專(zhuān)利名稱(chēng)：雌激素受體－β配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列配體，更具體地說(shuō)，涉及雌激素受體-β配體，它們與雌激素相比，對(duì)雌激素受體-β的選擇性?xún)?yōu)于對(duì)雌激素受體-α的選擇性，也涉及其生產(chǎn)方法和用于治療與雌激素受體-β有關(guān)的疾病、尤其阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或前列腺癌的用途。
背景雌激素置換治療(“ERT”)降低了阿爾次海默病的發(fā)病率，并改善了阿爾茨海默病患者的認(rèn)識(shí)功能(Nikolov等人，Drugs of Today，34(11)，927-933(1998))。ERT也顯示出對(duì)骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病的有益效果，而且可能有抗焦慮和抗抑郁治療性能。然而，ERT顯示出有害的子宮和乳腺副作用，從而限制了它的使用。
ERT對(duì)絕經(jīng)后婦女的有益效果，與雌激素在做了卵巢切除術(shù)的大鼠中對(duì)與認(rèn)識(shí)功能、焦慮、抑郁、骨損、和心血管損害有關(guān)的模型的有益效果是相呼應(yīng)的。雌激素在動(dòng)物模型中也產(chǎn)生子宮和乳腺肥大，讓人回憶起它對(duì)人體中這些組織的促有絲分裂效應(yīng)。
ERT對(duì)絕經(jīng)后婦女的有益效果，與雌激素在做了卵巢切除術(shù)的大鼠中對(duì)與認(rèn)識(shí)功能、焦慮、抑郁、骨損、和心血管損害有關(guān)的模型的有益效果是相呼應(yīng)的，具體地說(shuō)，實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)，雌激素通過(guò)提高膽堿能機(jī)能、增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酶(neurotrophin)/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酶受體表達(dá)、改變淀粉樣前體蛋白加工、提供對(duì)多種多樣損害的神經(jīng)保護(hù)、增加谷氨酸能突觸傳輸、及其它效應(yīng)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)產(chǎn)生影響。在臨床前研究中雌激素效應(yīng)的總體CNS形象，與其在改善認(rèn)識(shí)功能和延緩阿爾茨海默病進(jìn)展方面的臨床效用是一致的。雌激素在子宮和乳腺組織中也產(chǎn)生促有絲分裂效果，表明它在人體中對(duì)這些組織的有害副作用。
人類(lèi)、大鼠、和小鼠中的雌激素受體(“ER”)存在兩種亞型，即ER-α和ER-β，兩者在配體結(jié)合疇中各占約50％同一性(Kuiper等人，Endocrinology 139(10)4252-4263(1998))。這些亞型的同一性差異解釋了如下事實(shí)已經(jīng)有人證實(shí)，一些小化合物對(duì)一種亞型的結(jié)合優(yōu)先于對(duì)另一種亞型的結(jié)合(Kuiper等人)。
在大鼠中，相對(duì)于ER-α而言，ER-β強(qiáng)烈地表達(dá)于大腦、骨骼和血管上皮中，但微弱地表達(dá)于子宮和乳腺中。進(jìn)而，ER-α失效(ERKO-α)小鼠是不生育的，而且顯示出很少或沒(méi)有生殖組織激素反應(yīng)的證據(jù)。ER-β失效(ERKO-β)小鼠是能生育的，而且顯示出乳腺和子宮組織的正常發(fā)育和機(jī)能。這些觀察表明，選擇性地以ER-β而不是ER-α為目標(biāo)，可能會(huì)給若干重要的人類(lèi)疾病例如阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、和心血管病帶來(lái)有益的效果而不會(huì)產(chǎn)生生殖系統(tǒng)副作用。對(duì)ER-β表達(dá)組織(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等)而不對(duì)子宮和乳腺的選擇性作用可以通過(guò)那些能與ER-β而不與ER-α選擇性相互作用的藥劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的目的是確認(rèn)那些可用于治療ERT對(duì)其有治療效益的疾病的ER-β選擇性配體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是確認(rèn)那些有類(lèi)似于ERT對(duì)大腦、骨骼和心血管機(jī)能的有益作用的ER-β選擇性配體。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是確認(rèn)那些能提高認(rèn)識(shí)機(jī)能和延緩阿爾茨海默病進(jìn)展的ER-β選擇性配體。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及使用有如下一般結(jié)構(gòu)的化合物 作為類(lèi)似于ERT但缺少ERT所不希望的副作用的ER-β選擇性配體。這些化合物尤其滿(mǎn)足下式
