氨基－三唑并吡啶衍生物的制作方法

專利名稱：氨基－三唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物 其中R1是含有1至3個選自N、O或S的雜原子且任選被一個或兩個取代基取代的5或6元雜芳基，取代基是低級烷基、-(CH2)nOH、鹵素或低級烷氧基，其中該雜芳基可任選經(jīng)由亞烷基或亞鏈烯基(alkenyle)連接在吡唑環(huán)上，或者是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，取代基是低級烷基、羥基-低級烷基、鹵素、羥基或低級烷氧基，或者是-O(CH2)n苯基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基，或者是-S-低級烷基；R2和R4彼此獨(dú)立地是氫、氰基或-S(O)2-苯基；R3是氫、鹵素，或者是含有1至3個選自N、O或S的雜原子且任選被一個或兩個取代基取代的5或6元雜芳基，取代基是低級烷基、-(CH2)n-芳基、羥基、鹵素、低級烷氧基、嗎啉基、氨基、低級烷基氨基或-C(O)NR’2，其中R’是低級烷基或氫，或者是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，取代基是鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氨基、二-低級烷基氨基、CF3、-OCF3、-N0HC(O)低級烷基、氰基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-S-低級烷基、-S(O)2NH-苯基、-S(O)2-甲基哌嗪基，或者是-NR’R”，其中R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、苯基環(huán)任選被鹵素或低級烷氧基取代的-(CH2)n苯基、-CH(低級烷基)-苯基、二氫茚-1-基、1，2，3，4-四氫萘基或環(huán)烷基，或者是苯基環(huán)任選被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代的-O-苯基、-O-四氫萘基或-O-CH2-6-甲基吡啶-2-基，或者是-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、-1H-吲哚-5-基、萘基、苯并呋喃-2-基、1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-4-基甲基或嗎啉基；R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氫、低級烷基、苯基、芐基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-低級鏈烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被CF3、低級烷氧基、鹵素或低級烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低級烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被低級烷氧基、CF3或鹵素取代，或者是4，5-二氫-1H-咪唑-2-基苯甲酸、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基苯甲酸或4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜(diazepin)-2-基苯甲酸；n是0-4；及其可藥用鹽。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是腺苷受體的配體。
腺苷通過與特異性細(xì)胞表面受體的相互作用調(diào)制廣泛的生理功能。1982年首先就腺苷受體作為藥物目標(biāo)的潛力進(jìn)行了評論。腺苷在結(jié)構(gòu)上和代謝上都與生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；與生物化學(xué)甲基化劑S-腺苷基-L-甲硫氨酸(methione)(SAM)有關(guān)；在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；與RNA有關(guān)。腺苷和這些有關(guān)化合物在細(xì)胞代謝的很多方面的調(diào)節(jié)和不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的調(diào)制中都具有重要意義。
腺苷的受體已經(jīng)分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷對腺苷受體的激活作用引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理。這些機(jī)理依賴于受體相關(guān)性G蛋白。每種腺苷受體亞型經(jīng)典地是以腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)為特征的，該系統(tǒng)利用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1與A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平減少，而A2A與A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活作用和鉀與鈣離子通道的調(diào)制作用。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶的締合作用以外，還刺激磷脂酶C，因此激活鈣離子通道。
A1受體(326-328個氨基酸)是從各種物種(犬、人、大鼠、狗、小雞、牛、豚鼠)克隆的，在哺乳動物物種中的序列同一性為90-95％。A2A受體(409-412個氨基酸)是從犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆的。A2B受體(332個氨基酸)是從人和小鼠克隆的，人A2B受體與人A1和A2A受體的同源性為45％。A3受體(317-320個氨基酸)是從人、大鼠、狗、兔和綿羊克隆的。
已經(jīng)提出A1與A2A受體亞型在能量供應(yīng)的腺苷調(diào)節(jié)作用中扮演互補(bǔ)作用。腺苷是ATP的代謝產(chǎn)物，從細(xì)胞中擴(kuò)散，發(fā)揮局部作用，激活腺苷受體，減少氧的需求(A1)或者增加氧的供應(yīng)(A2A)，因此恢復(fù)組織內(nèi)能量供應(yīng)與需求的平衡。這兩種亞型的作用是增加組織可利用氧的量，保護(hù)細(xì)胞免受由短期氧失衡所致?lián)p傷。內(nèi)源性腺苷的重要功能之一是防止創(chuàng)傷期間的損傷，例如低氧、缺血、低血壓和癲癇發(fā)作。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加，這加強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其他變態(tài)反應(yīng)中起作用。
腺苷也是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，通過介導(dǎo)中樞抑制作用，在腦生理功能的很多方面的分子機(jī)理調(diào)制作用中具有普遍重要性。在創(chuàng)傷后，例如低氧、缺血和癲癇發(fā)作，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終負(fù)責(zé)神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，導(dǎo)致腦損傷或個體死亡。腺苷A1激動劑模擬腺苷的中樞抑制作用，因此可以用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)提出腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥劑，抑制谷氨酸鹽從興奮性神經(jīng)元釋放，抑制神經(jīng)元發(fā)放(firing)。腺苷激動劑因此可以用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑刺激CNS的活動，已經(jīng)證實作為認(rèn)知增強(qiáng)劑是有效的。選擇性A2A拮抗劑在各種形式癡呆的治療中具有治療潛力，例如阿爾茨海默氏病，可用作神經(jīng)保護(hù)劑。腺苷A2受體拮抗劑抑制多巴胺從中樞突觸末梢釋放，減少運(yùn)動活性，所以改善帕金森氏病癥狀。腺苷的中樞活性還涉及鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁和物質(zhì)濫用的分子機(jī)理。作用于腺苷受體的藥物因此還具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、止痛劑、呼吸刺激劑和抗抑郁藥的治療潛力。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的重要角色是作為一種心保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷的水平響應(yīng)于缺血和低氧而增加，在創(chuàng)傷期間和之后保護(hù)心肌組織(預(yù)處理)。腺苷激動劑因而具有作為心保護(hù)劑的潛力。
腺苷調(diào)制腎功能的很多方面，包括腎素釋放、腎小球濾過率和腎血流量。拮抗腺苷對腎的影響的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于哮喘和其他變態(tài)反應(yīng)的治療。
大量文獻(xiàn)描述了目前對腺苷受體的認(rèn)識，例如下列公開出版物《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)》，6，(1998)，619-641，《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)》，6，(1998)，707-719，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1998)，41，2835-2845，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1998)，41，3186-3201，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1998)，41，2126-2133，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1999)，42，706-721，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)本發(fā)明的目的是提供式I化合物及其可藥用鹽本身和作為藥物上的活性物質(zhì)、其制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及其制備以及式I化合物在疾病控制或預(yù)防中的用途，這些疾病基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)制作用，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇和物質(zhì)濫用。
此外，本發(fā)明化合物可以用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心保護(hù)劑。按照本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)征是基于A2A受體拮抗活性和包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如某些抑郁性障礙、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病的治療或預(yù)防。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“低級鏈烯基”表示含有2至6個碳原子的不飽和直鏈或支鏈烷基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。優(yōu)選的低級鏈烯基是具有2-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基是如上所定義的且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“5或6元雜芳基”例如表示呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氫呋喃基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基、異噁唑-5-基、4，5-二氫呋喃-2-基、5，6-二氫吡喃-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基等。
優(yōu)選的“芳基”例如是苯基或萘基。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”涵蓋與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
對A2A受體顯示活性的示范性優(yōu)選化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是呋喃基的式I化合物，例如下列化合物2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-異丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈，7-(3-氨基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，1-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酮，7-(2-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-間-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-(1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-苯基]乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N7-(2-氯-芐基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(2-甲氧基-芐基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(1-苯基-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是甲基取代的呋喃基的那些，例如下列化合物7-(4-氯-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-{3-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺，或N-{4-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是吡啶-2-基的那些，例如下列化合物7-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氨基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
優(yōu)選的化合物進(jìn)一步是其中R5是未取代的氨基且R1是5，6-二氫-呋喃-2-基的那些，例如下列化合物7-(3，4-二氯-苯基)-2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-間-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
優(yōu)選的化合物進(jìn)一步是其中R5是未取代的氨基且R1是吡唑-1-基的那些，例如下列化合物2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
