專利名稱：噻吩并嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1，R2在每種情況下彼此獨(dú)立地為H，A，OH，OA或Hal，X為R4，R5或R6，它們被R7單取代，R4為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，R5為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R6為苯基或苯甲基，R7為COOH，COOA，CONH2，CONHA，CON(A)2或CN，A為具有1-6個碳原子的烷基，和Hal為F，Cl，Br或I，其中基團(tuán)R1或R2至少一個為OH。
嘧啶衍生物已經(jīng)公開于EP 201188或WO 93/06104內(nèi)。
本發(fā)明的目的是研制具有重要性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的化合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常重要的藥理性質(zhì)，同時還具有良好的耐藥性。
具體講，這些化合物顯示出特異性的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑制作用。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物在例如J.Med.Chem.36，3765(1993)以及同上期刊，37，2106(1994)中已有記載。
式I化合物的生物活性可以采用例如WO 93/06104中描述的方法測定。本發(fā)明化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和性通過測定它們的IC50值(即抑制50％酶活性所需要的濃度)而測定。為了進(jìn)行這些測定，可以使用按照已知方法分離得到的酶(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。而且為了進(jìn)行這些試驗(yàn)，可以使用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良“分批”法。
因此，本發(fā)明化合物適合于心血管系統(tǒng)疾病(特別是心機(jī)能不全)的治療，并且還適于治療和/或性功能障礙(勃起功能障礙)。
取代的吡唑并嘧啶酮化合物在治療陽痿方面的應(yīng)用已經(jīng)記載于例如WO94/28902之內(nèi)。
本發(fā)明化合物能夠有效地用作脫羥腎上腺素誘導(dǎo)的野兔陰莖海綿體標(biāo)本收縮的抑制劑。這種生物作用可以按照例如F.Holmquist等人描述的方法驗(yàn)證(J.Urol.，150，1310-1315(1993))。
對收縮的抑制作用表明本發(fā)明化合物能夠有效地治療和/或處理性功能障礙。
式I化合物可以作為藥物活性化合物用于人用和獸用藥物內(nèi)。此外，它們還可以用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和用于制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，該方法的特征在于a)使式II化合物 其中X的定義同上，且L為Cl，Br，OH，SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R1和R2的定義同上，或者b)在式I化合物中，通過將酯基水解為COOH基團(tuán)或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基基團(tuán)，將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)X，或者c)在式I化合物中，通過將烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基，從而將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)R1和/或R2，和/或?qū)⑹絀化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
上下文中，基因R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和L具有在式I、II、和III中給出的定義，但另有明確說明除外。
A為具有1-6個碳原子的烷基。
在上述各式中，烷基優(yōu)選為直鏈形式，并具有1，2，3，4，5或6個碳原子，且優(yōu)選為甲基，乙基或丙基，此外還優(yōu)選異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，以及正戊基，新戊基，異戊基或己基。
X為被R7單取代的R4、R5或R6基團(tuán)。
R4為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中所述亞烷基優(yōu)選為例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基，亞丁基，異亞丁基，仲亞丁基，亞戊基，1-、2-或3-甲基亞丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基，1-乙基亞丙基，亞己基，1-、2-、3-或4-甲基亞戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基，1-或2-乙基亞丁基，1-乙基-1-甲基亞丙基，1-乙基-2-甲基亞丙基，1，1，2-或1，2，2，-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
此外R4還為例如丁-2-烯撐或己-3-烯撐。更特別優(yōu)選1，2-亞乙基，亞丙基或亞丁基。
R5為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
R5還為優(yōu)選具有5-7個碳原子的環(huán)烷基。這種環(huán)烷基例如為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選為F，Cl或Br，但也優(yōu)選為I。
基因R1和R2可以相同或不同，并且優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位上。例如，它們在每種情況下都彼此獨(dú)立地為H，烷基，烷氧基，羥基，F(xiàn)，Cl，Br或I。優(yōu)選它們彼此獨(dú)立地為Hal和羥基?；鶊F(tuán)R1和R2中至少一個為羥基。
基團(tuán)R7優(yōu)選為例如COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2，CON(CH3)2，CONHCH3或CN。
所有各基團(tuán)的出現(xiàn)多于一次時，它們可以相同或不同，即彼此是獨(dú)立的，這一約定適用于整個發(fā)明。
因此，本發(fā)明特別涉及這些式I化合物，其中至少一個上述基因具有一種上文優(yōu)選的定義。
一些優(yōu)選的化合物組可以用下列亞式Ia-Id表示，這些結(jié)構(gòu)式對應(yīng)于式I，其中除下述基因定義外，其它沒有詳細(xì)描述的各基團(tuán)的定義同式I所述在Ia中，X為R4，苯基或苯甲基，這些基團(tuán)可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Ib中，R1，R2在每種情況下彼此獨(dú)立地為H，A，OH，OA或Hal，X為R4，苯基或苯甲基，這些基團(tuán)可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；其中基團(tuán)R1和R2中至少一個為OH；在Ic中，R1，R2在每種情況下彼此獨(dú)立地為H，A，OA或Hal，X為含2-5個碳原子的亞烷基，環(huán)己基，苯基或苯甲基，這些基團(tuán)被R7單取代；R7為COOH或COOA，A為具有1-6個碳原子的烷基，Hal為F，Cl，Br或I，其中基團(tuán)R1和R2中至少一個為OH；在Id中，R1為Hal，
R2為OH，X為具有2-5個碳原子的亞烷基，環(huán)己基，苯基或苯甲基，這些基團(tuán)被R7單取代，R7為COOH或COOA，A為具有1-6個碳原子，Hal為F，Cl，Br或I，以及它們的生理上可解釋的鹽。
此外，式I化合物以及制備它們用的起始原料可以采用本領(lǐng)域公知的方法制備，如文獻(xiàn)中記載的方法(例如，參見諸如Houben-WeyI編著的《有機(jī)化學(xué)中的方法》[Methods in Organic Chemistryi]專著(Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart))，亦即在適合上述反應(yīng)的已知反應(yīng)條件下進(jìn)行。還可以使用這些方法的變型方法，這些變型方法是本領(lǐng)域公知的，在此不作詳細(xì)介紹。
在式II或III化合物中，R1，R2，R3，R4，X和n的定義同上，特別是同上述優(yōu)選定義。
如果L為活性酯化OH基團(tuán)，則此基團(tuán)優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10個破原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基-磺酰氧基，另外還有2-萘磺酰氧基)。
