專利名稱：水溶性sdz－rad酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水溶性SDZ-RAD酯，它們的制備方法和它們用于誘導(dǎo)免疫抑制和在治療移植排斥、自身免疫疾病、固體腫瘤中的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及SDZ-RAD的聚乙二醇酯、它們的制備方法和使用它們誘導(dǎo)免疫抑制和在治療移植排斥、移植到宿主疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、固體腫瘤、真菌感染和高增生血管疾病中的應(yīng)用。
SDZ-RAD是40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素，其結(jié)構(gòu)和合成在WO94/09010(Cottens等人)中公開。
作者Crowe和Lemaire在它們在Pharmaceutical Research，15卷，№11，1998的文章中描述了SDZ-RAD，具有如下結(jié)構(gòu)的雷怕霉素的類似物的體外和就地吸收 雷怕霉素是由吸水鏈霉菌(Steoptomyces hyproscopicus)生產(chǎn)的大環(huán)三烯抗體，它被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外具有抗真菌活性，尤其對白色念珠菌(Candida albicans)[C.vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；US專利3929992和US專利3993749]。
單獨的雷怕霉素(US專利4885171)或與溶菌霉的結(jié)合(US專利4401653)已顯示具有抗腫瘤活性。R.Martel等人的[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公開了雷怕霉素在實驗變應(yīng)性腦脊髓炎模型，一種用于多發(fā)性硬化的模型，在輔助關(guān)節(jié)炎模型，一種用于類風濕關(guān)節(jié)炎的模型中是有效的，并有效抑制Ig-E類抗體的形成。
雷怕霉素的免疫抑制作用在FASEB 3，3411(1989)中公開，環(huán)胞霉素A和FK-506，其它大環(huán)分子，也顯示作為免疫抑制劑是有效的，因而用于預(yù)防移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)和US專利5100899]。
雷怕霉素也顯示用于預(yù)防或治療系統(tǒng)紅斑狼瘡[US專利5078999]、肺炎[US專利508 0899]、胰島素依賴糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)，1990]、光滑肌細胞增生和內(nèi)膜增厚引起的血管損傷[Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2)197(1992)]，成人T細胞白血病/淋巴瘤[EP專利525960 A1]和眼炎癥[EP專利532862A1]。
雷怕霉素的單和二酰基化衍生物(在28和43位酯化)已顯示用作抗真菌劑(US專利4316885)并用于制備雷怕霉素的水溶性氨基?；八?US專利4650803)。近年，對于雷怕霉素許多慣例已發(fā)生變化，因此，根據(jù)Chemical Abstracts命名法，上述酯將在31-和42-位。US專利5023263描述了42-氧代雷怕霉素的制備和應(yīng)用，US專利5023264描述雷怕霉素的27-肟的制備和應(yīng)用。
聚乙二醇(PEG)是以各種分子量獲得的直鏈或支鏈，中性聚合物，溶解于水和大多數(shù)有機溶劑中，分子量低于1000的PEG是粘稠的，無色液體；較高分子量的PEG是蠟狀白色固體。固體的熔點與分子量成正比，在67℃時接近穩(wěn)定水平。分子量范圍從幾百到約20000通常用于生物學和生物工程學應(yīng)用。在生物醫(yī)學范圍是感興趣的是PEG是無毒的，得到FDA的許可用于體內(nèi)消耗。
SDZ-RAD是雷怕霉素衍生物，它在動物模型中具有免疫抑制活性(US專利5665772)。
本發(fā)明的化合物是水溶性的，用作免疫抑制、消炎、抗真菌、抗增生和抗腫瘤藥物。在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選n＝5-200；更優(yōu)選n＝8-135。最優(yōu)選的數(shù)值是其中n＝8-20的物質(zhì)和其中n＝90-120的物質(zhì)。本發(fā)明的化合物還基于用于生產(chǎn)它們的酯鏈的聚乙二醇鏈的平均分子量描述和理解。例如，SDZ-RAD-PEG-SH 5000酯涉及通式的化合物，其中42-O-(2-羥基)-乙基位置的酯使用平均分子量在或接近5000的平均分子量的聚乙二醇衍生物形成。