示范性優(yōu)選化合物是其中R5是取代的氨基且R1是苯基的那些，例如下列化合物丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺，2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-鄰-甲苯基-乙酰胺，2-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲?；?-丙基]氨基甲酸叔丁酯，2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，或二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以按照本領(lǐng)域已知的方法加以制備，例如下述方法，該方法包括a)使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I-1化合物 其中R1-R4具有上文給出的含義，或者b)用R取代式I-1中氨基的一個或兩個氫原子，R是低級烷基、苯基、芐基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-低級鏈烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中該苯基環(huán)任選被CF3、低級烷氧基、鹵素或低級烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低級烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中該苯基環(huán)任選被低級烷氧基、CF3或鹵素取代。
c)使式IV化合物 與式V化合物反應(yīng)，R3B(OH)2V得到式I-1化合物，其中R1-R4具有上文給出的含義，或者d)在上文給出的定義內(nèi)改性一個或多個取代基R1-R5，并且如果需要的話，使所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
按照方法變體a)，向沸騰著的氫化鈉與THF的懸浮液中加入式II與III化合物的混合物，例如3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑與3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈或3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑與(E)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-丙烯腈。反應(yīng)是在沸點(diǎn)下進(jìn)行的。
用R取代式I-1中氨基的一個或兩個氫原子，其中R具有上文給出的含義，該反應(yīng)是按照常規(guī)方法進(jìn)行的，例如用相應(yīng)的乙酰氯或苯甲酰氯。
式I化合物的進(jìn)一步制備方法描述在方法變體c)中。按照這種方法，將式IV化合物、例如7-溴-2-苯基-[1，2，4]吡啶-5-基胺與式V化合物、例如對-甲苯基-硼酸(boronic acid)的混合物用四(三苯膦)鈀處理，加熱至約90℃。反應(yīng)是在一種堿的存在下進(jìn)行的，例如Na2CO3、Cs2CO3或三乙胺。
按照本身已知并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法，在室溫下進(jìn)行成鹽反應(yīng)。不僅考慮無機(jī)酸的鹽，而且考慮有機(jī)酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等是這類鹽的實例。
實施例1-351和下列方案1與2更加詳細(xì)地描述式I化合物的制備。
式III、V、VI、VIII和X原料是已知的化合物或者可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
方案1 取代基R1-R4的含義同上。
方案2 式I化合物及其可藥用加成鹽具有寶貴的藥理性質(zhì)。具體來說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是腺苷受體的配體。
按照以下給出的試驗對化合物進(jìn)行了研究。
人腺苷A2A受體利用塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)表達(dá)系統(tǒng)，在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，離心洗滌兩次，勻化，再次離心洗滌。將最后洗滌的膜沉淀懸浮在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH 7.4)(緩沖液A)中。在最終體積為200μl的緩沖液A中，在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠粒和0.1U腺苷脫氨基酶的存在下，在96孔平皿中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等1997《英國藥理學(xué)雜志》121，353；1nM)結(jié)合分析。利用黃嘌呤胺同種物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在從10μM到0.3nM的10種濃度下對化合物進(jìn)行試驗。所有測定均一式兩份，重復(fù)至少兩次。在離心前將分析平皿在室溫下恒溫1小時，然后用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定所結(jié)合的配體。利用非線性曲線擬合程序計算IC50值，利用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
按照本發(fā)明，已經(jīng)顯示式I化合物對A2A受體具有高親合性。優(yōu)選的化合物在人A2A結(jié)合中的pKi值在7.5至8.4范圍內(nèi)。下表描述一些優(yōu)選化合物的具體pKi值。
式I化合物和式I化合物的可藥用鹽能夠用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，劑型例如片劑、包衣片劑、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑或懸浮液。不過，給藥也可以是直腸方式，劑型例如栓劑，腸胃外方式，劑型例如注射溶液。
式I化合物可以與藥學(xué)上惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體一起進(jìn)行加工，用于制備藥物制劑?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑的載體。適合于軟明膠膠囊劑的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇等。不過根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。適用于制備溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體例如是天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療學(xué)上有價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，以及它們的制備方法，包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及如果需要的話，一種或多種其他治療學(xué)上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥劑型。
按照本發(fā)明，式I化合物以及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物可以用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心保護(hù)劑，并用于相應(yīng)藥物的制備。
按照本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)征是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如某些抑郁性障礙、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病的治療或預(yù)防。
劑量可以在寬限內(nèi)變化，當(dāng)然將必須在每種特定情況下根據(jù)個體需要加以調(diào)整。在口服給藥的情況下，每天的成人劑量可以從約0.01mg至約1000mg通式I化合物不等或相應(yīng)量的其可藥用鹽。每日劑量可以分單次或多次給藥，另外，必要時也可以超過上限。
片劑配方(濕法造粒)項目 成分mg/片5mg 25mg100mg 500mg1 式I化合物 5 25 100 5002 無水乳糖DTG 125 105 301503 Sta-Rx 1500 6 6 6 304 微晶纖維素 3030 301505 硬脂酸鎂1 1 1 1總計167 167 167 831生產(chǎn)程序1、混合第1、2、3和4項，用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、使顆粒通過適合的研磨設(shè)備。
4、加入第5項，混合三分鐘；在適合的壓機(jī)上壓制。
膠囊劑配方項目 成分 mg/膠囊5mg25mg100mg 500mg1 式I化合物 5 25 1005002 含水乳糖 159123 148---3 玉米淀粉 25 35 40 704 滑石 10 15 10 255 硬脂酸鎂 1 2 2 5總計 200200 300600生產(chǎn)程序1、在適合的混合機(jī)內(nèi)混合第1、2和3項達(dá)30分鐘。
2、加入第4和5項，混合3分鐘。
3、填充在適合的膠囊內(nèi)。
實施例12-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將85.0g(0.32mol)2-(苯磺酰基)-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的700ml氯仿懸浮液用320ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得無色油與42.6g(0.34mol)2-呋喃甲酰肼一起在600ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到定量收率的呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為淺色晶體，m.p.195℃(分解)。MS m/e(％)308(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?05g(0.34mol)呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在200℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于250ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到65.7g(66％)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，為白色晶體，m.p.185-186℃，MSm/e(％)290(M+H+，100)。
c)2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺向沸騰著的5.9g(0.12mol)氫化鈉(55％)的100ml四氫呋喃懸浮液中歷經(jīng)6小時緩慢加入10.1g(0.035mol)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑與4.56g(0.035mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈在400ml四氫呋喃中的混合物。繼續(xù)沸騰15小時，然后在室溫下加入50ml甲醇。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到1.3g(13％)2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為黃色晶體，m.p.294-296℃。
實施例22-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(3-吡啶基)-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)277(M+，100)。
實施例32-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-吡啶基)-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)278(M+H+，100)。
實施例47-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)412(M+，100)。
實施例57-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-與(Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈的混合物向0.68g(0.024mol)氫化鈉的20ml四氫呋喃與20ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入5.79g(0.017mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入3.00g(0.017mol)3，5-二氯苯甲醛的3ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌15小時。然后加入2ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷2/8洗脫，得到1.17g(35％)(E)-與(Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈，為白色晶體，MS m/e(％)197(M+，100)。
b)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.257-260℃，MS m/e(％)345(M+H+，100)。
實施例67-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將0.7g(0.015mol)氫化鈉(55％)加入到1.50g(0.005mol)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑的50ml四氫呋喃溶液中。使混合物回流，在5.5小時內(nèi)加入0.85g(0.005mol)3-(4-氯-苯基)-丙烯腈的30ml四氫呋喃溶液。繼續(xù)沸騰30分鐘，然后在室溫下加入20ml甲醇。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫，得到0.57g(35％)7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為淺色晶體。MS m/e(％)311(M+H+，100)。
實施例72-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.100-101℃，MS(EI)m/e(％)291(M+，100)。
實施例87-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈向1.79g(0.041mol)氫化鈉的50ml四氫呋喃與50ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入13.9g(0.041mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入5.54g(0.041mol)2-乙基-4-吡啶甲醛的10ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌15小時。然后加入10ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過氧化鋁色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到1.63g(25％)(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，為白色蠟狀固體。MS m/e(％)158(M+，100)。
b)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.184-186℃，MS m/e(％)305(M+，100)。
實施例92-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈向1.39g(0.03mol)氫化鈉的40ml四氫呋喃與40ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入10.13g(0.03mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入4.48g(0.03mol)2-丙基-4-吡啶甲醛的15ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌15小時。然后加入10ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過氧化鋁色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到2.42g 3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，為黃色油。MS m/e(％)173(M+H+，100)。