式I化合物優(yōu)選通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)獲得。
如果需要的話，起始原料也可以就地形成，這樣它們就無需從反應(yīng)混合物中分離出來而可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，從而得到式I化合物。另一方面，也可以逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式II與式III起始化合物通常是已知的。如果它們是未知的，則可以采用本領(lǐng)域公知的方法制備。例如，式II化合物可以通過POCl3與相應(yīng)的羥基嘧啶化合物反應(yīng)制備，后者由噻吩衍生物和CN-取代的亞烷基羧酸酯合成(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
羥基嘧啶化合物的制備包括脫氫相應(yīng)的四氫苯并噻吩并嘧啶化合物或者用醛或腈環(huán)化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物，后一種方法是制備嘧啶衍生物的常規(guī)方法(例如Houben Weyl E9b/2)。
具體講，式II化合物與式III的反應(yīng)是在有或無惰性溶劑存在下于大約-20至大約150℃，優(yōu)選20-100℃的溫度下進(jìn)行。
較有利的是加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉或鈣)的其它弱酸鹽，或者加入有機(jī)堿例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或過量的胺組分。
適宜的惰性溶劑例如包括烴類例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚，二異丙醚，四氫吱喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚例如乙二醇一甲醚，乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮類如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(DMF)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；亞砜類如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酶，或上述溶劑的混合物。
此外，還可以將式I化合物中的基因X轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)X，例如將酯基或氰基水解成COOH基團(tuán)。例如，酯基可以在0-100℃的溫度下利用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二噁烷中發(fā)生水解。
例如，利用亞硫酰氯可以將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酰氯，這些酰氯進(jìn)而可以轉(zhuǎn)化為酰胺。通過用已知方法脫水，可以由后者制得腈類。其中R1和/或R2為OA的式I化合物可以采用已知的醚裂解方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中R1和/或R2為羥基。
式I酸可用堿轉(zhuǎn)化形成結(jié)合的酸加成鹽，例如通過在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)等當(dāng)量的酸與堿，繼之蒸發(fā)就可以獲得酸加成鹽。用于此反應(yīng)的適宜堿尤其是能夠形成生理上可接受鹽的堿。例如，使用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)，可以將式I酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。就此反應(yīng)而言，適宜的有機(jī)堿特別為能形成生理上可接受鹽的有機(jī)堿，例如乙醇胺。
另一方面，式I堿可利用酸轉(zhuǎn)化形成結(jié)合的酸加成鹽，例如通過在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)等量的堿與酸，繼之蒸發(fā)就可以得到酸加成鹽。用于這一反應(yīng)的適宜酸尤其為能形成生理上可接受鹽的酸。例如可以使用無機(jī)酸，如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外還可使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳基脂族、芳族或雜壞的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，萘單-和-二磺酸，十二烷基硫酸。與生理上不能接受的酸所成的鹽(例如苦味酸鹽)可用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物制劑方面(特別是通過非化學(xué)途徑進(jìn)行的制備方面)的應(yīng)用。就此而言，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體形式載體或賦型劑以及如果合適的話還與一種或多種其它活性化合物一起配制成合適的劑量形式。
本發(fā)明還涉及用作磷酸二酶酶V抑制劑的式I藥物及其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受鹽的藥物制劑。
這些制劑可作為藥物用于人類或獸醫(yī)學(xué)方面。適宜的賦形劑為適合經(jīng)腸(例如口服)或非腸道給藥或局部用藥并且不與本發(fā)明新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐醇，亞烷基二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，糖類如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石和凡士林。具體講，片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、液劑或滴劑用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液(優(yōu)選油或水性溶液)以及懸浮液，乳劑或植入劑用于非腸道給藥，而軟膏劑、霜劑或粉劑則用于局部給藥。本發(fā)明新化合物還可以被凍干，所得凍干物用于制備例如注射制劑。上述制劑可以為無菌形式和/或包含助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改善滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可用于防治疾病，從而使得cGMP(環(huán)鳥苷酸)的水平升高，結(jié)果可以抑制或預(yù)防炎癥并松弛肌肉。本發(fā)明化合物尤其可用于治療心血管系統(tǒng)疾病，并且還適于治療性功能障礙。
化合物通常優(yōu)選以每單位劑量1-500mg，特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為0.02-10mg/kg體重。然而，用于每位患者的特定劑量取決于多種因素，例如所用具體化合物的效力、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間與給藥途徑，以及排泄速率、藥物的聯(lián)用情況和所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
上下文中所有溫度均以℃表示。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指如果需要的話，加入水，并且如果需要的話，調(diào)節(jié)pH至2-10(這取決于最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu))，然后將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥進(jìn)而蒸發(fā)，隨后通過硅膠色譜和/或結(jié)晶的方式純化殘留物。質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+
類似地，由“A”與2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯反應(yīng)制得2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
類似地，由“A”與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反應(yīng)制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
類似地，由“A”與5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反應(yīng)制得5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
