專利名稱：涉及異黃酮及其類似物的組合物和治療方法
技術領域：
本發(fā)明有關涉及、含有、包含、包括和/或用于制備某些異黃酮化合物及其類似物的化合物、制劑、飲料、食品、方法和治療用途。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了通式I的異黃酮化合物及其類似物 其中R1和R2獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，Z是氫，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或者W、A和B與它們所締合的基團一起構成 或者W和A與它們所締合的基團一起構成 且B是 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮一起構成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、C(O)R11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個R13獨立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，其條件是若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，W是氫，則Y不是4-羥基苯基或4-烷基苯基；若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，則W不是氫；若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R2不是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的；若R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R1不是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了通式II的異黃酮化合物及其類似物 其中R1和R2獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，ZA是OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者，W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或者，W、A和B與它們所締合的基團一起構成 或者W和A與它們所締合的基團一起構成 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮一起構成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、COR11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個R13獨立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代。
本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通式I和II化合物 其中R1、R2、W、A、B、Z和ZA是如上所定義的，在下列疾病的治療、預防、改善、防衛(wèi)和/或防止中具有特有的實用性和有效性絕經(jīng)期綜合征，包括熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征，包括液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏?。还跔顒用}痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；各種形式的癌癥，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌；動脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏??；炎性疾病，包括炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏??；風濕性疾病，包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；禿發(fā)，包括男性禿發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬；與氧化劑應激反應有關的疾病，包括癌癥；心肌梗塞；中風；關節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了用于下列疾病的治療、預防、改善、防衛(wèi)和/或防止的方法絕經(jīng)期綜合征，包括熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征，包括液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏?。还跔顒用}痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；各種形式的癌癥，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌；動脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏?。谎仔约膊?，包括炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏?。伙L濕性疾病，包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；禿發(fā)，包括男性禿發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬；與氧化劑應激反應有關的疾病，包括癌癥；心肌梗塞；中風；關節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障(為方便起見，以下稱為“治療適應征”)，該方法包括對受治療者給以治療學上有效量的一種或多種如上所定義的式I與II化合物。