b)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)319(M+，100)。
實施例102-呋喃-2-基-7-(2-異丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)3-(2-異丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈向6.55g(0.15mol)氫化鈉的220ml四氫呋喃與220ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入50.7g(0.15mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入22.4g(0.15mol)2-異丙基-4-吡啶甲醛的50ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌15小時。然后加入10ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過氧化鋁色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到2.96g 3-(2-異丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，為無色油。MS m/e(％)172(M+，100)。
b)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-異丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)320(M+H+，100)。
實施例117-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-氟-苯基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)295(M+H+，100)。
實施例122-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈將10.4g(0.08mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、0.1g(0.0006mol)甲基三氧代錸、15.5ml過氧化氫與300ml二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌6小時。然后加入少量二氧化錳，繼續(xù)攪拌一小時。用二氯甲烷/水萃取后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到3.3g(28％)3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈(E∶Z＝1∶1)，MS m/e(％)146(M+，100)。
b)2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)294(M+H+，100)。
實施例135-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和4-吡啶亞甲基-丙二腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)303(M+H+，100)。
實施例142-(5-甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼將85.0g(0.32mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的700ml氯仿懸浮液用320ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將17.8g(0.078mol)所得無色油與9.15g(0.065mol)5-甲基-呋喃-2-甲酰肼一起在115ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到17.3g 5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色晶體。m.p.219-220℃。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.0g(0.025mol)5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在210℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于250ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1和3∶2洗脫，得到6.76g(90％)3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，為白色晶體，MS(EI)m/e(％)303(M+H+，16)。
c)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.270-272℃(分解)。
實施例15N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是作為上述反應(yīng)副產(chǎn)物而得到的，在SiO2色譜純化后分離之，用含1％MeOH的二氯甲烷洗脫。m.p.257-259℃。
實施例162-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將1.18g(0.004mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的15ml氯仿懸浮液用6ml 1N氫氧化鈉水溶液處理?；旌衔镉枚燃淄檩腿　：喜⑤腿∫?，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得無色油與0.68g(0.004mol)4，5-二甲基-呋喃-2-甲酰肼一起在10ml氯仿中、在回流溫度下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇19/1洗脫，得到1.14g(76％)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色晶體。m.p.197-199℃，MS m/s(％)336(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.92g(0.003mol)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在200℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷7/3洗脫，得到0.76g(83％)3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑，為白色無定形粉末，MS m/e(％)318(M+H+，100)。
c)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制備2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，m.p.275-277℃，MS m/e(％)306(M+H+，100)。
實施例172-苯并呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將3.4g(0.0125mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯與2.2g(0.015mol)苯并呋喃-2-甲酰肼一起在80ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到2.67g苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼，為灰白色晶體。m.p.205-220℃。
b)3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.60g(0.00727mol)苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼在210℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于250ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，經(jīng)過SiO2柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脫，得到2.05g(83％)3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，為白色晶體，MS(EI)m/e(％)339(M+，24)。
c)2-苯并呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.270℃(分解)。
實施例187-吡啶-4-基-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺?；?1-亞氨基-乙基)-酰肼將13.2g(0.05mol)2-(苯磺酰基)-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的110ml氯仿懸浮液用50ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入20ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得無色油與7.82g(0.05mol)2-噻吩甲酰肼一起在75ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到定量收率的噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺?；?1-亞氨基-乙基)-酰肼，為白色晶體。MS m/s(％)324(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.00g(0.003mol)噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺?；?1-亞氨基-乙基)-酰肼在200℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于5ml熱乙醇，在室溫下攪拌一小時。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到0.87g(93％)3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑，為黃色晶體，m.p.191-193℃，MS m/e(％)305(M+，100)。
c)按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-4-基-丙烯腈制備7-吡啶-4-基-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)293(M+，100)。
實施例192-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將1.75g(0.0077mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯與1.2g(0.0077mol)5-甲基-噻吩-2-甲酰肼一起在14ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到2.37g 5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼，為灰白色晶體。m.p.222℃(分解)。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.33g(0.0069mol)5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在210℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于250ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷2∶1洗脫，得到2.05g(92％)3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑，為黃色泡沫，MS(EI)m/e(％)319(M+，24)。
c)2-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.254-256℃(分解)。
實施例20N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酰胺該化合物是作為上述反應(yīng)副產(chǎn)物而得到的，為黃色固體，m.p.226-228℃。
實施例212-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼將9.24g(0.035mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的100ml氯仿懸浮液用35ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入14ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得無色油與5.12g(0.037mol)2-吡啶甲酰肼一起在60ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。濾出所得沉淀，干燥。得到定量收率的吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼，為白色晶體。MS m/s(％)319(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.70g(0.025mol)吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼在200℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于30ml熱乙醇，在室溫下攪拌兩小時。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到6.22g(84％)3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑，MS m/e(％)300(M+，100)。
c)2-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-4-基-丙烯腈制備2-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)289(M+H+，100)。
實施例222-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼將40.0g(0.15mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的350ml氯仿懸浮液用150ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入60ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得無色油與22.4g(0.16mol)苯酰肼一起在150ml氯仿中、在50℃下攪拌24小時。蒸餾除去溶劑，將殘余物懸浮在150ml乙醇中，在室溫下攪拌5小時。過濾，得到44.7g(93％)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色晶體，m.p.209-112℃，MS m/s(％)318(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?3.1g(0.29mol)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在200℃下加熱30分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于500ml熱乙醇，在室溫下攪拌15小時。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到65.6g(75％)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑，m.p.141-144℃，MS m/e(％)299(M+，100)。