(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞1，較好滿(mǎn)足(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞30，更好滿(mǎn)足(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞100。式中KiαA是該配體在ER-α中的Ki值；KiβA是該配體在ER-β中的Ki值；KiαE是雌激素在ER-α中的Ki值；而KiβE是雌激素在ER-β中的Ki值。
發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及一種與雌激素受體-β相聯(lián)系的疾病的治療方法，包含給藥某一治療有效量的一種化合物的步驟，該化合物滿(mǎn)足方程(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞1，式中KiαA是該激動(dòng)劑在ER-α中的Ki值；KiβA是該激動(dòng)劑在ER-β中的Ki值；KiαE是雌激素在ER-α中的Ki值；而KiβE是雌激素在ER-β中的Ki值。較好的是該化合物滿(mǎn)足方程(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞100。與雌激素受體-β相聯(lián)系的較好疾病選自阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和前列腺癌。更好的是，該疾病是阿爾茨海默病或抑郁癥。
本發(fā)明的化合物是如下結(jié)構(gòu)的ER-β選擇性配體 在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，L1是-C(＝O)-、＝C(R6)-、-CH(R6)-、O、S、或NRa，較好的是-C(＝O)-、＝C(R6)-、-CH(R6)-或O；L2是＝C-或-CH-；L3是＝C(R6)-、-CH(R6)-或-C(＝O)-；而L4是-C(＝O)-、CH2、O、S、或NRa，較好的是-C(＝O)-、CH2或O，先決條件是當(dāng)L1是-C(＝O)-時(shí)L4是CH2、O、S或NRa；當(dāng)L4是-C(＝O)-時(shí)L1是CH2、O、S或NRa；且當(dāng)L3是-C(＝O)-時(shí)L1是＝C(R6)-或-CH(R6)-，而L4是O或NRa。此外，當(dāng)L1是＝C(R6)-時(shí)L2是＝C-；當(dāng)L1是-CH(R6)-時(shí)L2是-CH-；當(dāng)L3是＝C(R6)-時(shí)，L2是＝C-；而當(dāng)L3是-CH(R6)-時(shí)，L2是-CH-。＝代表一個(gè)單鍵或雙鍵，因L1～L4的雜化而異。L2的結(jié)構(gòu)只顯示三個(gè)鍵，因?yàn)榈谒膫€(gè)鍵是一個(gè)連接R1的單鍵。
R1是經(jīng)由一個(gè)單鍵連接到L2上的，而且是苯基、有取代苯基、以下定義的Het、或有取代Het。R1較好的是 式中，R7是H、Cl、或甲基；R8是Br、Cl、F、Ra、ORa或烯丙基；R9是H、OH、NH2、Br、Cl；且R10是H或甲基；或者R8與R9可以組合成-OCH2O-，形成該苯基基團(tuán)外部的一個(gè)次級(jí)5員環(huán)結(jié)構(gòu)；或者R1是一個(gè)有如下結(jié)構(gòu)的有取代或無(wú)取代雜環(huán)取代基 更好的是無(wú)取代的
R2、R3、R4、和R5各自獨(dú)立地是-Ra、-ORa、-SRa、-NRaRa、-NC(＝O)Ra、-NS(＝O)Ra、-NS(＝O)2Ra、鹵素、氰基、-CF3、-CO2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NHRa、硝基、-S(＝O)Ra或-S(＝O)2Ra，較好的是Ra、ORa、NR2a、NC(＝O)Ra、CF3、或鹵素，較好的是氫、羥基或甲基。
R6是Ra、苯基或CF3。