本發(fā)明的另一方面是式I與II化合物的用途，用于制備治療、改善、防衛(wèi)、預防和/或防止一種或多種治療適應征的藥物。
本發(fā)明的另一方面是一種或多種式I與II化合物的用途，用于治療、改善、防衛(wèi)、預防和/或防止一種或多種治療適應征。
本發(fā)明的另一方面包含治療、預防、改善、防衛(wèi)和/或防止治療適應征的試劑，它包含單獨的一種或多種式I與II化合物，或者所述化合物與一種或多種載體或賦形劑組合。
本發(fā)明的進一步方面是治療組合物，它包含一種或多種式I與II化合物以及一種或多種藥物載體和/或賦形劑。
本發(fā)明的更進一步方面是飲料或食品，它含有一種或多種式I與II化合物。
本發(fā)明的另外一方面是含有一種或多種微生物菌株的微生物培養(yǎng)物或食品，該微生物產(chǎn)生一種或多種式I與II化合物。
本發(fā)明還有另外一方面涉及一種或多種微生物，該微生物產(chǎn)生一種或多種式I與II化合物。優(yōu)選地，該微生物是純凈的培養(yǎng)物，它可以與一種或多種其他產(chǎn)生式I與II化合物的培養(yǎng)物一起混合和/或給藥。
本說明書和下列權利要求書全文中，除非另有需要，措辭“包含”及其變例將被理解為意味著包括所述一個整體或步驟或者一組整體或步驟，但是不排除任何其他整體或步驟或者一組整體或步驟。
術語“烷基”用來表示直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。烷基具有1至10個碳原子，優(yōu)選為1至6個碳原子，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基。烷基可以可選地被一個或多個氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基取代。
術語“芳基”用來包括苯基和萘基，可以可選地被一個或多個C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基羰基氧基或鹵代取代。
術語“鹵代”用來包括氟代、氯代、溴代和碘代，優(yōu)選為氟代和氯代，更優(yōu)選為氟代。例如關于“鹵代烷基”，將包括單鹵代的、二鹵代的、乃至全鹵代的烷基。優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基和五氟乙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自 本發(fā)明的化合物在與下列效應有關或由下列效應導致的疾病的治療中具有特有的實用性雌激素效應、雄激素效應、血管舒張與痙攣效應、炎性效應和氧化效應。
根據(jù)本發(fā)明的治療對一種或多種式I與II化合物的需要量將取決于多種因素，包括具體應用、所用特定化合物的性質(zhì)、所治療的疾病、給藥的方式和患者的條件。式I與II化合物可以按常規(guī)方式和常規(guī)量給藥。例如參見Goodman和Gilman《治療劑的藥理學基礎)》1299(第7版，1985)。所用具體劑量將取決于所治療的疾病、受治療者的狀態(tài)、給藥的途徑和上述其他熟知因素。一般地，每名患者的每日劑量可以在0.1mg至2g的范圍內(nèi)；通常從0.5mg至1g；優(yōu)選從50mg至200mg。
本文所述用于治療適應征治療的藥物組合物通常是這樣制備的，將本發(fā)明的化合物(為方便起見，以下稱為“活性化合物”)與一種或多種藥學上或獸醫(yī)上可接受的載體和/或賦形劑混合，這些是本領域所熟知的。
當然，載體在與制劑中的任何其他成分可相容的意義上必須是可接受的，并且必須對受治療者無害。載體或賦形劑可以是固體或液體，或二者皆可，優(yōu)選地與化合物配制成單位劑量，例如片劑，可以含有0.05至59重量％的活性化合物，或高達100重量％的活性化合物?？梢栽诒景l(fā)明的制劑中結合一種或多種活性化合物，制劑可以按照任何熟知的藥學工藝加以制備，主要包括混合各組分，可選地包括一種或多種助劑。
本發(fā)明的制劑包括適合于口服、直腸、局部、經(jīng)頰(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))和透皮給藥的那些，不過在任意給定的情況下，最適合的途徑將取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴重性和所用特定活性化合物的性質(zhì)。
適合于口服給藥的制劑可以是不連續(xù)的單位，例如是膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預定量的活性化合物；例如是粉劑或顆粒劑；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。這類制劑可以按照任意適合的藥學方法加以制備，包括使活性化合物與適合的載體(如上所述它可以含有一種或多種助劑)締合的步驟。一般地，本發(fā)明的制劑是這樣制備的，將活性化合物與液體或微細粉碎的固體載體(或二者)均勻一致地混合，然后如果必要的話，使所得混合物成型，例如形成單位劑型。例如，片劑可以是這樣制備的，壓制或模制含有活性化合物、可選地與一種或多種助劑的粉末或顆粒。壓制片可以這樣制備，在適合的機械中壓制自由流動的化合物，例如粉末或顆粒，化合物可選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合。模制片可以這樣制備，在適合的機械中模制已用惰性液體粘合劑濕潤過的粉狀化合物。
