殺外寄生物的Spinosyn水懸浮劑的制作方法

專利名稱：殺外寄生物的Spinosyn水懸浮劑的制作方法
目前存在許多種類型的殺外寄生物制劑。這些類型的制劑包括乳油，可濕性粉劑，有機(jī)溶劑的溶液以及懸浮劑。這些制劑中的許多都要求使用有機(jī)溶劑。例如，當(dāng)制備水包油型乳油時(shí)必須使用有機(jī)溶劑。然而，通常認(rèn)為有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境有害或影響生態(tài)，且它們可增加制劑的總毒性?？蓾裥苑蹌┛梢酝盎熘苿┓绞椒稚⒍恍栌袡C(jī)溶劑，但是通常它們在生物活性以及加工特性等方面劣于其它制劑。因此，需要更安全的制劑如水基制劑。
Spinosyn(還已知作為A83453因子)是已知的農(nóng)業(yè)上應(yīng)用的殺蟲劑。因?yàn)樗鼈儗?duì)動(dòng)物和人的毒性低，spinosyn被認(rèn)為是對(duì)環(huán)境有好的“綠色”農(nóng)藥。理想的是spinosyn制劑仍然保持該“綠色”的性能。
Spinosyn還已知具有一些殺外寄生物活性，即它們對(duì)殺蚊子幼蟲，黑麗蠅幼蟲和廄螫蠅成蟲具有體外活性，上述昆蟲都是雙翅目昆蟲，另外它們對(duì)豚鼠和羊身上的麗蠅幼蟲和廄螫蠅成蟲具有短暫的內(nèi)吸活性。根據(jù)這些研究，spinosyn是以其含水聚乙烯吡咯烷酮水溶液或聚乙二醇溶液的形式給藥(參見US專利No.5,571,901，第26-32欄)。
最近已發(fā)現(xiàn)spinosyn可應(yīng)用于控制羊和伴侶動(dòng)物身上的外寄生物。因此，應(yīng)用低毒性和穩(wěn)定性提高的spinosyn制劑，在控制外寄生物方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，因此可用于預(yù)防通常由上述害蟲引起的病害。
最優(yōu)選spinosyn的水基制劑。不利的是，spinosyn在水中溶解度低，因此在水溶液中是不穩(wěn)定的。
本發(fā)明提供了適合于spinosyn的穩(wěn)定的水懸浮劑。這些水懸浮劑在幾個(gè)方面優(yōu)于先前的不含水或含有有機(jī)溶劑的spinosyn制劑。這些優(yōu)點(diǎn)包括更高的化學(xué)，生物和熱穩(wěn)定性以及便于應(yīng)用。
活性成分與分散劑的比例是本發(fā)明制劑獨(dú)特的方面。通常水懸浮劑中活性成分與分散劑的比例是在約5∶1至約25∶1。然而，本發(fā)明制劑具有更高含量的分散劑，使spinosyn與分散劑比例為約3∶1-約1∶5。與本發(fā)明制劑中更高濃度分散劑相比，先前的spinosyn制劑中分散劑的濃度相對(duì)較低，因此趨于缺乏均一性以及稀釋時(shí)無法預(yù)測預(yù)期濃度。上述結(jié)果是令人驚奇的，因?yàn)榭梢哉J(rèn)為當(dāng)spinosyn在所述低濃度條件下應(yīng)是完全穩(wěn)定的。
增加水懸浮劑中的分散劑濃度可獲得另一預(yù)想不到的結(jié)果。當(dāng)稀釋增加分散劑濃度的制劑時(shí)形成的含有5ppm-25ppm spinosyn的含水浸漬溶液，稀釋后的溶液在整個(gè)浸漬溶液中具有均一的spinosyn濃度，這是一個(gè)非常有利的結(jié)果。
特別是，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的殺外寄生物水懸浮劑，其中包含已研磨至平均粒徑為約1-約15微米的殺外寄生物有效量的spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及有效量的可促進(jìn)研磨顆粒濕潤的表面活性劑，可足以形成spinosyn分散劑重量比為3∶1-約1∶5量的分散劑以及水。
特別優(yōu)選的穩(wěn)定的殺外寄生物的本發(fā)明水懸浮劑是下述制劑，a)其中spinosyn的量為制劑的約0.1-約50重量％，b)其中分散劑是離子型分散劑，c)其中表面活性劑的量為制劑的約0.1-約10重量％，d)其中還含有約0.3-約5重量％的礦物增稠劑，e)其中還含有約0.05-約3重量％的樹膠，以及f)其中還含有局部性獸醫(yī)應(yīng)用時(shí)可接受的有效量的殺微生物劑以防止懸浮劑中的微生物生長。
其它優(yōu)選的含spinosyn制劑包含約25克/升的艾克敵，稠合的萘磺酸作為分散劑，丙二醇作為抗凍劑和濕潤劑，表面活性劑，礦物懸浮助劑，黃原膠懸浮助劑，殺微生物劑，防泡劑，以及去離子水(介質(zhì))。
按各種配比將各組分混合以獲得所需特性的制劑。
本發(fā)明制劑是水懸浮劑?！昂北硎局苿┦撬到y(tǒng)，即制劑中不包括有機(jī)溶劑。
從化學(xué)穩(wěn)定性方面考慮本發(fā)明組合物為水基的事實(shí)是重要的。通過HPLC分析表明含有25g/L的艾克敵的本發(fā)明水懸浮劑表現(xiàn)為在室溫以及高溫條件下可以至少保持6個(gè)月化學(xué)穩(wěn)定。該制劑是物理穩(wěn)定的并易于分散于水中使用。當(dāng)局部浸漬，噴霧，以及其它應(yīng)用時(shí)，可分散于水中的spinosyn是非常有利的。制劑可不經(jīng)稀釋(本身)使用，可潑淋或點(diǎn)滴使用，或?qū)⑺鼈兿♂尦删坏乃芤阂赃m于局部浸漬使用。