類似地，由“A”與7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反應(yīng)制得7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
類似地，由“A”與2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯反應(yīng)制得2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸甲酯。
類似地，由“A”與4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己烷羧酸甲酯反應(yīng)制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯。
將沉淀出的晶體溶于異丙醇，用乙醇胺處理。結(jié)晶后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸乙醇胺鹽。
按照類似方法獲得下列化合物化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225℃；乙醇胺鹽，m.p.150℃；化合物5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210℃；乙醇胺鹽，m.p.141℃。
類似地，利用實(shí)施例1中所列酯可以制得下列羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，乙醇胺鹽，m.p.167℃。
類似實(shí)施例2所述，由1.2g其酯獲得1.0g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.189-190℃。
類似地可以獲得化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯乙酸，乙醇胺鹽，m.p.130℃。
將混合物轉(zhuǎn)移到氨水中，攪拌1小時，經(jīng)常規(guī)后處理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
2-{4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸甲酯，4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯，3-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，5-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，2-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，7-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯乙酸，3-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，3-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
類似地可以獲得化合物
4-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，和4-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯。
類似實(shí)施例2所述，通過酯水解由此得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，乙醇胺鹽，m.p.200-202℃；4-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸，4-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸甲酯。
按照類似方式可以制得下列化合物4-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，5-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，2-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，7-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-甲氧基-4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸，4-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，5-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，2-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，7-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸，3-{4-[4-(4-羥基芐基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}丙酸。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1，R2在每種情況下彼此獨(dú)立地為H，A，OH，OA或Hal，X為R4，R5或R6，它們被R7單取代，R4為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-置換，R5為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R6為苯基或苯甲基，R7為COOH，COOA，CONH2，CONHA，CON(A)2或CN，A為具有1-6個碳原子的烷基，和Hal為F，Cl，Br或I，其中基團(tuán)R1或R2至少一個為OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下列式I化合物及其生理上可接受的鹽(a)3-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)7-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(c)5-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(d)2-{4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸；(e)4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸。
3.制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中X的定義同上，且L為Cl，Br，OH，SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R1和R2的定義同上，或者b)在式I化合物中，通過將酯基水解為COOH基團(tuán)或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基基團(tuán)，而將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)X，或者c)在式I化合物中，通過將烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基，從而將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)R1和/或R2，和/或?qū)⑹絀化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
4.生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體和/或半液體形式載體或賦型劑一起配制成合適的劑量形式。
5.藥物制劑，其特征在于它包含至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受鹽。
6.用于防治和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病和用于治療性功能障礙的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理上可接受的鹽。
7.用作磷酸二酯酶V抑制劑的權(quán)利要求1的式I藥物及其生理上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療性功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)噻吩并嘧啶化合物及其生理上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61P43/00GK1355805SQ00809048
公開日2002年6月26日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月19日
發(fā)明者R·約納斯, P·舍林, F·W·克盧克森, M·克里斯塔德勒 申請人:默克專利股份公司