適合于經(jīng)頰(舌下)給藥的制劑包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性化合物，例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；和軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含化合物，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的本發(fā)明組合物適宜包含活性化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選地與預期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選地是靜脈內(nèi)給藥的，不過給藥也可以借助皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射的方式進行。這類制劑可以適宜這樣制備，將化合物與水或甘氨酸緩沖液混合，賦予所得溶液以無菌性和與血液等滲性。根據(jù)本發(fā)明的可注射制劑一般含有0.1至60％w/v的活性化合物，按0.1ml/分鐘/kg的速率給藥。
適合于直腸給藥的制劑優(yōu)選地是單位劑量的栓劑形式。它們可以這樣制備，將活性化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
適合于對皮膚局部給藥的制劑或組合物優(yōu)選地采取軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類和其兩種或多種的組合?；钚曰衔锏臐舛纫话闶菑?.1至0.5％w/w，例如從0.5至2％w/w。這類組合物的實例包括化妝品用皮膚霜劑。
適合于透皮給藥的制劑可以是不連續(xù)貼劑的形式，貼劑適合于長期與受者表皮緊密接觸。這類貼劑適合含有活性化合物的可選被緩沖的水溶液，例如所述活性化合物的濃度為0.1M至0.2M。
適合于透皮給藥的制劑還可以按照離子電滲療法加以釋放(例如參見《藥學研究》3(6)318(1986))，通常采取活性化合物的可選被緩沖的水溶液形式。適合的制劑包含檸檬酸鹽或bis/tris緩沖液(pH6)或乙醇/水，含有0.1M至0.2M活性成分。
還可以提供活性化合物的食品形式，例如加入、混合、包裹或結合(或添入)在食品中。術語食品使用其最廣泛的含義，包括液體制劑，例如飲料，包括乳制品，和其他食品，例如保健條(health bar)、甜點等。按照標準實踐能夠容易地制備含有本發(fā)明化合物的食品制劑。
本發(fā)明化合物具有強抗氧化活性，因而在下列領域中具有廣泛的實用性藥物與獸醫(yī)，化妝品、例如防止皮膚衰老的皮膚霜劑，防曬劑，食品，保健飲料，香波等。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，式I或II化合物與維生素E協(xié)同作用，防止脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和其他生物分子氧化。
因此，本發(fā)明的進一步方面提供組合物，包含一種或多種式I或II化合物、維生素E，和可選的在藥學、獸醫(yī)學或化妝品學上可接受的載體和/或賦形劑。
治療方法、用途和組合物可以施用于人或動物，例如寵物(例如狗和貓)、鳥(例如雞、火雞、鴨)、牲畜(例如牛、綿羊、豬和山羊)等。
式I與II化合物可以按照本領域技術人員已知的標準方法加以制備。適合的方法例如可以參見國際專利申請WO 98/08503，全文引用在此作為參考文獻?；瘜W合成領域技術人員可以用來構建式I與II所述母環(huán)結構的方法描繪在下列流程1-8中。在本發(fā)明化合物的合成中可以酌情使用本領域技術人員已知的化學官能團的保護、去保護、合成子和其他工藝。在下列流程所描繪的結構式中，R1、R2、R6、R8、R14、R15、R16、W和X是如上所定義的。T部分是如上式I或II所定義的Z或ZA。異黃酮衍生物的還原可以按照本領域技術人員熟知的操作進行，包括硼氫化鈉還原，和金屬催化劑的氫化，例如Pd/C、Pd/CaCO3和氧化鉑(IV)(亞當氏催化劑)，反應在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中進行。終產(chǎn)物和異構體比例可以因所選擇的催化劑/溶劑系統(tǒng)而異。下述流程不被視為對本文所述發(fā)明范圍的限制。 流程1 流程2 流程3 流程4 流程5 流程6 流程7 流程8
實施例1取代的異黃酮的通用合成6-氯-4’，7-二羥基異黃酮是這樣合成的，4-氯雷瑣酚與4-羥基苯乙酸縮合，得到5-氯-2，4，4’-三羥基脫氧苯偶姻。在三氟化硼醚合物的存在下用二甲基甲酰胺和甲磺酰氯處理，完成中間體脫氧苯偶姻的環(huán)化。
通過改變雷瑣酚或苯乙酸上的取代模式，按相似方式還可以合成大量其他取代的異黃酮。例如從5-甲基雷瑣酚開始得到4’，7-二羥基-5-甲基異黃酮，在通用合成方法中使用3-羥基苯乙酸得到3’-羥基異黃酮衍生物。
異黃烷-4-酮實施例26-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮的合成將6-氯-4’，7-二羥基異黃酮(1.25g，4.3mmo1)、乙酸酐(7.5ml)與吡啶(1.4ml)的混合物在105-110℃油浴中加熱1小時。冷卻混合物至室溫后，進一步攪拌30分鐘，在此期間二乙酸酯從溶液中結晶出來。將產(chǎn)物過濾，用含水甲醇(50％)充分洗滌，干燥，得到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮(1.2g，75％)，為無色棱晶。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H，OCOCH3)，2.41(s，3H，OCOCH3)，7.16(d，2H，J8.6Hz，ArH)，7.36(s，1H，H8)，7.57(d，2H，J8.6Hz，ArH)，8.00(s，1H，H5)，8.37(s，1H，H2).