預(yù)想不到的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)作為潑淋或點(diǎn)滴應(yīng)用時(shí)，這些制劑可提供所有動(dòng)物的殺外寄生物有效性。當(dāng)將制劑用于局部浸漬時(shí)，例如，它們可易于進(jìn)行較大動(dòng)物如綿羊，山羊，和駱駝等的全身處理，根據(jù)浸漬池中處理的動(dòng)物數(shù)量的增加，確定稀釋浸漬制劑“減少”的最小量。
在上述制劑中的殺蟲組分是spinosyn，或其衍生物或鹽。Spinosyn是自然衍生的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，是通過Saccharopolyspora spinosa發(fā)酵產(chǎn)生的。發(fā)酵產(chǎn)生多因子，包括spinosyn A和spinosyn D(也稱為A83543A和A8354D)。Spinosyn A和spinosyn D是作為殺蟲劑的活性最高的兩種spinosyn。主要包括上述兩種spinosyn的農(nóng)業(yè)上應(yīng)用的產(chǎn)品是在市場上可買到的，田間應(yīng)用時(shí)通用名為“艾克敵”。
Spinosyn A是由Saccharopolyspora spinosa的肉湯發(fā)酵分離并鑒定的第一種spinosyn。隨后對(duì)發(fā)酵肉湯的鑒定表明S.spinosa可產(chǎn)生大量spinosyn，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)spinosyn A-J(A83543A-J)。命名為K-W的其它spinosyn，已由S.spinosa突變株鑒定出來。各種spinosyn的不同之處在于forosamine上的氨基，四核環(huán)系上的選取位置以及2N，3N，4N-(三-O-甲基)鼠李糖基上取代方式不同。
這里使用的術(shù)語“spinosyn”是指一種或多種spinosyn因子(spinosynA，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，J，K，L，M，N，O，P，Q，R，S，T，U，V，W或Y)，一種或多種spinosyn因子的N-二甲基衍生物，或它們的混合物。為了方便起見，術(shù)語“spinosyn”或“spinosyn成分”此處還用于表示spinosyn因子，spinosyn因子的生理上可接受的衍生物或鹽，或它們的混合物。
Boeck等人在US 5,362,634(1994.11.8頒布)，US 5,496,932(1996.3.5頒布)和5,571,901(1996.11.5頒布)中公開了spinosynA-H和J(其中它們被稱作A83543因子A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H和J)，及其鹽。Mynderse等人在US 5,202,242(1993.4.13頒布)中公開了spinosynL-N(其中它們被稱作A83543因子L，M和N)，它們的N-二甲基衍生物及其鹽，以及Turner等人在US 5,591,606(1997.1.7頒布)和US5,631,155(1997.5.29頒布)公開了spinosyn Q-T(其中它們被稱作A83543因子Q，R，S和T)，它們的N-二甲基衍生物及其鹽。SpinosynK，O，P，U，V，W和Y，例如由Carl V DeAmicis，James E Dripps，ChrisJ.Hatton和Laura I Karr公開在American Chemical Society’sSymposium SeriesPhytochemicals for Pest Control，第11章，“發(fā)酵制備的新的大環(huán)內(nèi)酯殺蟲劑Spinosyn的物理和生物活性”(“Physical and Biological Properties of SpinosynNovelMacrolide Pest-Control Agents from Fermentation”)，第146-154頁(1997)。
以其鹽形式分離的spinosyn也可用于本發(fā)明組合物和本發(fā)明方法中?？赏ㄟ^制備鹽的常規(guī)方法制備上述鹽。例如，用適合的酸中和spinosyn A以形成酸加成鹽。代表性的適合的酸加成鹽包括與有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)形成的鹽，其中有機(jī)酸或無機(jī)酸包括例如，硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、pamoic、粘酸、谷氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
在制備本發(fā)明制劑時(shí)，應(yīng)將spinosyn成分研磨至平均粒徑為約1-約15微米以形成最適合的懸浮劑。優(yōu)選的平均粒徑為約2-約7微米，特別是3-7微米。研磨是采用“濕磨”方法進(jìn)行其中spinosyn與足夠的表面活性劑混合，以利于研磨顆粒的濕潤。
本發(fā)明制劑包含殺外寄生物量的spinosyn組分?！皻⑼饧纳锪俊北硎井?dāng)施用至受昆蟲，寄生蟲，或外寄生物侵染或容易受到上述侵染的動(dòng)物體時(shí)，可有效控制或殺死目標(biāo)昆蟲，寄生蟲，或外寄生物的施用量。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，殺外寄生物的spinosyn的用量將隨許多因素而變化，這些因素包括需控制的昆蟲或寄生蟲，需處理的寄主動(dòng)物，制劑中的其它組分以及給藥方式。