c)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺向沸騰著的78.8g(0.70mol)叔丁醇鉀的400ml四氫呋喃懸浮液中歷經(jīng)5小時緩慢加入70.1g(0.23mol)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑與30.5g(0.23mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈在800ml四氫呋喃中的混合物。繼續(xù)沸騰18小時，然后將混合物冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到19.8g(29％)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為黃色晶體，m.p.207-210℃，MS m/e(％)287(M+，100)。
實施例23
2-苯基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例22的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-2-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.278-280℃，MS m/e(％)288(M+H+，100)。
實施例242-苯基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例22的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-3-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.201-203℃，MS m/e(％)288(M+H+，100)。
實施例252，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例22的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和肉桂腈制備標(biāo)題化合物，m.p.214-216℃。
實施例265-氨基-2，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈將0.18g(0.001mol)5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-乙腈的7ml四氫呋喃溶液在-70℃下用1.56ml(0.0025mol)丁基鋰(1.6M己烷溶液)處理。一小時后，加入0.21g(0.001mol)3-溴-3-苯基-2-丙烯腈，繼續(xù)攪拌一小時，將混合物加溫至室溫過夜，加入水。用二乙醚萃取，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫，從二乙醚中結(jié)晶，得到3.6mg 5-氨基-2，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，為白色晶體，MS m/e(％)312(M+H+，100)。
實施例27丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺在室溫下，將0.20g(0.0007mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的17.5ml二甲基亞砜溶液用0.69g(0.01mol)氫氧化鉀(85％)處理20分鐘。然后加入0.10g(0.0007mol)4-溴-1-丁烯，繼續(xù)攪拌40小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇97/3洗脫，得到0.04g(17％)丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，為米色晶體，MS m/e(％)341(M+，21)，300(100)，287(65)。
實施例28乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺在室溫下，將0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的50ml二甲基甲酰胺溶液用0.05g(0.001mol)氫化鈉(55％)處理15分鐘。然后加入0.22g(0.001mol)對-甲苯磺酸乙酯，繼續(xù)攪拌22小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫，得到0.37g(17％)乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，為米色晶體，MS m/e(％)316(M+H+，100)。
實施例29(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯按照實施例27的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和氯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)360(M+H+，100)。
實施例30N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺將0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺與1.13ml(0.014mol)吡啶在30ml二氯甲烷中的混合物與0.63g(0.003mol)對-三氟甲基苯甲酰氯在室溫下攪拌18小時。然后加入另外0.63g(0.003mol)對-三氟甲基苯甲酰氯，繼續(xù)在回流溫度下攪拌48小時。用氫氧化鈉水溶液萃取后，蒸餾除去有機(jī)溶劑，殘余物從甲醇中重結(jié)晶，得到0.28g(60％)N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，為白色晶體，MS m/e(％)460(M+H+，100)。
實施例312-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺將0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺與1.13ml(0.014mol)吡啶在30ml二氯甲烷中的混合物與0.55g(0.003mol)3-甲氧基苯乙酰氯在室溫下攪拌18小時。用氫氧化鈉水溶液萃取后，蒸餾除去有機(jī)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，從甲醇中結(jié)晶，得到0.25g(56％)2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，為米色晶體，MS m/e(％)436(M+H+，100)。
實施例322-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2-氯苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)440(M+H+，100)。
實施例332-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2，4-二氯苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)474(M+H+，100)。
實施例342-(3-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-氯苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)440(M+H+，100)。
實施例352-(3-氟-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-氟苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)424(M+H+，100)。
實施例36N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2-(三氟甲基)苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)474(M+H+，100)。
實施例37N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-(三氟甲基)苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)474(M+H+，100)。
實施例38N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和4-(三氟甲基)苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)474(M+H+，100)。
實施例393-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯丙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)420(M+H+，100)。
實施例40(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸苯基酯按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和氯甲酸苯基酯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)408(M+H+，100)。
實施例412-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)406(M+H+，100)。
實施例42N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯甲酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)391(M+，100)。
實施例43N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)330(M+H+，100)。
實施例44N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-鄰-甲苯基-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和鄰-甲苯基乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)420(M+H+，100)。
實施例452-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和鄰-溴苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)484，486(M+H+，100)。
實施例462-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺按照實施例31的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和鄰-碘苯乙酰氯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)532(M+H+，100)。
實施例47[3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將0.82g(0.004mol)Boc-4-氨基丁酸與0.66g(0.004mol)1，1-羰基-二咪唑的70ml四氫呋喃溶液在室溫下攪拌一小時，然后在室溫下加入到0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺與0.10g(0.002mol)氫化鈉(55％)的50ml二甲基甲酰胺懸浮液中。在80℃下攪拌20小時后，加入另外0.10g(0.002mol)氫化鈉(55％)和0.82g(0.004mol)Boc-4-氨基丁酸，繼續(xù)在80℃下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.02g(5％)[3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲?；?-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，MSm/e(％)473(M+H+，100)。
實施例48[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺向10ml 1M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液中加入2.17g(0.02mol)三甲基氯硅烷。在室溫下攪拌一小時后，將該懸浮液滴加到0.11g(0.25mol)2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺懸浮液中，將混合物在50℃下加熱18小時。然后緩慢加入5ml甲醇，蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。將溶液用氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。從乙醇中重結(jié)晶，得到0.10g(94％)[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，為米色晶體，MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實施例49(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺按照實施例48的通用方法，從N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)460(M+H+，100)。
實施例50[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺按照實施例48的通用方法，從2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)426(M+H+，100)。
實施例51[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺按照實施例48的通用方法，從2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)460(M+H+，100)。
實施例52[2-(3-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺按照實施例48的通用方法，從2-(3-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)426(M+H+，100)。
實施例53
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺按照實施例48的通用方法，從N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)446(M+H+，100)。
實施例54[2-(3-氟-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺按照實施例48的通用方法，從2-(3-氟-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)410(M+H+，100)。
實施例55(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺按照實施例48的通用方法，從N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)460(M+H+，100)。
實施例56(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺按照實施例48的通用方法，從N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)460(M+H+，100)。
實施例57(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺按照實施例48的通用方法，從3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)406(M+H+，100)。
實施例58二芐基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺在室溫下，將0.20g(0.0007mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的17.5m1二甲基亞砜溶液用0.69g(0.01mol)氫氧化鉀(85％)處理20分鐘。然后加入0.26g(0.0015mol)芐基溴，繼續(xù)攪拌70小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，從二乙醚中結(jié)晶，得到0.12g(44％)二芐基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，為淡褐色晶體，MS m/e(％)468(M+H+，100)。