實施例36-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮的合成將亞當氏催化劑(0.045g)加入到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮(0.25g，0.7mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中，將混合物在室溫氫氣氛下攪拌24小時。通過C鹽過濾除去催化劑，在真空中蒸發(fā)所得濾液。殘余物從乙醇中重結晶，得到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮(0.15g，60％)，為無色板狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H，OCOCH3)，2.37(s，3H，OCOCH3)，3.98(dd，1H，J6.0Hz，7.5Hz，H3)，4.68(m，2H，H2)，6.87(s，1H，H8)，7.07(d，2H，J8.6Hz，ArH)，7.27(d，2H，J8.6Hz，ArH)，8.01(s，1H，H5).
實施例46-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮的合成將咪唑(0.60g)加入到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮(0.24g，0.06mmol)的無水乙醇(5.0ml)懸液中，將混合物在氬下回流45分鐘。在減壓下濃縮溶液，向殘余物中加入蒸餾水(10ml)。將混合物在冰箱內(nèi)放置過夜，將所得沉淀過濾，用水洗滌，得到6-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮(0.14g，75％)，為白色粉末。
1H NMR(d6-丙酮)δ3.87(t，1H，J7.2Hz，H3)，4.64(d，2H，J6.2Hz，H2)，6.59(s，1H，H8)，6.78(d，2H，J8.7Hz，ArH)，7.10(d，2H，J8.7Hz，ArH)，7.70(bs，1H，OH)，7.77(s，1H，H5).
實施例54’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮的合成將4’，7-二羥基-5-甲基異黃酮(1.51g，5.6mmol)、乙酸酐(9ml)與吡啶(1.7ml)的混合物在105-110℃油浴中加熱1小時。冷卻混合物至室溫后，進一步攪拌30分鐘，在此期間二乙酸酯從溶液中結晶出來。將產(chǎn)物過濾，用水充分洗滌，從甲醇中重結晶，得到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(1.8g，91％)，為無色棱晶。
m.p.195-97℃，1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H，OCOCH3)，2.35(s，3H，OCOCH3)，2.87(s，3H，Me)，6.92(bs，1H，H8)，7.12(bs，1H，H5)，7.16(d，2H，J8.7Hz，ArH)，7.55(d，2H，J8.7Hz，ArH)，7.89(s，1H，H2).
實施例64’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮的合成將披鈀硫酸鋇(5％，0.06g)加入到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(0.30g，0.8mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，將混合物在室溫氫氣氛下攪拌24小時。通過C鹽過濾除去催化劑，在真空中蒸發(fā)所得濾液。殘余物從乙醇中重結晶，得到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.20g，67％)，為無色板狀物。
m.p.143-45℃，1H NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H，OCOCH3)，2.30(s，3H，OCOCH3)，2.62(s，3H，Me)，3.95(t，1H，J7.2Hz，H3)，4.62(d，2H，J6.8Hz，H2)，6.59(d，1H，J2.2Hz，H8)，6.66(d，1H，J2.2Hz，H5)，7.07(d，2H，J8.3Hz，ArH)，7.28(d，2H，J8.3Hz，ArH).
實施例74’，7-二羥基-5-甲基異黃烷-4-酮的合成將咪唑(0.63g)加入到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.50g，1.4mmol)的無水乙醇(20.0ml)懸液中，將混合物在氬下回流45分鐘。在減壓下濃縮溶液，向殘余物中加入蒸餾水(10ml)。將混合物在冰箱內(nèi)放置過夜，將所得沉淀過濾，用水洗滌，得到4’，7-二羥基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.25g，66％)，為白色粉末。
1H NMR(d6-丙酮)δ2.51(s，3H，Me)，3.76(t，1H，J5.7Hz，H3)，4.57(d，2H，J7.1Hz，H2)，6.26(d，1H，J2.2Hz，H8)，6.35(d，1H，J2.2Hz，H5)，6.78(d，2H，J8.7Hz，ArH)，7.11(d，2H，J8.7Hz，ArH).