為了提供殺外寄生物有效量并形成適合的懸浮劑，spinosyn濃度應(yīng)在制劑的約0.02-約50重量％。優(yōu)選，spinosyn濃度為制劑的約0.1-約50重量％。甚至更優(yōu)選，spinosyn組分以制劑的約2-約5重量％的用量存在。例如，實(shí)際應(yīng)用的制劑中每升制劑含有25g spinosyn組分。
本發(fā)明制劑還含有分散劑。分散劑是一種化合物，其可以抵銷水懸浮劑中顆粒與顆粒之間的吸引力，而不會(huì)顯著降低水懸浮劑載體的表面張力(即分散劑的加入并不會(huì)降低水的表面張力至40達(dá)因/cm以下)。分散劑的理化特性使分散劑定向于活性成分顆粒間，并根據(jù)分散劑的顆粒大小和/或所帶電荷，降低活性成分顆粒之間的粘結(jié)性或吸引力。除了賦予含水混合物的物理穩(wěn)定性外，分散劑還有助于稀釋噴霧混合物的再分散。應(yīng)仔細(xì)選擇分散劑以避免出現(xiàn)下列問題如附聚，沉降和絮凝。任何可借助于顆粒大小和/或所帶電荷影響顆粒與顆粒之間的吸引力或粘結(jié)性的分散劑，都可用作本發(fā)明目的的分散劑。
離子和非離子分散劑都可用于本發(fā)明制劑中，但優(yōu)選離子型分散劑。實(shí)例包括木素磺酸及其鹽，聚合的烷基、芳烷基或萘磺酸鹽，梳型聚合分散劑(例如ATLOX 4913TM，Uniqema)，縮合的甲醛/萘磺酸及其鹽，二辛基磺化琥珀酸鈉和高分子量的陰離子分散劑。特別優(yōu)選的分散劑是縮合的甲醛/萘磺酸或其鹽。適合的縮合的萘磺酸分散劑可購自Kenkel Corp，商品名LOMAR PWA。
對(duì)水懸浮劑中使用的水的類型沒有嚴(yán)格限制。例如，可以是自來水或去離子水。水的pH值范圍為約5-約10，理想的pH范圍為6-9。
本發(fā)明制劑中使用的表面活性劑應(yīng)使獲得的研磨顆粒懸浮劑保持低粘度，并使加工后研磨固體具有高回收百分率。表面活性劑是一種具有表面活性的化合物并可減小水的表面張力至≤40達(dá)因/cm。盡管在上述制劑中可以使用陰離子，陽離子，非離子和兩性離子表面活性劑，但優(yōu)選非離子表面活性劑。表面活性劑的實(shí)例特別優(yōu)選包括直鏈和支鏈辛基和壬基酚，直鏈和支鏈脂肪醇乙氧基化物，以及烷基芳基醚乙氧基化物。
表面活性劑的用量應(yīng)足以濕潤spinosyn組分的研磨顆粒。通常，表面活性劑的用量為制劑的約0.1-約10重量％。優(yōu)選表面活性劑用量為制劑的約0.1-約5重量％。
通常非離子表面活性劑可有效地濕潤固體，而不會(huì)傾向于溶解研磨后的微米大小的顆粒。某些含有環(huán)氧乙烷的聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段共聚物是制劑中特別優(yōu)選的表面活性劑。隨環(huán)氧乙烷含量的變化，上述表面活性劑的濕潤能力不同。實(shí)例是PLURONIC系列(BASF)。特別優(yōu)選PLURONIC P-103TM，PLURONIC P-104TM，和PLURONIC P-123TM表面活性劑。這些表面活性劑水中的定性濕潤試驗(yàn)表明，對(duì)工業(yè)級(jí)艾克敵的濕潤性能為小于30秒。
本發(fā)明制劑中可加入許多其它可選擇組分。它們的實(shí)例包括懸浮助劑或增稠劑， UV吸收化合物，殺微生物劑，粘度調(diào)節(jié)化合物，防沫劑或消泡劑，染料，直染劑，香料，防凍劑，除臭劑，濕潤劑，以及生理上或皮膚可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑懸浮助劑或增稠劑有助于水懸浮劑的結(jié)構(gòu)形成和流變學(xué)構(gòu)成。這些試劑賦予懸浮劑物理穩(wěn)定性。增稠劑增加制劑的粘度，由此有助于活性成分的懸浮?？梢允褂迷S多類型的增稠劑。這些增稠劑包括樹膠和天然多糖、礦物增稠劑、以及合成聚合增稠劑。
樹膠和天然多糖類增稠劑包括多種樹膠，淀粉，纖維素和其它多糖。樹膠和天然多糖的實(shí)例是黃原膠，瓜耳樹膠，刺槐豆膠，角叉菜聚糖，果膠，黃耆膠和羅望子膠。
礦物增稠劑的實(shí)例是無機(jī)粘土，火成二氧化硅和沉淀二氧化硅，混合金屬氫氧化物和混合金屬硅酸鹽。上述無機(jī)增稠劑中多種市售二氧化硅增稠劑包括親水二氧化硅和疏水二氧化硅。疏水無定形的火成二氧化硅也可用作增稠添加劑。疏水二氧化硅的實(shí)例是DegussaCorporation，Akron，Ohio生產(chǎn)的AEROSIL R-972和AEROSIL R-974。
制劑中優(yōu)選使用的礦物增稠劑是來源于天然綠土精制的復(fù)合膠態(tài)硅酸鋁鎂。R.T.Vanderbilt Co.生產(chǎn)了稱作VEEGUM的適合的礦物懸浮助劑以及稱作RHODOPOL 23的黃原膠懸浮助劑。
合成聚合增稠劑是陰離子，非離子，陽離子或疏水改性聚合物。實(shí)例包括下列化合物，如聚丙烯酸鈉，烷基和烷氧基纖維素(包括羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙氧基化纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和改性羥乙基纖維素)，微晶纖維素，淀粉和改性淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，分子量為2000-4,000,000的聚乙二醇，及其混合物。優(yōu)選，聚合物選自聚丙烯酸鈉、羥乙基纖維素、十六烷基羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和polyquaternium-10。
