑是豆油。
5.權(quán)利要求1所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述pH值在4.5-8.5之間。
6.權(quán)利要求1所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步含有0.2％-2％的表面活性劑。
7.權(quán)利要求6所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述表面活性劑為天然磷脂。
8.權(quán)利要求7所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述天然磷脂包括蛋黃卵磷脂。
9.權(quán)利要求6所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述表面活性劑為非天然瞵脂。
10.權(quán)利要求1所述的無菌藥物組合物，其特征在于與是血液等滲透的。
11.權(quán)利要求10所述的無菌藥物組合物，其特征在于通過加入甘油而與血液等滲。
12.權(quán)利要求1所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述Propofol的含量為1％-5％。
13.權(quán)利要求12所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述Propofol的含量為1％(重量)。
14.權(quán)利要求12所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述Propofol的含量為2％(重量)。
15.權(quán)利要求12所述的無菌藥物組合物，其特征在于所述Propofol的含量為5％(重量)。
16.權(quán)利要求13所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含0.2％-1.0％(重量)的蛋黃卵磷脂。
17.權(quán)利要求14所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含0.2％-1.0％(重量)的蛋黃卵磷脂。
18.權(quán)利要求13所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含3％-6％(重量)的豆油。
19.權(quán)利要求14所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含3％-6％(重量)的豆油。
20.權(quán)利要求15所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含1％到2％(重量)的蛋黃卵磷脂。
21.權(quán)利要求15所述的無菌藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含6％-10％(重量)的豆油。
全文摘要
一種不含防腐劑的Propofol水包油乳劑的無菌的穩(wěn)定藥物制劑,其包括優(yōu)化量的豆油和蛋黃卵磷脂,具有適合的pH范圍,以在偶然的,外在的污染后的至少24小時(shí),防止微生物顯著增加。本制劑的低pH值顯示出最佳的抗菌活性。本制劑中降低的脂肪含量還使長期使用鎮(zhèn)靜劑的患者減少高血脂的負(fù)擔(dān)。
文檔編號A61P31/04GK1359677SQ0114191
公開日2002年7月24日 申請日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
發(fā)明者張永鋒, 丁杰飛, 羅自平 申請人:安福星制藥公司