Ra每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基。
當(dāng)L1是-C(＝O)-、且R2是羥基或氫、且R3是氫、且R4是羥基、且R5是氫、且R6是氫時(shí)，則R1不是對(duì)苯酚。
為了本發(fā)明之目的，“有取代”當(dāng)用來(lái)修飾一個(gè)苯基或一個(gè)雜原子環(huán)時(shí)系指在一個(gè)或多個(gè)位置上獨(dú)立地有下列基團(tuán)取代的這樣一個(gè)環(huán)-Ra、-ORa、-SRa、-NRaRa、-NC(＝O)Ra、-NS(＝O)Ra、-NS(＝O)2Ra、鹵素、氰基、-CF3、-CO2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NHRa、硝基、-S(＝O)Ra、或-S(＝O)2Ra。
此外，為了本發(fā)明之目的，“Het”系指從下列選擇的一個(gè)有取代或無(wú)取代的單環(huán)或雙環(huán)式雜環(huán) 式中，交叉的鍵代表該雜環(huán)可以連接在它所交叉的那個(gè)環(huán)上的任何可用位置。
雌激素受體結(jié)合測(cè)定一種化合物與ER結(jié)合的能力，是用它為與放射性標(biāo)記雌激素〔125I〕-16α-碘-3，17β-雌二醇結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)的能力衡量的(NEN，Cat#NEX-144)。該放射性配體以下稱(chēng)為〔125I〕-雌二醇。
把ER-β(Gen Bank Accession#X99101)或ER-α(Gen BankAccession #M12674)cDNA克隆成表達(dá)載體pSG5(Stratagene)，轉(zhuǎn)變成大腸桿菌株DHαF，再陰離子交換樹(shù)脂柱(Qiagen Cat.#12125)精制。受體蛋白質(zhì)是用TNT T7快速偶合網(wǎng)狀細(xì)胞溶胞產(chǎn)物系統(tǒng)(Promega Cat. #L 1170)進(jìn)行這些質(zhì)粒的離體轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯來(lái)制備的。網(wǎng)狀細(xì)胞溶胞產(chǎn)物(12.5mL)用312.5μg ER-α和625μg ER-β質(zhì)粒在30℃培養(yǎng)90分鐘。然后，把編程的溶胞產(chǎn)物分成等分部分，于-80℃冷凍貯存。
各化合物以10pM-3μM范圍內(nèi)的半對(duì)數(shù)濃度用雙份試樣進(jìn)行測(cè)試。各化合物先制備成1mM的DMSO儲(chǔ)備溶液，然后用結(jié)合試驗(yàn)緩沖劑(以mM表示20 HEPES、150 NaCl、1 EDTA、6-硫代甘油和10 Na2MoO4；10％(重量/體積)甘油，且pH＝7.9)在一個(gè)96孔平皿上稀釋成一系列濃度遞差三倍的20mL等分溶液。受體等分樣品在冰上解凍、用結(jié)合試驗(yàn)緩沖劑適當(dāng)稀釋(見(jiàn)以下)。向每個(gè)孔中添加稀釋的受體(每孔30μL)。用結(jié)合試驗(yàn)緩沖劑把〔125I〕-雌二醇從制造商的乙醇儲(chǔ)備溶液稀釋成900 pM工作溶液。最終試驗(yàn)體積是60μL、包括20μL一種按照本發(fā)明的化合物、30μL編程的網(wǎng)狀細(xì)胞溶胞產(chǎn)物、和10μL 900pM〔125I〕-雌二醇?！?25I〕-雌二醇的最終濃度是150pM。含有最終試驗(yàn)混合物的平皿在一臺(tái)振蕩機(jī)上混合2分鐘，并在4℃培養(yǎng)過(guò)夜(～16小時(shí))。
通過(guò)在交聯(lián)葡聚糖柱上過(guò)濾，將受體結(jié)合的和未結(jié)合的放射性配體分離。各柱(45μL床體積)是通過(guò)向96孔柱模板(Millipore MultiSereen Plates Cat#MAHVN 4510)中添加干柱介質(zhì)(Pharmacia Cat#G-25)來(lái)制備的。然后，各柱用300μL結(jié)合試驗(yàn)緩沖劑飽和，并于4℃貯存。使用之前，貯存的柱以2000rpm旋轉(zhuǎn)10分鐘，然后用200μL新鮮的結(jié)合緩沖劑洗滌兩次。然后，將結(jié)合試驗(yàn)混合物(每份50μL)加到各柱上，并立即向各該柱上加另外35μL的洗脫體積。然后，以2000rpm離心分離10分鐘，從該柱上洗脫受體結(jié)合的放射性配體。向洗脫的放射性配體/受體復(fù)合物中添加一種閃爍雞尾酒(145μL)，再用液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定放射性標(biāo)記。