其它化合物也可用作制劑中的增稠劑或懸浮助劑。例如，糖，鹽和其它小分子物質(zhì)如尿素，可用于增加含水制劑中的水的密度，因此有助于活性成分顆粒的懸浮。這些化合物可以足夠量加入制劑中，增加水溶液的密度，以抵銷使懸浮顆粒沉降的物理沉降力。
增稠劑或懸浮助劑的用量，以及懸浮助劑與spinosyn組分的比例可根據(jù)制劑中spinosyn組分的所需濃度而確定。通常，增稠劑的用量為制劑的約0.05-約8重量％。例如，優(yōu)選在含有200g/L艾克敵和0.2％(w/w)黃原膠的制劑中含有1％(w/w)的復(fù)合膠態(tài)硅酸鋁鎂(1∶5的比例)，而帶有更低含量活性成分或固體成分的最終制劑中，如50g/L或25g/L艾克敵，以及0.2％(w/w)黃原膠的制劑中，含有2％(w/w)的復(fù)合膠態(tài)硅酸鋁鎂(1∶10的比例)。
一般地說，帶有較高含量的固體或活性成分的懸浮劑與帶有較低含量的固體或活性成分的懸浮劑相比，可更有效地濕磨并懸浮于水中。較低濃度活性成分的懸浮劑具有高水含量，需要加入成比例的更高用量的懸浮助劑以懸浮固體。最終水懸浮劑的粘度應(yīng)盡可能小，以使其易于從容器中傾倒并與水混合應(yīng)用。
通常將殺微生物劑加入制劑中以防止不需要的微生物生長，特別是當(dāng)制劑組分有利于上述微生物的生長的情況下。例如，當(dāng)使用黃原酸膠作為增稠劑以懸浮固體并提高粘度時(shí)，殺微生物劑的加入可防止微生物破壞膠體并降低產(chǎn)品粘度。
各種殺微生物劑都可用于上述目的。某些化學(xué)品如1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮雜-1-氮鎓金剛烷氯化物和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮是特別優(yōu)選的殺微生物劑的實(shí)例。前一化合物購自Dow ChemicalCompany，商品名DOWICIL 75TM防腐劑，且后者的二(丙二醇)水溶液購自Zeneca Biocides，商品名PROXEL GXLTM。后者的殺微生物劑在存在胺和含胺化合物如艾克敵時(shí)是穩(wěn)定的，并具有廣譜的殺微生物活性。
當(dāng)殺微生物組分是液體以及水合前將增稠劑懸浮于試劑如丙二醇時(shí)，可有利于在懸浮劑中混合殺微生物劑。
通常，本發(fā)明的含水可流動(dòng)劑可含有約0.01-約0.5重量％的殺微生物劑，并優(yōu)選0.04-約0.3重量％。例如，本發(fā)明制劑含有黃原膠作為增稠劑和0.2％w/w(2000ppm)濃度的1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的二(丙二醇)水溶液。上述濃度的殺微生物劑可有效地保護(hù)膠體。
防沫劑或消泡劑是作為本發(fā)明制劑的可選擇組分的。特別優(yōu)選使用聚(二甲基硅氧烷)防沫劑。它們可以在最初加入艾克敵的研磨物料中用以控制泡沫。這些試劑的實(shí)例是購自Dow Corning的ANTIFOAM ATM和ANTIFOAM CTM。前者是100％活性防沫劑。后者是30％聚(二甲基硅氧烷)水乳劑，并發(fā)現(xiàn)其在加工時(shí)更有效。優(yōu)選以約0.2％w/w用量加入制劑。本發(fā)明制劑使用的其它市售的防沫劑的實(shí)例包括ANTIFOAMFG-10，ANTIFOAM DB-100，以及ANTIFOAM AF-100(所有均購自DowCorning)。其它防沫劑也可用于本發(fā)明制劑中。
直染劑是另一種可加入本發(fā)明制劑中的成分。術(shù)語“直染劑”表示可增加活性成分(使用spinosyn組分的情況)與角質(zhì)層的表層或毛發(fā)的結(jié)合或持久性的一種化合物。優(yōu)選的直染劑還有助于防止活性成分通過水或物理接觸如摩擦而除去。優(yōu)選的直染劑的實(shí)例包括丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，以及聚乙烯醇。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定的殺外寄生物水懸浮劑的制備方法，所述方法包括(1)將含有spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，與表面活性劑，分散劑，防沫劑和水的組合物進(jìn)行濕磨形成“研磨組合物”，其中spinosyn的平均粒徑為約1-約15微米。
(2)將含有約2-約10重量％的礦物增稠劑的水懸浮液，與含有約1-約4重量％膠體的C2-C4亞烷基二醇的分散組合物混合形成“水合懸浮組合物”，其中含有約0.5-約8重量％的礦物增稠劑，以及(3)將第一體積的研磨組合物用第二體積的水合懸浮組合物充分稀釋，以提供所需的spinosyn濃度。
換句話說，本發(fā)明制劑的制備是通過(1)制備濃縮的spinosyn組分的水懸浮液，(2)將濃縮物稀釋至適合的spinosyn濃度以用于潑淋、點(diǎn)滴或浸漬的濃度，然后(3)加入足量的分散劑使spinosyn與分散劑的比例為約3∶1-約1∶5。
非離子表面活性劑(如PLURONIC P-123TM)是優(yōu)選加入spinosyn水懸浮劑中的表面活性劑。適合的“水合懸浮物料”是將復(fù)合膠態(tài)硅酸鋁鎂懸浮助劑(如VEEGUM)的水合懸浮液與水合于丙二醇中的黃原酸膠(如RHODOPOL 23TM)混合而制備得到的。水合懸浮物料和需要補(bǔ)加的水與研磨物料混合以防止離漿，或清水溶液與懸浮研磨固體的分離。為制備制劑，與研磨物料混合的水合懸浮物料的適合比例是根據(jù)粒徑減小后研磨物料的回收百分率確定的。
