專利名稱：可飲用布洛芬藥物懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及便于口服的可飲用布洛芬藥物組合物。
口服固體形式如片劑，對(duì)于兒童和老人而言被證實(shí)是困難的，甚至是危險(xiǎn)的，這種服法優(yōu)選可以咀嚼的片劑、在口中或在盛水的湯匙中可以融化的片劑、小丸劑、粉劑、溶液或懸浮液。
在這類配方中加入的活性成分有時(shí)具有持續(xù)很久并且無法通過加入甜味劑或芳香劑有效地遮蓋的苦味。然而，味道與余味是判斷能否被病人接受的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。
在先有技術(shù)中已經(jīng)敘述的苦味活性成分的可飲用懸浮液中，活性成分一般用脂類物質(zhì)直接包衣或在加入到核里以后再包衣。使用的脂類物質(zhì)是比如部分加氫的植物油(EP-670,722)、硬脂酸和/或棕櫚酸(FR-2,615,101)、三棕櫚酸甘油酯(EP-664,701)、單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的9/1混合物(EP-769,948)。
布洛芬是一種苦味活性成分，人們對(duì)該藥進(jìn)行了大量研究以便配成其味道被遮蓋的穩(wěn)定組合物。
先有技術(shù)的解決方案包括用遮蓋其苦味的聚合物給含有布洛芬的小丸劑包衣。此聚合物是比如鄰苯二甲酸酯(WO91/16043)、乙烯基縮醛(JP-91/83922)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(WO95/05166)或甲基丙烯酸的共聚物(EP-524,180)。
先有技術(shù)的另一個(gè)解決方案包括制備布洛芬的水懸浮液。此懸浮液含有脂類物質(zhì)和表面活性劑(WO94/25006、US-5,110,606、WO96/22762、WO94/05260)，或者含有懸浮劑如多糖(JP98/182,449)、纖維素和呫噸膠的混合物(EP556,057)、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉的混合物(US5,602,182)、呫噸膠和預(yù)凝膠化淀粉的混合物(EP405,930)、呫噸膠、微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物(EP298,740)。
本發(fā)明的主題是可飲用的布洛芬藥物懸浮液，它呈可以重新構(gòu)成液體的干粉形式，或者可供以液態(tài)形式使用，它包括其中分散著固態(tài)布洛芬的液相，此懸浮液的特征在于在所述液相中布洛芬的溶解量低于布洛芬總量的10wt％，優(yōu)選高于5wt％，優(yōu)選低于呈液態(tài)的懸浮液重量的1wt％。
活性成分呈結(jié)晶狀，優(yōu)選是尺寸小于500μm的晶體，或者成型為小丸劑。該晶體可以被成膜物質(zhì)包衣或者不包衣。
活性成分分散在液相中，形成穩(wěn)定而均勻的懸浮液。
丸劑可以任選地采用能夠改變固定在中性載體上的活性成分的釋放速度或者遮蓋活性成分的味道或者避免活性成分溶解于懸浮液的液相中的包衣材料進(jìn)行包衣。
這些丸劑的最終尺寸為50～1000μm，優(yōu)選200～600μm。它們由尺寸基本為100～350μm的內(nèi)核和借助于粘接劑或簡(jiǎn)單地吸附(如果活性成分是溶液的話)其上面涂布了活性成分的球形體構(gòu)成。
此丸劑例如通過將一種或幾種活性成分安置在由糖和淀粉組成的中性載體上得到。
將活性成分安置到中性載體上可以按照許多技術(shù)來完成，比如將活性成分溶液或懸浮液粉末化、霧化以及各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他常規(guī)技術(shù)。
然后對(duì)載有活性組分的中性載體任選地根據(jù)預(yù)期的效果采用由單一聚合物或者多種聚合物組合形式構(gòu)成的聚合物膜包衣或者采用不同的聚合物層逐層包衣。此階段可以通過使用不同的賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)來進(jìn)行。優(yōu)選使用含水溶劑。
本發(fā)明的可飲用藥物懸浮液有利地由含水液相或者由水和一種助溶劑如油、丙二醇、甘油或者山梨糖醇溶液的混合物組成。
本發(fā)明的懸浮液還可以呈賦形劑與活性成分的干混物形式，可以通過簡(jiǎn)單地加水即時(shí)制備。通過手工攪拌將活性成分分散，得到均勻而穩(wěn)定的配方。