實施例59二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺在室溫下，將0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的50ml二甲基甲酰胺溶液用0.05g(0.001mol)氫化鈉(55％)處理15分鐘。然后加入0.22g(0.001mol)對-甲苯磺酸乙酯，繼續(xù)攪拌22小時。氫化鈉和對-甲苯磺酸酯的加入重復(fù)三次。每次加入后，繼續(xù)在50℃下攪拌20小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫，得到0.05g(15％)二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，為黃色油，MS m/e(％)343(M+，59)，314(100)，300(73)，104(51)。
實施例602-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸按照實施例27的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)461(M+H+，100)。
實施例612-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-苯甲酸按照實施例27的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)475(M+H+，100)。
實施例622-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜-2-基]-苯甲酸按照實施例27的通用方法，從2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(4-溴丁基)-鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)489(M+H+，100)。
實施例632-苯基-7-對-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯將4.02g(20mmol)白屈氨酸一水合物與34.4g(80mmol)PBr5的60ml CCl4溶液加熱至回流達(dá)12小時，然后小心地用20ml EtOH處理。在80℃下30分鐘后，將混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去揮發(fā)性組分。將剩余殘余物用200ml冰/水混合物處理，攪拌1小時。濾出白色沉淀，用水洗滌，在高真空中干燥，得到5.61g(92.9％)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯，MS m/e(％)302(M+H+，4)，229(M+-(CO2Et)，100)。
b)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二酰肼將4.76g(15.7mmol)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯的87ml乙醇溶液用18.3ml 24％肼的水溶液處理，加熱至80℃。趁熱過濾所形成的白色懸浮液，收集白色沉淀，干燥，得到3.51g(81.4％)標(biāo)題化合物，MS m/e(％)276(M++2，100)。
c)4-溴-吡啶-2，6-二胺在室溫下，將1g(3.65mmol)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二酰肼的32ml水懸浮液用1.6ml HCl(37％)處理。將所得混合物冷卻至0℃，緩慢加入554mg NaNO2的2.4ml水溶液，保持溫度低于2℃。完成后立即加入飽和NaHCO3溶液至pH～8，濾出白色沉淀，用水洗滌。將殘余物溶于CHCl3，用MgSO4干燥。濾液在20℃下濃縮，得到920mg(85％)白色固體。
將450mg(1.5mmol)白色殘余物懸浮在甲苯/叔丁醇5/1中?；亓?2小時后，在減壓下除去溶劑，加入5ml甲苯和0.3ml三氟乙酸，回流2小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)過二氧化硅快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫。除去溶劑后，向殘余物的二乙醚懸浮液中加入1NNaOH，釋放出標(biāo)題化合物。有機(jī)相用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到192mg(67％)所需產(chǎn)物，MS m/e(％)188(M+，100)。
d)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺在-5℃下，向96mg(0.51mmol)4-溴-吡啶-2，6-二胺的2.4ml MeOH溶液中加入121mg(0.56mmol)O-均三甲苯(mesitylene)磺?；u胺(從o-均三甲苯磺酰基乙酰氧肟酸乙酯和HClO4(70％)制備)的0.6mlMeOH溶液，15分鐘后加入71mg(0.56mmol)苯甲醛，攪拌30分鐘。加入4.8ml 1N KOH，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用Na2SO4干燥，除去揮發(fā)性組分。殘余物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用乙酸乙酯與己烷(2∶3)洗脫。分離到58mg(39％)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)290(M++2，44)。
e)2-苯基-7-對-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將30mg(0.1mmol)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、15.5mg(0.11mmol)對-甲苯硼酸與0.1ml 2M Na2CO3水溶液在0.5ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物用6mg(0.01mmol)四(三苯膦)鈀(O)處理，加熱至90℃達(dá)15小時。加入水，混合物用2M NaOH調(diào)節(jié)pH＝12，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到22mg(71％)2-苯基-7-對-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MSm/e(％)300(M+，100)。
實施例647-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)281(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例657-溴-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-甲基-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)295(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例66[5-(5-氨基-7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-羥甲基-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)311(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例677-溴-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-溴-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)359(M++1，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例687-溴-2-(4-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和4-溴-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)359(M++1，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例697-溴-2-(2-呋喃-2-基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和3-(2-呋喃基)-丙烯醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)305(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例707-溴-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和2-噻吩甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)297(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例717-溴-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和3-甲基噻吩-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)309(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例727-溴-2-(4-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和4-溴噻吩-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)375(M++1，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例737-溴-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和1-甲基吡咯-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)294(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例747-溴-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和2-甲酰基噻唑制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)298(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例757-溴-2-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和4-吡啶甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)292(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例767-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和6-甲基吡啶-2-醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)306(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例777-溴-2-(1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和吲哚-3-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)328(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例782-(5-氨基-7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯酚按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和水楊醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)307(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例797-溴-2-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和鄰-茴香醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)321(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例807-溴-2-(5-乙基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-乙基-2-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)309(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例817-溴-2-呋喃-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和3-糠醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)281(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例82
7-溴-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-甲基-2-噻吩甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)311(M++2，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例837-溴-2-(四氫-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和四氫呋喃-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)283(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例847-溴-2-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和3-氟-苯甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)307(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例857-溴-2-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5-甲氧基-噻吩-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)325(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例867-溴-2-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和4-甲氧基-噻吩-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)325(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例877-溴-2-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和5，6-二氫-4H-吡喃-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)295(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例887-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和吡啶-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)290(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例897-溴-2-(2-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和2-氟-苯甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)290(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例907-溴-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羥胺和6-甲氧基-吡啶-2-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)320(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例917-溴-2-異噁唑-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例63的通用方法，從4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺?；u胺和異噁唑-5-甲醛制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)280(M+，100)。用反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例927-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將72.5mg(0.25mmol)7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、37.4mg(0.275mmol)對-甲氧基-硼酸與0.22ml 2M Na2CO3在0.78ml二噁烷中的混合物用0.05eq.二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物處理，加熱至100℃達(dá)15小時。加入甲酸，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到13.3mg(17％)標(biāo)題化合物，MS m/e(％)318(M+H+，100)。