推薦下述的制劑惰性組分添加順序以制備水合懸浮液，這有利于控制產(chǎn)品粘度和防止研磨后的艾克敵的離漿(1)向去離子水中加入所有復(fù)合膠態(tài)硅酸鋁鎂同時(shí)高速攪拌并使之充分水合，(2)邊攪拌邊將黃原膠加入丙二醇中，以在乙二醇中充分地分散膠體，以及(3)邊攪拌邊將產(chǎn)物(2)加入產(chǎn)物(1)中，使黃原膠在水中立即水合。不要在懸浮液中混入過量的空氣。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制品，包括包裝材料以及包含在所述包裝材料中的控制外寄生蟲對(duì)小反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物侵染的制劑，其中所述制劑含有a)單位劑量的殺外寄生物有效量的已研磨至平均粒徑為約1-約15微米的spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，和有效量的足以濕潤研磨顆粒的表面活性劑，b)足量的分散劑以使spinosyn與分散劑重量比為約3∶1-約1∶5，以及c)水，以及其中所述包裝材料包括標(biāo)簽或帶有說明書的包裝插頁用于指導(dǎo)動(dòng)物的給藥劑量。
本發(fā)明還包括控制外寄生物對(duì)小型反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物侵染的方法，包括給動(dòng)物施以一種制劑，該制劑包括殺外寄生物有效量的已研磨至平均粒徑為約1-約15微米的spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及有效量的足以濕潤研磨顆粒的表面活性劑，足量的分散劑以使spinosyn與分散劑重量比為約3∶1-約1∶5，以及水。
術(shù)語“控制”是指消滅或改善現(xiàn)有侵染狀況或預(yù)防對(duì)敏感動(dòng)物的侵染?！皠?dòng)物”是指小型反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物。小型反芻動(dòng)物包括綿羊，山羊和駱駝。伴侶動(dòng)物的實(shí)例是狗，貓，馬以及人擁有并和人緊密接觸的其它寵物。
本發(fā)明方法中使用的優(yōu)選制劑是水懸浮劑，包括約1-約50重量％的spinosyn，足量的分散劑以使spinosyn與分散劑比為約3∶1-約1∶5，以及約0.1-約5重量％的表面活性劑。
在本發(fā)明方法中，水懸浮劑優(yōu)選以潑淋或點(diǎn)滴處理方式局部應(yīng)用。在潑淋或點(diǎn)滴處理時(shí)，直接將制劑施用至動(dòng)物的毛發(fā)和/或頭、頸、肩或背部的皮膚上，處理區(qū)域小于動(dòng)物毛發(fā)和皮膚表面積的10％。
可包括在用作潑淋或點(diǎn)滴的水懸浮劑中的可選擇成分包括約1-約5重量％的懸浮助劑，該懸浮助劑選自礦物增稠劑和樹膠，約0.5-約2重量％的離子分散劑，至多10％(w/w)的聚合的直染劑以增加制劑在毛發(fā)和/或皮膚上的固著性，以及有效量的殺微生物劑，以防止水懸浮劑中的微生物生長。
本發(fā)明方法和本發(fā)明水懸浮劑的優(yōu)點(diǎn)是，spinosyn僅需每周或兩周使用一次。該特點(diǎn)可通過延長施藥間隙，使動(dòng)物看管人花盡可能少的人力控制動(dòng)物身上的外寄生物。另一優(yōu)點(diǎn)是可迅速而簡便地使用該制劑。而且，與其它殺外寄生物制劑所需裝置情況相比，應(yīng)用這些制劑的施用裝置的費(fèi)用非常低。
除了潑淋和點(diǎn)滴施用外，本發(fā)明spinosyn水懸浮劑還可以水稀釋浸漬溶液以及噴霧方式應(yīng)用。另外，水懸浮劑還可用于活性成分的內(nèi)吸給藥，如通過飼喂或注射制劑方式使用。
下述實(shí)施例用于解釋本發(fā)明制劑。在實(shí)施例中，使用的艾克敵(“艾克敵，工業(yè)級(jí)”)是購自Dow Agrosciences的產(chǎn)品。在制備制劑時(shí)，將艾克敵研磨至粒徑為3-7微米。
實(shí)施例1分散劑對(duì)艾克敵濃度的作用為了評(píng)價(jià)加入分散劑是否使稀釋濃度的可預(yù)測性增加，與缺少上述分散劑的水懸浮液進(jìn)行了對(duì)比，進(jìn)行了下述實(shí)驗(yàn)室研究，其中對(duì)有和沒有分散劑的水懸浮劑進(jìn)行評(píng)估。制備兩組含有25g/L艾克敵的水懸浮劑，一組含有分散劑而另一組不含分散劑。使用的分散劑是約45％固體的磺化萘縮合物的銨鹽。使用的濃度為4-5％重量/重量從而獲得以固體計(jì)約2％活性分散劑。
將懸浮液用足量的各種pH值的自來水或去離子水稀釋以將艾克敵稀釋至100ppm的理論濃度。在稀釋時(shí)立即評(píng)估以及稀釋后24小時(shí)評(píng)估樣品實(shí)際的艾克敵濃度。
表1在樣品最初被稀釋至100ppm理論濃度以及稀釋后24小時(shí)，比較了在三個(gè)pH水平下的兩種類型的水中的艾克敵濃度。