本發(fā)明的酯可現(xiàn)有技術(shù)中已知的聚乙二醇制備，例如如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Ed.，1994(Library ofCongress Catalog Card No.94-79492)中所述，它列為本文參考文獻。本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以描述成使用平均分子量約200-約200000的聚乙二醇酯化的通式化合物。本發(fā)明的PEG酯的優(yōu)選范圍包括其中酯鏈的聚乙二醇部分的分子量具有約300-約20000，更優(yōu)選約350-約6000的分子量的物質(zhì)。本發(fā)明的化合物的非限制實例包括使用在Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Ed.，1994中列出的各種PEG制備的通式化合物。
化合物用于治療、預(yù)防或抑制雷怕霉素、其類似物和前藥可使用的癥狀。這些方法包括治療或抑制移植排斥，例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、胰腺(胰島細胞)、角膜、小腸和皮膚同種移植物，和心瓣異種移植物；治療或抑制移植對宿主疾??；治療自身免疫疾病，例如狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力和再狹窄；和炎性疾病，例如牛皮癬、皮炎、濕癥、皮脂溢、炎性腸疾病和肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合癥、支氣管炎等)和眼色素層炎。
由于獲得的活性曲線，本發(fā)明的化合物還被認為有抗腫瘤、抗真菌活性和抗增生活性。本發(fā)明的化合物因此還用于治療固體腫瘤，包括肉瘤和癌，例如星形細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌和卵巢癌；成人T細胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；和高增生血管疾病，例如再狹窄和粥樣硬化。當用于再狹窄時，優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療在血管成形術(shù)后出現(xiàn)的再狹窄。當用于該用途時，本發(fā)明的化合物可以在手術(shù)前、手術(shù)過程中、手術(shù)后或上述任何組合時給藥。
當用于預(yù)防或抑制上述疾病癥狀給藥時，本發(fā)明的化合物可口服、腸胃外、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、眼內(nèi)、局部、陰道內(nèi)或直腸內(nèi)地向哺乳動物給藥。
本發(fā)明的化合物由于它們的水溶性，作為免疫抑制劑、消炎、抗真菌、抗增生和抗腫瘤藥物是尤其有利的。
當本發(fā)明的化合物用作免疫抑制或消炎藥物時，可嘗試將它們與一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物結(jié)合給藥。該其它免疫調(diào)節(jié)藥物包括，但不限于，硫噻嘌呤、皮質(zhì)類甾醇，例如潑尼松和強的松龍甲酸酯、環(huán)磷酰胺、雷怕霉素、環(huán)胞菌素A、FK-506、OKT-3和ATG。通過結(jié)合本發(fā)明的化合物與該用于誘導(dǎo)免疫抑制或治療炎性癥狀的其它藥物，為獲得所需效果需要較少量的每種藥物。該結(jié)合治療的基礎(chǔ)由Stepkowski確定，其結(jié)果顯示以亞治療劑量結(jié)合使用雷怕霉素和環(huán)胞菌素A明顯延長了心臟同種移植物的存活時間[Transplantation Proc.23507(1991)]。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有本發(fā)明的一種或多種PEG酯和一種或多種可藥用的載體或賦形劑，藥物載體或賦形劑或以是固體或液體。
固體載體可包括一種或多種可用作矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、滑動劑、壓制助劑、粘結(jié)劑或片劑崩解劑的物質(zhì)；它還可以是包膠囊物質(zhì)。在粉末中，載體是細粉碎的固體，這是與細粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有所需壓制性質(zhì)的載體以合適比例混合，壓制成所需形狀和尺寸。粉末和片劑優(yōu)選含有至多99％的活性組分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物?；钚越M分可溶解或懸浮在可藥用的液體載體，例如水、有機溶劑、兩者的混合物或可藥用的油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或嗅覺調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如甘油)和它們的衍生物、卵磷脂和油(例如分餾的椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥時，載體還可以是油質(zhì)酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。無菌液體載體用于腸胃外給藥的無菌液體形式的組合物。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用的推進劑。