按照實施例63或?qū)嵤├?2，合成了三唑并吡啶衍生物。結(jié)果匯編在下表中，包含實施例93至實施例220。 實施例2217-嗎啉-4-基-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(RO-69-0728/000)將40mg(0.138mmol)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、241μl(2.8mmol)嗎啉與225mg(0.69mmol)Cs2CO3在200μl DMF中的混合物加熱至140℃達(dá)20小時。過濾，隨后經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到20mg(49％)標(biāo)題化合物，MS m/s(％)296M+H+(100％)。
按照實施例221，通過適當(dāng)溴化物取代的三唑并吡啶與各胺反應(yīng)，隨后經(jīng)過反相柱色譜分離，用乙腈/水梯度洗脫，合成了三唑并吡啶衍生物。結(jié)果匯編在下表中，包含實施例222至實施例255。有些實施例使用160℃N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替140℃DMF。這在下表中分別用另外的注解“NMP”和“DMF”表示。 實施例2562-呋喃-2-基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.對-甲氧基-苯酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)322 M+H+(100％)。
實施例2577-(4-溴-苯氧基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.對-溴-苯酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)371 M+(100％)。
實施例2582-呋喃-2-基-7-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.5，6，7，8-四氫-萘-1-酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)346 M+H+(100％)。
實施例2592-呋喃-2-基-7-對-甲苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(RO-69-2954/000)將1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.對-甲基-苯酚與催化量的Cs2CO3在200l N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)306 M+H+(100％)。
實施例2607-(3-氟-苯氧基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.間-氟-苯酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)310 M+H+(100％)。
實施例2612-呋喃-2-基-7-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq. 7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.5，6，7，8-四氫-萘-2-酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)346 M+H+(100％)。
實施例2627-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq. 7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)332 M+H+(100％)。
實施例2637-苯氧基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將1eq.7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.苯酚與催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加熱至160℃達(dá)2小時。過濾后，混合物經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，MS m/e(％)303 M+H+(100％)。
實施例2644-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2，6-二胺將40.5mg(0.21mmol)2，6-二氨基-4-溴-吡啶、90.5mg(0.47mmol)3，4-二氯-苯基-硼酸、7.8mg(0.01mmol)二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物與0.3ml 2M Na2CO3在1ml二甲氧基乙烷中的混合物加熱至80℃達(dá)17小時?；旌衔锝?jīng)過二氧化硅過濾，用MeOH/DCM洗滌，濃縮。將殘余物溶于1ml DMF，經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到29mg(52％)標(biāo)題化合物，MS m/e(％)254 M+(100)。
按照實施例264所述方法，合成了其他吡啶衍生物，作為三唑并-吡啶衍生物的中間體。結(jié)果匯編在下表中，從實施例265至實施例300。
實施例3012-(5-溴-呋喃-2-基)-7-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺在5℃下，向28.7mg(0.1 1mmol)4-(3-氯-苯基)-吡啶-2，6-二胺的0.1ml二噁烷溶液中加入26.7mg(0.12mmol)O-均三甲苯磺酰基羥胺(從o-均三甲苯磺?；阴Ｑ蹼克嵋阴ズ虷ClO4(70％)制備)的0.2ml二噁烷溶液，保持1小時。加溫至50℃后，加入25.1mg(0.14mmol)5-溴-2-呋喃甲醛的0.25ml二噁烷溶液和0.05ml 1M KOH的二噁烷溶液，在50℃下攪拌過夜(12小時)。加入甲酸后，經(jīng)過反相柱色譜純化，用乙腈/水梯度洗脫，得到6.7mg(15％)標(biāo)題化合物，MS m/e(％)389M+H+(100)。
按照實施例301所述方法，合成了其他三唑并-吡啶衍生物。結(jié)果匯編在下表中，包含實施例302至實施例314。
實施例3157-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-與(Z)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈的混合物向1.66g(0.038mol)氫化鈉(60％，在油中)的70ml四氫呋喃與70ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入21.2g(0.063mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入6.83g(0.042mol)5-丁基-2-吡啶甲醛的150ml二噁烷溶液，繼續(xù)攪拌15小時。然后加入40ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷1/4洗脫，得到4.39g(56％)(E)/(Z)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈，為一種油，MS m/e(％)186(M+，47)，143(100)。
b)7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)334(M+H+，100)。
實施例3167-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-與(Z)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈向2.80g(0.038mol)氫化鈉(60％，在油中)的120ml四氫呋喃與120ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入21.6g(0.064mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入4.00g(0.032mol)2-氟-4-吡啶甲醛的35ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌2天。然后加入30ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷1/2洗脫，得到0.45g(10％)(E)-與(Z)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈，為淡黃色固體，MS m/e(％)148(M+，100)，128(43)。
b)7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)296(M+H+，100)。
實施例3177-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈向1.97g(0.045mol)氫化鈉(60％，在油中)的60ml四氫呋喃與60ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入15.25g(0.045mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入6.39g(0.045mol)5-氯-2-吡啶甲醛的25ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌2天。然后加入15ml甲醇，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過氧化鋁色譜純化，用乙酸乙酯/己烷3/7洗脫，得到4.09g(55％)(E)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，為白色固體，MS m/e(％)164(M+，100)，137(17)，113(45)。
b)7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)312(M+H+，100)。
實施例3182-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-與(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈將5.94g(0.03mol)5-溴-2-甲氧基吡啶、2.38ml(0.036mol)丙烯腈、15.1ml(0.108mol)三乙胺與0.42g(0.0006mol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)在120ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下攪拌48小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液萃取，用硫酸鈉干燥。經(jīng)過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯85/15洗脫，得到2.47g(51％)(E)/(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈，為白色固體，MS m/e(％)160(M+，76)，159(100)，131(49)。
b)2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)307(M+，100)。
實施例3194-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-苯基-苯磺酰胺(69-0030)a)4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺將2.88g(0.009mol)4-溴-N-苯基-苯磺酰胺、0.59g(0.011mol)丙烯腈、4.65ml(0.033mol)三乙胺與0.129g(0.0002mol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下攪拌72小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液萃取，用硫酸鈉干燥。經(jīng)過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯7/3洗脫，得到1.73g(69％)(E)/(Z)-4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺，為白色固體，MS m/e(％)283(M-H-，100)。
b)4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-苯基-苯磺酰胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)430(M-H-，100)。
實施例3202-呋喃-2-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙烯腈將24.1g(0.068mol)1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基-哌嗪、5.38ml丙烯腈、18.9ml(0.26mol)三乙胺與0.95g(0.001mol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)在380ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下攪拌72小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液萃取，用硫酸鈉干燥。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到15.2g(77％)(E)/(Z)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯腈，為淡黃色固體，MS m/e(％)292(M+H+，100)。
b)2-呋喃-2-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)439(M+H+，100)。