表1 分散劑對(duì)艾克敵濃度的作用艾克敵(ppm)水 初濃度 稀釋后24小時(shí)濃度無分散劑含分散劑 無分散劑 含分散劑去離子水(pH＝4.0) 74.1 92.7 59.7 70.4(pH＝7.0) 65.1 92.2 27.8 73.0(pH＝10.0) 60.5 86.3 29.1 71.2自來水(pH＝4.0) 68.2 90.2 32.0 66.1(pH＝7.0) 72.1 85.2 23.5 65.9(pH＝10.0) 76.7 94.1 37.4 64.6如表1所示，在pH值為4，7，和10的軟水(去離子水)和硬水(自來水)條件下，水懸浮劑中含有分散劑可很大程度上提高艾克敵濃度。分散劑還有助于懸浮劑中固體靜止沉降后制劑的再懸浮能力(再混合能力)。
實(shí)施例2艾克敵(1g/L)水懸浮劑作為殺外寄生物藥劑的效果研究浸漬制劑對(duì)綿羊身上的嗜牛虱Hartley種(Bovicola ovisHartley Strain)的防治作用。在該試驗(yàn)中，制備含有1g/L艾克敵的水懸浮劑(AS)并用水以1∶5000比例稀釋形成浸漬溶液，其中spinosyn濃度為0.2ppm。試驗(yàn)持續(xù)56天，統(tǒng)計(jì)最初，處理后7，14，28，42，和56天的虱子的數(shù)量。
表2總結(jié)了該試驗(yàn)的結(jié)果。
表2 艾克敵AS浸漬制劑對(duì)綿羊身上的虱子的防治
如表2所示，含有0.2ppm艾克敵的浸漬液在最初以及56天后對(duì)羊身上的虱子具有很好的防治作用?？?00％有效地防治虱子的浸漬水溶液中，優(yōu)選的艾克敵劑量認(rèn)為是1.0ppm，允許5倍的置信因數(shù)。
實(shí)施例3艾克敵制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)1將含艾克敵的幾種浸漬制劑在40℃持續(xù)儲(chǔ)藏，以進(jìn)行化學(xué)儲(chǔ)藏穩(wěn)定性試驗(yàn)。浸漬液1和2是艾克敵的乳油制劑。在浸漬液1中，艾克敵由60F下比重為0.9的芳香烴(Aromatic 150)溶劑制備，浸漬液2是由油酸甲酯作溶劑制備的。浸漬液3是艾克敵的水懸浮劑。將組合物暴露于高溫條件下0，7，14，28和87天后，測定制劑中存在的艾克敵濃度。通過分析HPLC進(jìn)行測定。初始(0天)測定值以100％表示，用以比較后期存在的活性成分濃度。該試驗(yàn)結(jié)果列于表3中。
表3 40℃下三種浸漬制劑中艾克敵的穩(wěn)定性艾克敵濃度，初始百分?jǐn)?shù)
如表3所示，乳油制劑不穩(wěn)定，但水懸浮劑是化學(xué)穩(wěn)定的。
試驗(yàn)2制備含25g/L艾克敵的兩種制劑，一種是水懸浮劑(AS)，另一種是水溶液。將它們儲(chǔ)藏在環(huán)境溫度(即室溫)和50℃以比較兩種制劑的穩(wěn)定性。使用HPLC定量分析按時(shí)測定各個(gè)點(diǎn)的艾克敵濃度。該試驗(yàn)結(jié)果列于表4。
表4在25g/L水懸浮劑和溶液制劑中艾克敵的穩(wěn)定性艾克敵濃度，初始百分?jǐn)?shù)
如該試驗(yàn)所示，艾克敵的25g/L水懸浮劑在室溫至約50℃下98天都是化學(xué)穩(wěn)定的，然而，艾克敵水溶液在室溫或高溫下沒有表現(xiàn)出長期化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例4浸漬水溶液中艾克敵的消減采用兩個(gè)試驗(yàn)確定浸漬綿羊后從浸漬水溶液中艾克敵的移出(消減)程度。在該試驗(yàn)中，由含25g/L艾克敵的水懸浮劑制備50ppm和5ppm的艾克敵浸漬槽濃縮液。兩個(gè)試驗(yàn)涉及在70加侖(265升)處理水中浸漬10只Dorset-cross shorn綿羊。將每只羊浸漬30秒，同時(shí)頭浸泡兩次。在浸漬前和每只羊浸漬后用HPLC分析測定浸漬水溶液樣品。每只羊浸漬后還測定水的pH值。5ppm艾克敵浸漬槽濃度可控制羊身上的虱子。5和50ppm濃度下艾克敵是真溶液。
在50ppm試驗(yàn)中，用于浸漬每只羊的浸漬槽中損失約1.5加侖(5.7升)浸漬水溶液。在槽中每只羊浸漬后，浸漬水溶液的pH值增加。在浸漬10只羊后，浸漬水溶液中艾克敵濃度降低約4％。
在5ppm試驗(yàn)中，用于浸漬每只羊的浸漬槽中損失約2.1加侖(8升)浸漬水溶液。而且，在槽中每只羊浸漬后，浸漬水溶液的pH值增加。在浸漬10只羊后，浸漬水溶液中艾克敵濃度降低約14％。
因此，該試驗(yàn)表明在最終濃度為50ppm和5ppm的稀釋水懸浮劑中浸漬羊時(shí)pH和活性成分濃度發(fā)生類似變化。
上述浸漬羊試驗(yàn)表明在浸漬一定數(shù)量的動(dòng)物后，從稀釋的浸漬水溶液中獲得最小程度的艾克敵消減率。
實(shí)施例5由物料濕磨方法制備的艾克敵(25g/L)水懸浮劑含有下述組分的25g/L艾克敵濃縮液由下述方法制備組分 含量，％w/w艾克敵，工業(yè)級(jí)@92.0％2.7分散劑溶液(LOMAR PWA)(44％) 4.5礦物增稠劑(VEEGUM) 1.0殺微生物劑(PROXEL GXL) 0.2丙二醇 10.0黃原膠(RHODOPOL 23) 0.2表面活性劑(PLURONIC P123)1.0防沫劑，30％溶液(ANTIFOAM C) 0.2去離子水 80.2在單獨(dú)的攪拌的不銹鋼容器中制備三種儲(chǔ)備溶液。制備表面活性劑的10％儲(chǔ)備溶液(溶液A)。使用的表面活性劑在20℃下是糊狀，并升溫至50℃以液化。要求適度混合以溶解/分散于水中。
在水中使用高剪切混合器(即Cowles分散器)以保證溶解/分散來制備第二種5-10％水合物(最常用的是5％)的礦物增稠劑儲(chǔ)備溶液(溶液B)。需要的循環(huán)時(shí)間是約4小時(shí)。