作為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過使用肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用，無菌溶液還可以靜脈內(nèi)給藥，化合物還可以液體或固體形式口服給藥。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)栓劑形式直腸給藥，對于鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，本發(fā)明的化合物可配制成含水或部分含水溶液，它隨后以氣溶膠形式使用。本發(fā)明的化合物還皮埋給藥，使用含有活性化合物和對活性化合物惰性、對皮膚無毒和能夠提供經(jīng)經(jīng)皮膚系統(tǒng)地吸收入血液的載體的皮埋斑。載體可以采用許多形式，例如乳液和軟膏、糊劑、凝膠和閉合裝置。乳液和軟膏可以水包油或油包水類型的粘稠液體或半固體乳液。由分散在含有活性組分的石油或烴石油中的吸收粉末組成的糊劑也是合適的。各種閉合裝置可使用向血液中釋放活性組分，如覆蓋含有帶有或不帶載體的活性組分或含有活性組分的基質(zhì)的容器的半滲透膜，其它閉合裝置在文獻中是已知的。
另外，本發(fā)明的化合物可以與含有0.1-5％，優(yōu)選2％的活性化合物的賦形劑制成溶液、膏或洗劑的制劑施用于真菌侵襲范圍。
劑量要求隨著所使用的具體化合物、給藥途徑、所存在的癥狀的嚴重程度和所治療的具體受體變化?；谠跇藴仕幚韺W試驗方法中得到的結(jié)果，所計劃的活性化合物的日劑量將是0.1μg/kg-100mg/kg，優(yōu)選0.001-25mg/kg，更優(yōu)選0.01-5mg/kg。治療通常將用小于化合物的最佳劑量的小劑量開始，隨后增加劑量直至在狀況下達到最佳效果；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量將由執(zhí)行的臨床醫(yī)生基于所治療的各個受體的經(jīng)歷決定。優(yōu)選藥物組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在該形式中，組合物細分為含有合適數(shù)量的活性組分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝料的注射器或含有液體的小藥囊。單位劑量形式可以是例如膠囊或其片劑或它可以是包裝形式的合適數(shù)量的任何該組合物。
本發(fā)明的42-O-(2-羥基)乙基的SDZ-RAD酯化化合物可通過在偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和堿性催化劑，例如二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下用一般結(jié)構(gòu)式為X-CH2CO2H的?；噭渲蠿是合適的離去基團，例如碘或溴，?；疭DZ-RAD的42-O-(2-羥基)乙基或31-位或兩者位置上的羥基以得到具有如下結(jié)構(gòu)(II)的42-O-(2-羥基)乙基和/或31-羥基?；腟DZ-RAD制備，其中R1和R2分別是-H和-COCH2X。 每個可能的化合物可通過色譜法分離。?；腟DZ-RAD用單甲氧基聚(乙二醇)硫醇在堿，例如碳酸氫鈉存在下還原得到本發(fā)明的在SDZ-RAD的42-O-(2-羥基)乙基上的所需酯。新的方法可應(yīng)用于在US專利5665772中的雷怕霉素的任何羥基烷基、二羥基烷基、氫烷基芳基烷基、二氫烷基芳基烷基、二羥基烷基烯丙基衍生物。
因此，本發(fā)明提供了制備如上的式I化合物的方法，其包括使如上所述的式II化合物，其中R1是COCH2X，其中X是合適離去基團，例如碘或溴，和R2是氫，與式(III)化合物反應(yīng)HSCH2CH2(OCH2CH2)nOCH3(III)其中n是如式I中所定義的。
雷怕霉素42-甲硅烷基醚的制備方法在US專利B15120842中描述，它列為本文參考文獻。在叔丁基二甲基甲硅烷基保護基團的情況下，脫保護可在弱酸性條件下，例如乙酸/水/THF，完成。脫保護方法在US專利5118678的實施例15中描述，列為本文參考文獻。