非專(zhuān)性結(jié)合是通過(guò)與150nM二甲基己烯雌酚(DES)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)界定的。結(jié)合親合性表達(dá)為Ki，是利用Cheng-Prushoff公式按照通過(guò)使?jié)舛扰c百分率專(zhuān)性結(jié)合(SB)的關(guān)系與如下方程擬合產(chǎn)生的IC50值計(jì)算的％SB＝最大值-(最大值-最小值)/(1+10(logIC50-log〔化合物〕))在本試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)雌激素受體配體雌二醇和DES被檢測(cè)為ER-β和ER-α的高親合性(Ki＜1nM)非選擇性配體。
要添加到該結(jié)合試驗(yàn)中的受體編程網(wǎng)狀細(xì)胞溶胞產(chǎn)物的體積，是從對(duì)所制備的每批受體所做的兩次測(cè)定獨(dú)立地確定的。首先，利用該受體制劑的一系列稀釋?zhuān)_定各標(biāo)準(zhǔn)化合物的Ki。以這些受體稀釋進(jìn)行配體結(jié)合親合性的Scatchard分析，產(chǎn)生了這些化合物的所報(bào)告Ki和可接受的信噪比(～10)。這些實(shí)驗(yàn)指出〔125I〕-雌二醇的KD為0.1～1nM、Bmax為5～30pmol。
給藥和用途本發(fā)明的化合物已顯示對(duì)ER-β有優(yōu)于對(duì)ER-α的高選擇性，而且可能具有對(duì)ER-β的激動(dòng)劑活性而無(wú)所不希望的子宮作用。因此，這些化合物和含有這些化合物的組合物可以作為治療劑用于治療諸如阿爾茨海默病等與ER-β有關(guān)的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明也提供包含某一有效量的本發(fā)明化合物、包括其無(wú)毒的加成鹽、酰胺和酯類(lèi)的組合物，該組合物可以用來(lái)提供以上提到的治療效益。這樣的組合物也可以連同生理上可耐受的液體、凝膠或固體稀釋劑、輔藥和賦形劑一起提供。本發(fā)明化合物也與其它已知要用來(lái)作為上述或其它指征的治療劑的化合物組合。
這些化合物和組合物可以由有資格的保健專(zhuān)業(yè)人員以類(lèi)似于其它治療劑的方式對(duì)人類(lèi)給藥，此外，還可以為了獸醫(yī)用途而給其它哺乳動(dòng)物例如家畜給藥。典型地說(shuō)，這樣的組合物可以制備成注射劑，要么成為液體溶液劑要么成為懸浮液劑；還可以制備適合于在注射前溶解或懸浮于液體中的固體劑型。該制劑也可以乳化。該有效成分往往是與生理上可耐受而且與該有效成分兼容的稀釋劑或賦形劑混合。適用的稀釋劑和賦形劑是例如水、食鹽水、葡萄糖、甘油等，及其組合。此外，如果希望，該組合物還可以含有少量輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、穩(wěn)定劑或pH緩沖劑等。
這些組合物慣常地是以非經(jīng)腸方式、例如經(jīng)由皮下注射或經(jīng)由靜脈內(nèi)注射的方式給藥。適用于其它給藥方式的另一些配方包括栓劑、鼻內(nèi)氣霧劑、和在一些情況下的經(jīng)口配方。對(duì)于栓劑來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的粘結(jié)劑和賦形劑可以包括例如聚亞烷基二醇或甘油三酸酯；這樣的栓劑可以從含有該有效成分的混合物形成。經(jīng)口配方包括諸如通常采用的賦形劑，例如醫(yī)藥級(jí)甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物的劑型為溶液劑、懸浮液劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋配方或散劑。
本發(fā)明化合物可以配制成中性形式或鹽形式的組合物。醫(yī)藥上可接受的無(wú)毒鹽包括(與游離氨基基團(tuán)生成的)和與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸或磷酸、或者有機(jī)酸例如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸等生成的酸加成鹽。與游離羧基基團(tuán)生成的鹽可以從無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣、或鐵以及有機(jī)堿例如異丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因等衍生而成。