實施例3212-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亞乙基)-酰肼將15.3g(0.058mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的125ml氯仿懸浮液用58.1ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入18ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。在50℃下，將所得無色油與10.0g(0.058mol)2，4-二氟苯甲酰肼一起在110ml氯仿中攪拌過夜。濾出所得沉淀，干燥。得到8.50g(42％)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色固體，MS m/e(％)354(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑?qū)?.0g(0.023mol)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在210℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于30ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到5.35g(71％)3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，為白色固體，MS m/e(％)336(M+H+，100)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-4-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)323(M+，100)，303(60)。
實施例3222-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)324(M+H+，100)。
實施例3232-(2-氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將15.2g(0.058mol)2-(苯磺?；?-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的160ml氯仿懸浮液用57.7ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入80ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。在50℃下，將所得無色油與9.98g(0.063mol)2-氟苯甲酰肼一起在65ml氯仿中攪拌過夜。濾出所得沉淀，干燥。得到14.6g2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色固體，MS m/e(％)336(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑?qū)?4g(0.042mol)2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在210℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于40ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到11.4g(86％)3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，為米色固體，MS m/e(％)317(M+，2)，253(68)，176(100)，122(61)。
c)2-(2-氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-4-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)306(M+H+，100)。
實施例3242-(2-氟-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)336(M+H+，100)。
實施例3257-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)316(M+，100)。
實施例3267-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)303(M+H+，100)。
實施例3277-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈在THF中從5-乙基-2-吡啶甲醛和氯化(氰甲基)三苯鏻/氫化鈉得到(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈，為液體，MS m/e(％)158(M+，100)。
b)7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e(％)317(M+H+，100)。
實施例3282，7-二吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)289(M+H+，100)。
實施例3292-吡啶-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-吡啶-3-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)288(M+，100)。
實施例3302-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)煙酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼將23.6g(0.089mol)2-(苯磺酰基)-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的300ml氯仿懸浮液用98ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。在50℃下，將所得無色油與13.5g(0.098mol)煙酰肼一起在500ml二噁烷中攪拌過夜。濾出所得沉淀，干燥。得到15.5g(55％)煙酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼，為白色固體，MS m/e(％)319(M+H+，100)。
b)3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶將15.0g(0.047mol)煙酸(1-氨基-2-苯磺?；?亞乙基)-酰肼在220℃下加熱20分鐘。然后將熔融物冷卻，溶于100ml熱乙醇，在室溫下攪拌過夜。濾出所沉淀的晶體，干燥，得到13.6g(96％)3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，為白色固體，MS m/e(％)300(M+，8)，236(99)，159(100)，105(43)，77(35)。
c)2-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-2-吡啶-2-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)289(M+H+，100)。
實施例3317-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈在THF中從5-氯-吡啶甲醛和氰甲基膦酸二乙酯/氫化鈉得到3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，為白色固體，MS m/e(％)164(M+，100)，137(17)，113(45)。
b)7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)323(M+H+，100)。
實施例3327-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)323(M+H+，100)。
實施例3337-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將0.10g(0.0003mol)7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的15ml嗎啉溶液在130℃下攪拌4小時。除去胺，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫，得到0.07g(62％)7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為米色固體，MS m/e(％)374(M+H+，100)。
實施例3347-(6-異丙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺在高壓釜內(nèi)，將0.16g(0.00035mol)7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的80ml異丙胺溶液在150℃下攪拌150小時。除去胺，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫，得到0.05g(29％)7-(6-異丙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為米色固體，MS m/e(％)346(M+H+，100)。
實施例3357-(6-乙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺如前實施例334所述，從7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)331(M+，100)。
實施例3367-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈在THF中從6-氯-2-吡啶甲醛和氰甲基膦酸二乙酯/氫化鈉得到E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，為白色固體，MS m/e(％)164(M+，100)，137(14)，113(75)。
b)7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)323(M+H+，100)。
實施例3377-(6-乙氨基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺如前實施例334所述，從7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)331(M+，100)。
實施例3382-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)1-[[1-氨基-2-(苯磺?；?亞乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲(thiopseudourea)(或互變體)將211g(0.80mol)2-(苯磺酰基)-乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽的2l氯仿懸浮液用801ml 1N氫氧化鈉水溶液處理。加入350ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得的油溶于450ml乙醇，將該溶液加入到44.6g(0.82mol)甲醇鈉與187g(0.80mol)氨基甲烷亞肼基硫代酸甲酯氫碘酸鹽的懸浮液中。在室溫下75分鐘后，加入4.8l的3/1水/飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。從1.8l乙醇中重結(jié)晶，得到121g(53％)1-[[1-氨基-2-(苯磺酰基)亞乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲(或互變體)，MS m/e(％)287(M+H+，100)，270(28)。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑?qū)?3.0g(0.29mol)1-[[1-氨基-2-(苯磺?；?亞乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲在830ml 1N HCl中回流30分鐘。冷卻后，產(chǎn)物結(jié)晶出來。濾出，用水洗滌，在50℃/真空下干燥。收率67.4g(86％)，白色固體，熔點(diǎn)160-161℃。
c)2-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)258(M+H+，100)。
實施例3392-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)2-甲亞磺?；?7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將8.66g(0.034mol)2-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的850ml二氯甲烷溶液用17.6g(0.067mol)3-苯基-2-(苯磺?；?氧雜氮丙啶(oxaziridine)的150ml二氯甲烷溶液氧化過夜。經(jīng)過氧化鋁(二氯甲烷/甲醇97∶3)和硅膠(乙酸乙酯/甲醇9∶1)色譜純化，得到5.2g(57％)2-甲亞磺?；?7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MSm/e(％)274(M+H+，100)。
b)2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將0.50g(0.002mol)2-甲亞磺?；?7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺與0.33ml(0.002mol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在作為溶劑的12.5g熔融吡唑中的混合物在120℃下攪拌過夜。蒸餾溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇95/5洗脫，得到0.13g(26％)2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，為白色固體，MS m/e(％)278(M+H+，100)。
實施例3407-吡啶-2-基-2-[1，2，4]三唑-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例339b)的方法，在130℃1，2，4-三唑中從2-甲亞磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)279(M+H+，100)。
實施例3412-(2-甲基-咪唑-1-基)-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例339b)的方法，在170℃2-甲基咪唑中從2-甲亞磺?；?7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)292(M+H+，100)。
實施例3422-苯乙氧基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺在60℃下，將0.06g(0.003mol)鈉在50ml 2-苯基乙醇中攪拌過夜。加入0.2g(0.0007mol)2-甲亞磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，繼續(xù)在160℃下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.2g(83％)2-苯乙氧基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)332(M+H+，100)。
實施例3432-吡啶-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例92的程序，從7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-噻吩硼酸制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)294(M+H+，100)。
實施例3442-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-3-基-丙烯腈制備2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，白色固體，熔點(diǎn)161-163℃。
b)2-甲亞磺?；?7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例339a)的方法，從2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-苯基-2-(苯磺?；?氧雜氮丙啶制備2-甲亞磺酰基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)274(M+H+，100)。