本發(fā)明還包括在本領(lǐng)域中已知的其它雷怕霉素的類似酯，例如但不限于，29-去甲氧基雷怕霉素[US專利4375464，根據(jù)C.A.命名法32-去甲氧基雷怕霉素]；其中在1-、3-和/或5-位的雙健被還原的雷怕霉素衍生物[US專利5023262]；29-去甲雷怕霉素[US專利5093339，根據(jù)C.A.命名法32-去甲雷怕霉素]；7，29-二去甲雷怕霉素[US專利5093338，根據(jù)C.A.命名法7，32-二去甲雷怕霉素]；27-羥基雷怕霉素[US專利5256790]和15-羥基雷怕霉素[US專利5102876]。本發(fā)明還包括在42-氧代雷怕霉素的31位上的酯[US專利5023263]，上述引用的US專利中公開的內(nèi)容列為本文參考文獻。
用于制備本發(fā)明化合物的試劑是商業(yè)可獲得的或可通過文獻中描述的標準方法制備。
如下實施例舉例說明本發(fā)明的代表性化合物的制備和生物活性。
實驗部分材料和設(shè)備1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶由AldrichChemical Co.(Milwaukee，WI)購買，平均分子量5000的甲氧基-PEG-SH(mPEG-SH 5000)由Shearwater Polymers，Inc.(Huntsville，Al)購買。SDZ-RAD由Chemical Development Wyeth-Ayerst Research，pearl River，NY購買。所有溶劑是HPLC級，所有其它化學品是分析試劑或相等物。制備HPLC由兩個Dynamax溶劑輸送系統(tǒng)(型號SD-1)和一個Dynamax吸收檢測器(型號UV-1)組成，由RaininInstrument Inc.(Woburn，MA)獲得。自動速度真空濃縮器(Savant，型號AS 160)來自Savant Instruments，Inc.(Holbrook，NY)和BUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)系統(tǒng)(RE 260和R124)來自Buchi(Flawil，Switzerlant)。1H-NMR譜用使用CDCl3作為溶劑的400MHzNMR分光光度儀記錄。質(zhì)譜由API 365質(zhì)譜儀或來自PE Sciex的MALDI/TOF質(zhì)譜儀得到，所有樣品在室溫下制備和試驗。HPLC方法分析HPLC系統(tǒng)由帶有1040二極管陣列檢測器系統(tǒng)的Hewlett-Packard型1090 LC組成，使用來自Waters的μ-Bondapak C-18(300×3.9mm)柱。移動相A是10％乙腈，90％pH4.5的0.1M 0.1M三乙基乙酸銨(TEAA)緩沖液，移動相B是90％乙腈，10％pH4.5的0.1M三乙基乙酸銨(TEAA)緩沖液。梯度是在30分鐘內(nèi)由50％B至100％B，隨后保持100％B5分鐘，隨后返回最初的50％B。柱在下一次注射前在50％B平衡15分鐘，柱溫是40℃，流速為1mL/分鐘。檢測波長設(shè)定為280nm，注射體積為10μl。SDZ-RAD-碘乙酸酯的制備 在150ml圓底燒瓶中，將SDZ-RAD(0.50g，5.2×10-4mol)、4-二甲基氨基吡啶(3.0mg)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(0.136g，6.6×10-4mol)溶解在20ml無水二氯甲烷中，將碘乙酸(0.116g，6.3×10-4mol)溶解在10ml無水二氯甲烷中。在磁性棒攪拌下，碘乙酸溶液在10分鐘內(nèi)加入反應(yīng)混合物中。隨后反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2.5小時。隨后通過多孔玻璃濾器過濾，濾液轉(zhuǎn)移到分離漏斗，用50ml碳酸氫鈉溶液(5.5g/100ml)洗滌，隨后用2×50ml水洗滌。用5g無水硫酸鈉干燥二氯甲烷層4小時，隨后過濾出硫酸鈉，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，得到總共0.60g淺黃色固體。用來自Waters的Prep Nova-pak HRC18(300×19mm)柱通過制備HPLC分離純SAZ-RAD-碘乙酸酯。使用梯度(30％A，70％B 5分鐘，隨后至100％B 30分鐘)在18.4分鐘洗脫SDZ-RAD碘乙酸酯。A是90％A，10％乙腈；B是10％水，90％乙腈。收集餾分，用2×50ml二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥4小時，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑至干，得到黃色固體(0.102g)。
1H NMR(CDCL3，400MHz)d 3.72(s，2H，I-CH2-CO2-)，4.28(m，2H，-CO2-CH2-).