除了顯示ER-β活性的本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的化合物也可以作為中間體用于合成這樣的有用化合物。
合成本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可以用技術(shù)上眾所周知的手段化學(xué)合成。以下實(shí)施例意在顯示一般合成方案，它們可以用來(lái)通過(guò)采用各種商業(yè)上可得的起始原料而產(chǎn)生很多不同變化。這些實(shí)施例僅旨在作為關(guān)于如何在本發(fā)明范圍內(nèi)制作一些化合物的指南，而不應(yīng)當(dāng)解讀為本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1(路線A)(3-溴-4-羥基苯基)-5，7-二羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮1，3，5-三羥基苯甲醛(1.01g，6.25mmol)和3-溴-4-羥基苯乙酸(1.44g，6.25mmol)懸浮在POCl3(4mL)中。1分鐘后，發(fā)生放熱反應(yīng)。讓混合物冷卻到室溫。添加氯化鋅(1M乙醚溶液，4.7mmol)，混合物在75℃加熱1小時(shí)。冷卻后，該混合物分配于乙酸乙酯與1M HCl水溶液中。有機(jī)層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。在硅膠上精制(MeOH/二氯甲烷，梯度)給出褐色固體狀1-(2，4，6-三羥基苯基)-2-(3-溴-4-羥基苯基)乙酮(390mg)。
在氮?dú)庀孪?-(2，4，6-三羥基苯基)-2-(3-溴-4-羥基苯基)乙酮(370mg)的DMF(5mL)溶液中滴加BF3-Et2O(0.83mL，6.55mmol)，隨后添加甲磺酰氯(0.507mL，6.55mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，在55℃加熱30分鐘。冷卻后，該混合物分配于乙酸乙酯/1M HCl水溶液中。有機(jī)層用1M HCl和食鹽水洗滌，用C18HPLC精制，給出標(biāo)題化合物(55mg)。
實(shí)施例2(化合物No.28路線B)3-(4-羥基苯基)-7-羥基-4-甲基香豆素2，4-二羥基乙酰苯(1.1g，7.24mmol)、4-羥基苯乙酸(1.45g，9.5mmol)和乙酸鉀(0.9g，9.2mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液在回流下加熱18小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入冰水中。將固體濾出、用乙醚洗滌、在真空下干燥，給出3-(4-乙酰氧基苯基)-7-乙酰氧基-4-甲基香豆素(1.83g)。
3-(4-乙酰氧基苯基)-7-乙酰氧基-4-甲基香豆素(500mg)在THF(10mL)和1N氫氧化鈉水溶液(10mL)中的懸浮液攪拌1小時(shí)?；旌衔镉脻釮Cl酸化到pH＝1，用乙酸乙酯/水萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。溶劑蒸發(fā)、殘?jiān)靡颐蜒兄?，給出標(biāo)題化合物(140mg)。
HPLC條件(HPLC 4.6×250mm C185μm Vydax 218TP54柱，流量率1.5mL/分鐘，乙腈/水0.1％TFA在30分鐘內(nèi)從10∶90到50∶50的線性梯度，UV檢測(cè)254nm)稱(chēng)為條件A。
HPLC條件(HPLC 2.1×30mm C183.5μm Zorbax快速拆分柱，流量率0.7mL/分鐘，水-0.05％TFA 0.5分鐘，然后90％乙腈水溶液/水0.05％TFA在9.5分鐘內(nèi)從0∶100到80∶20的線性梯度，UV檢測(cè))稱(chēng)為條件B。
按照這些路線，用有關(guān)起始原料，制備了下列化合物。
表1
表1(續(xù))
表2精制、性能、和合成路線
*化合物是商業(yè)上可得的。注a)按照方法A制備；環(huán)化步驟是用三氟乙酸酐按照J(rèn).Med.Chem.1992，35，3519進(jìn)行的。注b)按照J(rèn).Org.Chem，1946，11，34中發(fā)展的方法，先用POCl3使對(duì)應(yīng)2，4-二芳基丁酸環(huán)化，隨后使甲氧基醚脫甲基化來(lái)制備。注c)按照Aust.J.Chem，1978，31，1011制備。
權(quán)利要求