異黃烷-4-醇和異黃-3-烯實施例84’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇的合成4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇是這樣制備的，在氫氣氛下，在乙酸乙酯(30ml)中，用亞當氏催化劑進行4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(0.25g)的還原達72小時。通過C鹽墊過濾溶液，主要得到順式-4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇。1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H，OCOCH3)，2.30(s，H，OCOCH3)，2.62(s，3H，Me)，3.24(dt，1H，J3.4Hz，J11.8Hz，H3)，4.31(ddd，1H，J1.4Hz，3.6Hz，10.5Hz，H2)；4.57(dd，1H，J10.5Hz，11.8Hz，H2)，4.82(bs，1H，H4)，6.51(d，1H，J2.1Hz，H8)，6.59(d，1H，J2.1Hz，H6)，7.06(d，2H，J8.6Hz，ArH)，7.29(d，2H，J8.6Hz ArH).
實施例94’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯是這樣制備的，在無水二氯甲烷(20ml)中，用五氧化磷(2.0g)進行順式-與反式-4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇(0.2g)的脫水。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H，OCOCH3)，2.31(s，3H，OCOCH3)，2.36(s，3H，Me)，5.08(s，2H，H2)，6.49(d，1H，J2.0Hz，H8)，6.52(d，1H，J2.2Hz，H5)，6.89(s，1H，H4)，7.14(d，2H，J8.6Hz，ArH)，7.44(d，2H，J8.6Hz，ArH).
實施例104’，7-二羥基-5-甲基異黃-3-烯在標準條件下，通過水解作用除去乙酰氧基，從4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯制備4’，7-二羥基-5-甲基異黃-3-烯。
實施例113’，5，7-三羥基異黃鎓氯(Trihydroxyisoflavyliumchloride)將磷酰氯(1.75ml)加入到單醛(0.95g)與藤黃酚二水合物(1.6g)在乙腈(10ml)中的混合物中。將混合物在30℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。過濾橙色沉淀，用乙酸洗滌，得到異黃鎓鹽。
實施例12異黃-3-烯-3’，5，7-三醇的合成異黃-3-烯-3’，5，7-三醇是這樣制備的，在乙酸乙酯(11ml)與乙酸(3ml)中用氰基硼氫化鈉(0.33g)進行3’，5，7-三羥基異黃鎓氯(0.5g)的還原，用色譜法分離所得異黃-3-烯與異黃-2-烯的混合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ4.99(s，2H，H2)，5.92(d，1H，J2.0Hz，ArH)，6.04(d，1H，J2.2Hz，ArH)，6.78-7.18(m，5H，ArH).