通過將晶體狀或小丸粒狀活性成分和懸浮液助劑混合可以制備干燥懸浮液。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種傳統(tǒng)成粒技術(shù)造丸，或者得到各個(gè)組分的簡(jiǎn)單物理混合物。
然后將此粉末分配到小瓶中，小瓶要足夠大以裝入進(jìn)行重新配制所需的水量。
本發(fā)明的可飲用藥物懸浮液含有至少一種粘度試劑、至少一種填充劑和至少一種防腐劑。
粘度試劑選自可藥用的粘度試劑，比如呫噸膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、鹿角菜膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和Carbomère。
粘度試劑有利地是Carbomère，這是含有烯丙基蔗糖和烯丙基季戊四醇鏈間基團(tuán)的丙烯酸聚合物。優(yōu)選其合成時(shí)不使用苯作為溶劑的等級(jí)，比如Carbomère 971P。另外，Carbomère具有使用量小的優(yōu)點(diǎn)。
相對(duì)于懸浮液的重量，粘度試劑占0.1～10wt％，優(yōu)選占0.1～2.5wt％。
在整個(gè)申請(qǐng)文件中，“相對(duì)于懸浮液重量的％”這一表述形式意味著任選地重新配制的液體形式懸浮液。
相對(duì)于懸浮液的重量，填充劑占10～70wt％，優(yōu)選占30～55wt％。它選自糖類或非齲原性試劑，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇或麥芽糖糊精。
相對(duì)于懸浮液的重量，防腐劑占0.05～3wt％，優(yōu)選占0.1～1wt％。
防腐劑或防腐劑混合物能夠保持懸浮液的微生物潔凈性，滿足法規(guī)有關(guān)微生物總計(jì)數(shù)和特定計(jì)數(shù)的要求，并要滿足防腐劑效果的效果審查。
防腐劑混合物的選擇方式優(yōu)選地能夠獲得滅菌協(xié)同效果。
至少一種防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸酯或其相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明的可飲用懸浮液還可以含有至少一種選自堿化或酸化劑、芳香劑、抗氧劑、著色劑、潤(rùn)滑劑和甜味劑的試劑。
所述甜味劑按照其增甜能力高于蔗糖的方式進(jìn)行選擇，如天冬甜素、糖精、環(huán)己基氨基磺酸鈉及其混合物。
芳香劑可以是天然源或合成源的。相對(duì)于懸浮液的重量，其用量為0.1～3wt％。
著色劑是天然或合成顏料，根據(jù)懸浮液的香味進(jìn)行選擇。在清新香味的情況下，優(yōu)選胭脂蟲紅或朱紅4R。
潤(rùn)滑劑有如滑石、氧化鋁或硅砂。
下面的實(shí)施例用來說明本發(fā)明而不對(duì)其構(gòu)成限制。
實(shí)施例1布洛芬晶體的懸浮液由下面的配方制備一批300升懸浮液，裝入2000個(gè)150ml的小瓶。
制備#1在一個(gè)200升的槽中加入環(huán)境溫度下的水(127kg)，然后在此水中分批量分散Carbopol971P。
在1500rpm下用抗絮凝渦輪均化1hr，然后在800rpm下均化4hr。
制備#2將一個(gè)400升雙夾套槽加熱到80℃，加入80℃的水(75kg)。在制備過程中將水溫保持在75～80℃。
在Rayneri Direct T80攪拌器上安裝200mm的三葉渦輪。
在整個(gè)制備過程中轉(zhuǎn)動(dòng)并保持?jǐn)嚢?200rpm)。
分散防腐劑和芳香劑，使它們完全溶解。
加入蔗糖，使其完全溶解(檢查溶液的透明度)，加入70％液態(tài)山梨糖醇，然后用水(6.3kg)漂洗容器。
加入著色劑，并繼續(xù)攪拌，直至得到清澈溶液為止。
冷卻雙夾套，使溶液的溫度降低到35℃。
在一個(gè)400升槽中，在攪拌(200rpm)下將1#制劑倒入2#制劑中。將其均化(300rpm)至少30min。
制備1N氫氧化鈉溶液。
在攪拌(300～500rpm)下逐步加入一部份1N氫氧化鈉溶液。均化15min。
在攪拌(500rpm)下加入布洛芬，并均化1hr。
保持?jǐn)嚢瑁尤胧Ｓ嗟?N氫氧化鈉溶液，然后調(diào)節(jié)pH值(5.4)。如果需要，用剩余的1N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)到5.4。
均化2hr(300rpm)。