第三種儲(chǔ)備溶液(溶液C)中，通過制備干燥粉末的丙二醇漿液，其中丙二醇中含有全部量的殺微生物劑，并將漿液在適度剪切條件下分散于水中，以使黃原膠水合。通常，黃原膠水合物為1-2重量％水平，并優(yōu)選1.5％。在該階段可使用所有的丙二醇，或如需要將一些丙二醇加入預(yù)研磨容器中。
將儲(chǔ)備溶液A，分散劑，去離子水，和防沫劑加入預(yù)研磨容器。此時(shí)同樣可加入任意量的在制備溶液C中沒有使用的丙二醇。將各組分混合直至均勻?？梢栽摬交蛲七t至回收后研磨物料時(shí)，加入全部量的溶液B。
下一步，在適度攪拌條件下緩慢加入艾克敵。加入完成后，必須增加剪切力以防止飄浮并確保濕潤。為確保適度濕潤并減少艾克敵結(jié)塊，建議使用不銹鋼轉(zhuǎn)子/定子均化器，并將流出液再循環(huán)回預(yù)研磨容器。
將預(yù)研磨容器中的成分置換至濕磨裝置(不銹鋼球磨，優(yōu)選臥式)以進(jìn)一步減小粒徑。將研磨物料和磨的漂洗物收集在攪拌的，配衡好的，不銹鋼容器(后研磨容器)。記錄回收的后研磨物料數(shù)量，并與理論回收值比較以確定回收百分率。
根據(jù)回收百分率，計(jì)算必須提供給最終產(chǎn)品的溶液C的精確量(水合黃原膠)。如果預(yù)研磨階段沒有加入溶液B，根據(jù)溶液C進(jìn)行同樣的演算，以確定目前溶液B的加入量。將計(jì)算量的溶液C(以及如必須的溶液B)邊適度攪拌(螺旋槳葉約500rpm)邊加入后研磨物料，并使之?dāng)嚢?小時(shí)。測試終產(chǎn)物樣品的粘度、粒徑和比重。實(shí)施例6艾克敵(0.2g/L)水懸浮劑如下制備含0.2g艾克敵/L的水懸浮劑
為制備0.2g/L水懸浮劑，采用下述步驟。將工業(yè)級(jí)艾克敵(0.03g)與表面活性劑(3.0g)，分散劑(0.15g)，去離子水(7.52g)和防沫劑(0.15g)混合并在球磨機(jī)中濕磨以形成研磨物料。
分別地，根據(jù)下述方法制備水合懸浮物料邊混合邊向丙二醇(15g)和殺微生物劑(0.3g)中加入黃原膠(0.3g)。邊混合邊向去離子水(120.55g)中加入礦物增稠劑(3g)。使黃原膠在丙二醇中充分分散，然后邊混合邊將黃原膠/丙二醇加入水合礦物增稠劑。
為制成最終的水懸浮劑產(chǎn)品，將研磨物料加入大量水合溶液，以形成最終艾克敵濃度為0.2g/L的水懸浮劑。
實(shí)施例7含直染劑的艾克敵(100g/L)水懸浮潑淋制劑制備含100g/L艾克敵和聚乙酸乙烯酯的水懸浮劑。聚乙酸乙烯酯作為粘著劑/粘合劑組分，以使在用于潑淋時(shí)增加制劑與毛發(fā)的粘合力。懸浮劑組分為
為制備該制劑，將艾克敵在含有表面活性劑，分散劑溶液以及0.05g防沫劑的10g去離子水中濕磨以制備研磨物料。再用5g水沖洗研磨物料。研磨物料的回收率為90.46％。
通過將礦物增稠劑混入含有殺微生物劑的8.83克水中，以形成水合懸浮液。將聚乙酸乙烯酯加入丙二醇中。將礦物增稠劑水合物和聚乙酸乙烯酯/丙二醇混合物混合形成水合懸浮劑。
將水合懸浮劑加入研磨物料并混合直至均勻。實(shí)施例8艾克敵(100g/L)的水懸浮潑淋制劑如下制備含100g/L艾克敵的潑淋制劑
通過將艾克敵在含有表面活性劑、分散劑溶液以及防沫劑的10g去離子水中濕磨形成研磨物料。將研磨物料再用5g水沖洗。研磨物料的回收率為88.56％。
將其在加熱至96℃的去離子水中混合直至成為溶液，并使溶液冷卻至室溫而制成10％(w/w)聚乙烯醇(AIRVOL 125TM，Air Products)溶液。
通過將丙二醇，礦物增稠劑，殺微生物劑，聚乙烯醇和去離子水(8.83克)混合形成水合懸浮物料。
向研磨物料中加入88.56％的水合懸浮液，并混合直至均勻而制成最終的產(chǎn)品。
實(shí)施例9含有聚合增稠劑和聚合分散劑的艾克敵(25g/L)水懸浮劑如下制備艾克敵水懸浮劑
將艾克敵在含有殺微生物劑，0.1g防沫劑，2g表面活性劑，2g聚合分散劑和2.5g聚合增稠劑的64.9g去離子水中濕磨形成研磨物料。研磨物料的回收率為91％。代表性的聚合表面活性劑是ATLOX4894，以及可應(yīng)用的聚合分散劑是ATLOX 4913(均由Uniqema生產(chǎn))。
通過與0.9g防沫劑，18g表面活性劑，28g聚合分散劑，37.5g聚合增稠劑，丙二醇和755.6g去離子水一起攪拌分別制成調(diào)稀物料。向研磨物料中加入819g調(diào)稀物料并混合直至均勻，制成最終產(chǎn)品。
實(shí)施例10艾克敵(480g/L)的水懸浮劑如下制備含480g/L艾克敵的水懸浮劑
將艾克敵與表面活性劑，分散劑，去離子水(90.74g)和2g的防沫劑混合，并在球磨機(jī)中濕磨形成研磨物料。適合的木素磺酸鹽分散劑是Reax 88B，Westvaco Corporation，Inc。研磨物料的回收率為66.20％。
分別地，如下制備水合懸浮物料。邊混合邊向丙二醇中加入黃原膠，然后邊混合邊向28.3g去離子水和殺微生物劑中加入礦物增稠劑。在邊混合邊向水合礦物增稠劑中加入黃原膠/丙二醇前使黃原膠充分分散于丙二醇中。
向研磨物料中加入28.27克水合懸浮液并混合均勻形成最終產(chǎn)品。
實(shí)施例11含有蔗糖的艾克敵(100g/L)水懸浮潑淋制劑該制劑中使用下述組分
為制備研磨物料，將艾克敵，表面活性劑，分散劑，防沫劑和40％蔗糖水溶液混合并濕磨至所需艾克敵中值粒徑。從研磨機(jī)中回收研磨物料并確定回收百分率。向回收研磨物料中，加入適量丙二醇和殺微生物劑以使艾克敵最終濃度為100g/L。
實(shí)施例12含尿素的艾克敵(200g/L)水懸浮潑淋制劑該制劑中使用下述組分