c)2-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例339b)的方法，在75℃吡唑中從2-甲亞磺?；?7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)277(M+，100)。
實施例3458-苯磺?；?2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-甲氧基-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)341(M+H+，100)。
實施例3468-苯磺?；?2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和3-甲氧基-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)351(M+，92)，286(100)，171(54)。
實施例3475-氨基-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈按照實施例1的通用方法，從(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙腈和3-甲氧基-2-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)235(M+，100)，208(10)，104(16)。
實施例3482-[1-(2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基]-苯甲酸按照實施例27的通用方法，從2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，MS m/e(％)476(M+H+，100)。
實施例3497-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺a)(E)-與(Z)-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈向1.60g(0.036mol)氫化鈉(55％，在油中)的70ml四氫呋喃與50ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入12.32g(0.036mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室溫下攪拌1小時后，加入6.39g(0.045mol)5-氯-2-吡啶甲醛的25ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌1天。然后加入100ml水。用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷1/4洗脫，得到4.90g(65％)3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈(E/Z＝2/5)，為黃色油，MS m/e(％)160(M+，100)，109(34)，90(36)。
b)7-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺按照實施例1的通用方法，從3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈制備標(biāo)題化合物，m.p.227-228℃。
實施例3507-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(50mg，0.17mmol)溶于2ml嗎啉，加熱至180℃達(dá)16小時。蒸發(fā)過量嗎啉，使殘余物在水與二氯甲烷(各10ml)之間分配。無機(jī)相用二氯甲烷(10ml)萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濾液，殘余物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到7-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(33mg，65％)，為白色固體，m.p.240-241℃。
實施例3517-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺將7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(15mg，0.05mmol)溶于2ml N-甲基-哌嗪，加熱至180℃達(dá)16小時。蒸發(fā)過量N-甲基-哌嗪，使殘余物在水與乙酸乙酯(各10ml)之間分配。無機(jī)相用二氯甲烷(10ml)萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、再用二氯甲烷/甲醇9/1、最后用二氯甲烷/甲醇4/1作為洗脫劑，得到7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(5.0mg，31％)，為黃色固體，MS(ISP)m/e332(M+Na+，25％)，310(M+H+，100％)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 R1是含有1至3個選自N、O或S的雜原子且任選被一個或兩個取代基取代的5或6元雜芳基，取代基是低級烷基、-(CH2)nOH、鹵素或低級烷氧基，其中該雜芳基可任選經(jīng)由亞烷基或亞鏈烯基連接在吡唑環(huán)上，或者是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，取代基是低級烷基、羥基-低級烷基、鹵素、羥基或低級烷氧基，或者是-O(CH2)n苯基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基，或者是-S-低級烷基；R2和R4彼此獨(dú)立地是氫、氰基或-S(O)2-苯基；R3是氫、鹵素，或者是含有1至3個選自N、O或S的雜原子且任選被一個或兩個取代基取代的5或6元雜芳基，取代基是低級烷基、-(CH2)n-芳基、羥基、鹵素、低級烷氧基、嗎啉基、氨基、低級烷基氨基或-C(O)NR’2，其中R’是低級烷基或氫，或者是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，取代基是鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氨基、二-低級烷基氨基、CF3、-OCF3、-NHC(O)低級烷基、氰基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-S-低級烷基、-S(O)2NH-苯基、-S(O)2-甲基哌嗪基，或者是-NR’R”，其中R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、苯基環(huán)任選被鹵素或低級烷氧基取代的-(CH2)n苯基、-CH(低級烷基)-苯基、二氫茚-1-基、1，2，3，4-四氫萘基或環(huán)烷基，或者是苯基環(huán)任選被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代的-O-苯基、-O-四氫萘基或-O-CH2-6-甲基吡啶-2-基，或者是-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、-1H-吲哚-5-基、萘基、苯并呋喃-2-基、1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-4-基甲基或嗎啉基；R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氫、低級烷基、苯基、芐基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-低級鏈烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被CF3、低級烷氧基、鹵素或低級烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低級烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被低級烷氧基、CF3或鹵素取代，或者是4，5-二氫-1H-咪唑-2-基苯甲酸、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基苯甲酸或4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜-2-基苯甲酸；n是0-4；及其可藥用鹽。
2.式I化合物，其中R1是呋喃-2-基、低級鏈烯基-呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、四氫呋喃-2-基、1H-吲哚-3-基或苯基，任選被一個或兩個取代基取代，取代基是低級烷基、羥基-低級烷基、鹵素、羥基或低級烷氧基；R2和R4彼此獨(dú)立地是氫或氰基；R3是氫、鹵素、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基，任選被低級烷基、鹵素或氧基取代，或苯基，任選被鹵素或CF3取代；R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氫、低級烷基、苯基、芐基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-低級鏈烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被CF3、低級烷氧基、鹵素或低級烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低級烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被低級烷氧基、CF3或鹵素取代，或-(CH2)n-異吲哚-1，3-二酮；R是氫、低級烷基、苯基或芐基；和n是0-4；及其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是未取代的氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是呋喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它是2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-異丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈，7-(3-氨基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，1-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酮，7-(2-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-間-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-(1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-苯基]乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N7-(2-氯-芐基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(2-甲氧基-芐基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(1-苯基-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是甲基取代的呋喃基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，它是7-(4-氯-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-{3-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺，或N-{4-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是吡啶-2-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，它是7-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氨基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是5，6-二氫-呋喃-2-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是7-(3，4-二氯-苯基)-2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-間-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是吡唑-1-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，它是2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是取代的氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1是苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，它是丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺，2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-鄰-甲苯基-乙酰胺，2-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯，2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，或二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺。
17.一種藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1-16中任意一項所要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物，用于治療與腺苷受體有關(guān)的疾病。
19.一種制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包含a)使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I-1化合物 其中R1-R4具有權(quán)利要求1給出的含義，或者b)用R取代式I-1中氨基的一個或兩個氫原子，R是低級烷基、苯基、芐基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-低級鏈烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被CF3、低級烷氧基、鹵素或低級烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低級烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)任選被低級烷氧基、CF3或鹵素取代，或者c)使式IV化合物 與式V化合物反應(yīng)，R3B(OH)2V得到式I-1化合物，其中R1-R4具有權(quán)利要求1給出的含義，或者d)在上文給出的定義內(nèi)改性一個或多個取代基R1-R5，并且如果需要的話，使所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物，用如權(quán)利要求18所要求保護(hù)的方法或其等價方法制備的。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物的用途，用于治療與腺苷受體有關(guān)的疾病或者用于制備相應(yīng)的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物的用途，用于制備治療與腺苷A2A受體有關(guān)的疾病的相應(yīng)藥物。
23.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,其中R
文檔編號A61K31/551GK1379777SQ00812501
公開日2002年11月13日 申請日期2000年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月6日
發(fā)明者G·休伯特羅逖曼, W·亨克勒, R·雅各布-勞特恩, G·J·基爾帕特里克, M·H·內(nèi)蒂克溫, C·里邁爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司