MS m/z 1134.6(M+NH4)+；m/z 1184.6(M+OAC).MS/MS 213.0(ICH2CO2CH2CH2)+SDZ-RAD-PEG SH 5000共軛物的制備 其中X1是-(CH2OCH2)n’-，其中平均n’＝104。
將SDZ-RAD碘乙酸酯(76mg，6.8×10-5mol)溶解在30ml含有50％乙腈和50％碳酸氫鈉(0.1M)溶液的溶液中，溶液用氮氣清洗10分鐘，取10μL原始樣品用于HPLC分析。隨后在反應(yīng)溶液中加入mPEG-SH 5000(337mg，6.8×10-5mol)，反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分鐘，再次通過取樣10μL用于HPLC分析。色譜圖顯示SDZ-RAD碘乙酸酯100％轉(zhuǎn)化為SDZ-RAD-PEG共軛物。反應(yīng)混合物用2×150ml二氯甲烷提取，有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濾液濃縮至20ml的體積，粗產(chǎn)物在加入200ml乙醚后沉淀出來。在通過多孔玻璃漏斗過濾和真空干燥后得到總共340mg淺黃色粉末。用來自Waters的Prep Nova-pak HR C18(300×19mm)柱通過制備HPLC分離純SAZ-RAD-PEG共軛物，也稱為聚乙二醇化的SDZ-RAD。使用梯度(60％A，40％B 5分鐘，隨后至20％A，80％B 30分鐘)在15分鐘洗脫SDZ-RAD碘乙酸酯。收集餾分，用2×100ml二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥4小時，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑至干。殘余物溶解在5ml二氯甲烷中，在加入150ml乙醚后沉淀出來，在通過多孔玻璃漏斗過濾和真空干燥后得到淺黃色粉末。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.84(t，2H，S-CH2-CH2)，3.31(s，2H，CO-CH2-S)，3.38(s，3H，-OCH3)，4.26(m，2H，-CO2-CH2-). MS(MALD/TOF)m/z 5795.5.U87MG Human Glioblastoma(ATCC # HTB-14)3H Tbymidine Incorporation Protocol生長培養(yǎng)基含有Earle Salts的BRL基本必需培養(yǎng)基(500ml)+5mL BRL MEN非必需氨基酸(10mM)+5mL BRL青霉素和鏈霉素(10000μg/ml，10000μg/ml)+5mL BRL丙酮酸鈉溶液(100mM)+5mL BRL L-谷氨酸鹽200mM+50mL胎牛血清(合格)試驗1.細胞受胰蛋白酶作用，以200μl生長培養(yǎng)基的最終體積以104細胞/孔的濃度放入96孔平底板中，在37℃下粘連24小時。2.用移液管仔細除去培養(yǎng)基以不擾亂細胞單層。在每個孔中加入200μl新鮮生長培養(yǎng)基，允許有足夠的樣品孔以使試驗重復(fù)三次，加入在10μlPBS中的化合物，在37℃下再培養(yǎng)48小時。3.在培養(yǎng)的最后5小時，板用每孔1μCi 3H胸腺嘧啶脫氧核甙標定。(NEN胸腺嘧啶核甙，目錄#NET-027，6.7Ci/mmol)。加入在10μlPBS中的1μCi(在收獲日)，板放回培養(yǎng)器中培養(yǎng)最后5小時。4.用移液管仔細除去放射性培養(yǎng)基以不擾亂細胞單層。在每個孔中加入50μlBRL 10X胰蛋白酶，隨后在37℃下培養(yǎng)10分鐘或直至單層由孔底脫落。使用Skatron 96孔收獲器在玻璃纖維過濾墊上收獲樣品，在Wallac Betaplate計數(shù)器上計數(shù)墊。結(jié)果化合物IC50雷怕霉素 0.5ng/mLSDZ-RAD 2.0ng/mLSDZ-RAD-PEG 5000共軛物0.5ng/mL**與SDZ-RAD的摩爾等價物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)(I)的化合物 其中n是5-450的整數(shù)；
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n＝5-200。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中n＝8-135。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中n＝8-20。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中n＝90-120。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是SDZ-RAD-PEG SH 5000共軛物。
7.制備權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物 其中R1是COCH2X，其中X是合適離去基團，和R2是氫，與下式化合物反應(yīng)HSCH2CH2(OCH2CH2)nOCH3其中n是如式I中所定義的。
8.在需要的哺乳動物中治療移植排斥或移植對宿主疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥抗排斥有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
9.在需要的哺乳動物中治療真菌感染的方法，其包括向所述哺乳動物給藥抗真菌有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
10.在需要的哺乳動物中治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向所述哺乳動物給藥抗關(guān)節(jié)炎有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
11.在需要的哺乳動物中治療再狹窄的方法，其包括向所述哺乳動物給藥抗增生有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
12.在需要的哺乳動物中治療肺炎的方法，其包括向所述哺乳動物給藥消炎有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
13.在需要的哺乳動物中治療固體腫瘤的方法，其包括向所述哺乳動物給藥抗腫瘤有效量的權(quán)利要求1-6的任何之一的式(I)化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中固體腫瘤是癌或肉瘤。
15.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-4的任何之一的式(I)化合物和可藥用的載體或賦形劑。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中式(I)化合物是SDZ-RAD-PEG SH5000共軛物。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有一般結(jié)構(gòu)(I)的新的雷怕霉素的水溶性聚乙二醇酯類,其中n是約5－約450的整數(shù),和含有這些化合物的藥物組合物和它們用作免疫抑制、消炎、抗真菌、抗增生和抗腫瘤的方法。
文檔編號A61P21/04GK1367787SQ00811219
公開日2002年9月4日 申請日期2000年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者朱天民, S·M·沙, R·W·桑德斯 申請人:美國家用產(chǎn)品公司