異黃烷實施例13異黃烷-5，7-二醇的合成異黃烷-5，7-二醇是這樣制備的，在氫氣氛下，在含有乙酸乙酯(2.5ml)的乙酸(15ml)中，用披鈀碳(5％，0.1g)進行5，7-二羥基異黃鎓氯(0.5g)懸液的還原。粗產(chǎn)物從1，2-二氯甲烷中重結晶，得到異黃烷，為無色針晶，m.p.76-78℃(文獻m.p.77-79℃)實施例144’，5，7-三乙酰氧基異黃烷的合成4’，5，7-三乙酰氧基異黃烷是這樣制備的，在氫氣氛下，在乙酸酐(2.0ml)與乙酸乙酯(10ml)的混合物中，用氧化鉑(0.04g)進行4’，5，7-三羥基異黃鎓氯(0.31g)懸液的還原。除去催化劑后，將粗產(chǎn)物用吡啶(0.5ml)回流，蒸發(fā)溶劑，結晶殘余物，分離所得三乙酸鹽。m.p.126-28℃實施例15異黃烷-4’，5，7-三醇的合成通過水解作用除去三乙?；?，從4’，5，7-三乙酰氧基異黃烷制備異黃烷-4’，5，7-三醇。m.p.206-8℃實施例16利用由Panvera Corporation供應的“雌激素受體α或β競爭體測定法核心HTS試劑盒”(產(chǎn)品編號P2614/2615)測定各種本發(fā)明化合物對兩種亞型雌激素受體的結合親合性。6-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮對雌激素受體顯示良好的競爭性結合，結果如下ERα受體＝37.82μMERβ受體＝32.14μM結果顯示，本發(fā)明的化合物在與下列效應有關或由下列效應導致的疾病的治療中具有特有的實用性雌激素效應、雄激素效應、血管舒張與痙攣效應、炎性效應和氧化效應。
本領域技術人員將認識到，本文所述發(fā)明容易變換和修改為除具體描述以外的其他方式。不言而喻的是，本發(fā)明包括所有這類變換和修改。本發(fā)明還單獨或共同包括在說明書中涉及或指出的所有步驟、特征、組合物和化合物，以及任意兩種或多種所述步驟或特征的任意與所有組合。
權利要求
1.通式I的異黃酮化合物或其類似物 其中R1和R2獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，Z是氫，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者，W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或者，W、A和B與它們所締合的基團一起構成 或者W和A與它們所締合的基團一起構成 B是 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮一起構成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、COR11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個R13獨立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，其條件是若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，W是氫，則Y不是4-羥基苯基或4-烷基苯基；若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，則W不是氫；若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R2不是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的；若R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R1不是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸。
2.通式II的異黃酮化合物或其類似物 其中R1和R2獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，ZA是OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或者W、A和B與它們所締合的基團一起構成 或者W和A與它們所締合的基團一起構成 B是 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮一起構成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、COR11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個R13獨立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代。
3.如權利要求1所定義的式I化合物或如權利要求2所定義的式II化合物，選自
4.用于下列疾病的治療、預防、改善、防衛(wèi)和/或防止的方法絕經(jīng)期綜合征，包括熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征，包括液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏??；冠狀動脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；各種形式的癌癥，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌；動脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏病；炎性疾病，包括炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病；風濕性疾病，包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；禿發(fā)，包括男性禿發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬；與氧化劑應激反應有關的疾病，包括癌癥；心肌梗塞；中風；關節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障(“治療適應征”)，該方法包括對受治療者給以治療學上有效量的一種或多種選自式I與II的化合物。
5.一種或多種選自式I與II的化合物的用途，用于制備治療、改善、防衛(wèi)、預防和/或防止一種或多種根據(jù)權利要求4的治療適應征的藥物。
6.一種或多種選自式I與II的化合物的用途，用于治療、改善、防衛(wèi)、預防和/或防止一種或多種根據(jù)權利要求4的治療適應征。
7.用于治療、預防、改善、防衛(wèi)和/或防止根據(jù)權利要求4的治療適應征的試劑，它包含單獨的或者與一種或多種載體或賦形劑組合的一種或多種選自式I與II的化合物。
8.治療組合物，它包含一種或多種選自式I與II的化合物以及一種或多種藥物載體和/或賦形劑。
9.飲料或食品，它含有一種或多種選自式I與II的化合物。
10.含有一種或多種微生物菌株的微生物培養(yǎng)物或食品，該微生物產(chǎn)生一種或多種選自式I與II的化合物。
11.一種或多種微生物，該微生物產(chǎn)生一種或多種選自式I與II的化合物。
全文摘要
描述了異黃酮化合物,推薦其作為治療劑。例證與優(yōu)選的化合物是(a)。預示這些化合物對雌激素受體具有良好的競爭結合性。這是例證性的。
文檔編號A61P17/14GK1372555SQ00812500
公開日2002年10月2日 申請日期2000年9月6日 優(yōu)先權日1999年9月6日
發(fā)明者A·希頓, N·庫瑪, G·E·凱利, A·哈斯班德 申請人:諾沃根研究有限公司