1.一種與雌激素受體-β有關(guān)的疾病的治療方法，包含給藥某一治療有效量的一種滿(mǎn)足如下方程的化合物的步驟(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞1，式中KiαA是該激動(dòng)劑在ER-α中的Ki值；KiβA是該激動(dòng)劑在ER-β中的Ki值；KiαE是雌激素在ER-α中的Ki值；和KiβE是雌激素在ER-β中的Ki值。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，該化合物滿(mǎn)足如下方程(KiαA/KiβA)/(KiαE/KiβE)＞100。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中，要治療的疾病選自下列組成的一組阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和前列腺癌。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中，該化合物具有下式結(jié)構(gòu) 式中L1是-C(＝O)-、＝C(R6)-、-CH(R6)-、O、S、或NRa；L2是＝C-或-CH-；L3是＝C(R6)-、-CH(R6)-或-C(＝O)-；L4是-C(＝O)-、CH2、O、S、或NRa；式中L1是-C(＝O)-時(shí)，L4是CH2、O、S、或NRa；L4是-C(＝O)-時(shí)，L1是CH2、O、S、或NRa；L3是-C(＝O)-時(shí)，L1是＝C(R6)-或-CH(R6)-，且L4是O或NRa；L1是＝C(R6)-時(shí)，L2是＝C-；L1是-CH(R6)-時(shí)，L2是-CH-；L3是＝C(R6)-時(shí)，L2是＝C-；和L3是-CH(R6)-時(shí)，L2是-CH-；Ra每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基；R1是苯基、有取代苯基或Het；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自下列組成的一組-Ra、-ORa、-SRa、-NRaRa、-NC(＝O)Ra、-NS(＝O)Ra、-NS(＝O)2Ra、鹵素、氰基、-CF3、-CO2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NHRa、硝基、-S(＝O)Ra和-S(＝O)2Ra；R6是H、(C1-C5)烷基、苯基或CF3；和式中，當(dāng)L1是-C(＝O)-、且R2是羥基或氫、且R3是氫、且R4是羥基、且R5是氫、且R6是氫時(shí)，則R1不是對(duì)苯酚；以及其任何醫(yī)藥上可接受的鹽。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中，R1是Het。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其中，R1有如下結(jié)構(gòu) 式中R7是H、Cl或甲基；R8是Br、Cl、F、Ra、ORa或烯丙基；R9是H、OH、NH2、Br或Cl；和R10是H或甲基；或R8和R9組合形成-OCH2O-；或者R1是下列之一的有取代或無(wú)取代基團(tuán)
7.按照權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的方法，其中，該疾病是阿爾茨海默病或抑郁癥。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中，R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由Ra、ORa、NR2a、NC(＝O)Ra、CF3和鹵素組成的一組。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中R2是羥基或氫；R3是氫或甲基；R4是羥基或氫；和R5是氫或羥基。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中L4是-C(＝O)-。
11.按照權(quán)利要求8的方法，其中L3是-C(＝O)-。
12.按照權(quán)利要求8的方法，其中L1是-C(＝O)-。
13.按照權(quán)利要求9的方法，其中R1是下式的無(wú)取代基團(tuán)
全文摘要
一種與雌激素受體－β有關(guān)的疾病的治療方法,包含給藥某一治療有效量的一種化合物的步驟,該化合物滿(mǎn)足方程(K
文檔編號(hào)A61K31/00GK1358091SQ0080900
公開(kāi)日2002年7月10日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月16日
發(fā)明者B·C·巴拉爾姆, T·M·皮塞爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司