為制備研磨物料，將艾克敵，表面活性劑，分散劑，防沫劑和尿素溶液混合并濕磨至所需艾克敵中值粒徑。從研磨機(jī)中回收研磨物料并確定回收百分率。向回收研磨物料中，加入適量丙二醇和殺微生物劑以使艾克敵最終濃度為200g/L。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的殺外寄生物水懸浮劑，其中包括研磨至平均粒徑為約1-約15微米的殺外寄生物有效量的spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及可促進(jìn)研磨顆粒濕潤的有效量的表面活性劑，可足以形成spinosyn分散劑重量比為3∶1-約1∶5量的分散劑以及水。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中spinosyn平均粒徑為約2-約7微米。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中spinosyn的量為制劑的約0.02-約50重量％。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中spinosyn的量為制劑的約2-約5重量％。
5.權(quán)利要求1，2，3或4的制劑，其中spinosyn是spinosyn A。
6.權(quán)利要求1，2，3，4或5的制劑，其中分散劑是離子型分散劑。
7.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的制劑，其中進(jìn)一步包括a)約0.1-約10重量％的表面活性劑，b)約0.3-約5重量％的礦物增稠劑，c)約0.05-約3重量％的樹膠，以及d)局部獸醫(yī)應(yīng)用可接受的、有效防止懸浮劑中微生物生長量的殺微生物劑。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中表面活性劑以制劑的約0.1-約5重量％存在。
9.權(quán)利要求7的制劑，其中spinosyn以約每升制劑25克量存在，分散劑是縮合甲醛/萘磺酸或其鹽，樹膠是黃原膠，水是去離子水，并且其還含有丙二醇和防沫劑。
10.一種制品，其包括包裝材料和包含在所述包裝材料中的用于控制小型反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物的外寄生物侵染的制劑，其中所述制劑包括單位劑量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的制劑；并且其中所述包裝材料包括標(biāo)簽或帶有用于指導(dǎo)動(dòng)物給藥劑量的說明書的包裝插頁。
11.穩(wěn)定的殺外寄生物水懸浮劑的制備方法，所述方法包括(a)將含有spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，與表面活性劑，分散劑，防沫劑和水的組合物進(jìn)行濕磨形成“研磨組合物”，其中spinosyn的平均粒徑為約1-約15微米，(b)將含有約2-約10重量％礦物增稠劑的水懸浮液與含有約1-約4重量％樹膠的C2-C4亞烷基二醇的分散組合物混合形成“水合懸浮組合物”，其中含有約0.5-約8重量％的礦物增稠劑，以及(c)將第一體積的研磨組合物用第二體積的水合懸浮組合物充分稀釋，以提供所需的spinosyn濃度。
12.控制外寄生物對(duì)小型反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物侵染的方法，其包括給動(dòng)物施以有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的制劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將制劑以點(diǎn)滴或潑淋方式施用至動(dòng)物的頭，頸，肩或背部。
14.權(quán)利要求1，2，3，4，5，6，7，8或9的制劑在制備用于控制小型反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物的外寄生物侵染的藥物中的應(yīng)用。
15.穩(wěn)定的殺外寄生物水懸浮劑，其中包括研磨至平均粒徑為約1-約15微米的殺外寄生物有效量的spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及可促進(jìn)研磨顆粒濕潤的有效量的表面活性劑，可足以形成spinosyn分散劑重量比為約3∶1-約1∶5量的分散劑以及水；其基本上如前述的任一實(shí)施例所述。
全文摘要
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的殺外寄生物的Spinosyn水懸浮劑,其中包含已研磨至平均粒徑為1－15微米的spinosyn,或其生理上可接受的衍生物或鹽,有效量的可促進(jìn)研磨顆粒濕潤的表面活性劑,可形成spinosyn:分散劑重量比為3∶1－1∶5量的分散劑,以及水。還提供了防止小反芻動(dòng)物或伴侶動(dòng)物外寄生物侵染的方法,其包括給以有效量的上述水懸浮劑。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1367646SQ00811234
公開日2002年9月4日 申請日期2000年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月12日
發(fā)明者W·W·湯普森, J·R·溫克勒 申請人:伊萊利利公司