將每份的體積調(diào)整到150ml，裝入小瓶。在裝瓶過程中，在400升槽和緩沖槽中保持?jǐn)嚢琛?br>
在灌裝的開始、中間和末尾時(shí)取樣。
結(jié)果
在灌裝的過程中含量未發(fā)生明顯變化。懸浮液保持均勻。在加速的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)(40℃和75％相對(duì)溫度)
實(shí)施例2結(jié)晶布洛芬懸浮液在下面的實(shí)施例中，制備相當(dāng)于10000個(gè)200ml小瓶的批量。
制備按照同樣的操作模式，采用所述批量材料制備布洛芬的懸浮液。使用裝有雙夾套的2000升的槽進(jìn)行此制備過程，用一個(gè)500升的槽制備Carbomère的分散液。
結(jié)果在200升槽排空的過程中取樣(1～12次)。
制備兩批懸浮液，含量如下
含量是均勻的，符合規(guī)格。
實(shí)施例3結(jié)晶布洛芬的懸浮液如實(shí)施例1進(jìn)行操作。
按照下面的配方制備懸浮液
占懸浮液0.1wt％的對(duì)羥基苯甲酸酯是三種對(duì)羥基苯甲酸酯的混合物，其組成如下—73％對(duì)羥基苯甲酸甲酯—16％對(duì)羥基苯甲酸乙酯—11％對(duì)羥基苯甲酸丙酯此懸浮液在加速儲(chǔ)存條件下(40℃和75％相對(duì)濕度)經(jīng)受處理，得到的結(jié)果匯總在下面表中。
在此條件下6個(gè)月內(nèi)懸浮液是穩(wěn)定的。防腐劑效果試驗(yàn)按照在《歐洲藥典》第三版上敘述的方法進(jìn)行微生物學(xué)試驗(yàn)。
相對(duì)于組成相同但不含任何防腐劑的安慰劑懸浮液進(jìn)行晶體懸浮液的試驗(yàn)。
含有防腐劑的懸浮液
不含防腐劑的懸浮液
此試驗(yàn)符合歐洲藥典第三版的規(guī)定。對(duì)羥基苯甲酸酯的總濃度為0.1wt％能夠有效地保護(hù)懸浮液。
實(shí)施例4含有20mg/ml布洛芬的布洛芬丸劑懸浮液微粒配方
通過將活性物與包衣分散體逐層噴霧以遮蓋活性成分的苦味來制備微粒。
糖漿配方
以200mg/g加入布洛芬丸劑，得到含20mg/ml布洛芬的懸浮液。按照前面的實(shí)施例制備糖漿。實(shí)施例5微粒的干懸浮液如實(shí)施例4的方法制備微粒2)干助劑混合物
在一個(gè)立方形混合機(jī)中將不同的干組分混合15min。
然后通過在混合物中加入純水，經(jīng)過足夠的時(shí)間，使賦形劑成粒。在35℃下干燥此丸劑3hr，然后在1.25mm的篩孔上過篩。
最終制備布洛芬的懸浮液
按照上面表格規(guī)定的比例加入一定量發(fā)泡粉和丸劑。
在小瓶中通過加水制備懸浮液。
通過強(qiáng)勁的攪拌，小丸劑被分散在液相中。在放置1～2min后，重新攪拌懸浮液。這時(shí)丸劑就均勻地分布在液相中并保持懸浮狀態(tài)。
實(shí)施例6布洛芬微粒懸浮液
在加速的條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)(40％和75％相對(duì)濕度)
權(quán)利要求
1.呈可重新配制為液態(tài)的干型或者呈可供以液體形式使用的布洛芬可飲用藥物懸浮液，該懸浮液含有其中分散了固態(tài)布洛芬的液相，其特征在于相對(duì)于布洛芬的總重量，在液相中布洛芬的溶解量低于10wt％，優(yōu)選5wt％，相對(duì)于該懸浮液的重量，優(yōu)選低于1wt％。
2.權(quán)利要求1的可飲用藥物懸浮液，其特征在于粘度試劑是Carbomère，優(yōu)選是Carbomère 971P，相對(duì)于該懸浮液的重量，其含量為0.1～10wt％，優(yōu)選為0.1～1wt％。
3.權(quán)利要求1或2的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述布洛芬呈結(jié)晶狀或者被配制成包衣或不包衣的丸劑。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述晶體的顆粒度小于500μm。
5.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述丸劑被用來遮蓋布洛芬的味道或者能夠改變布洛芬的釋出的聚合材料包衣。
6.權(quán)利要求3的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述丸劑的顆粒度為50～1000μm。
7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述液相是水相或由水與相容助溶劑的混合物組成。
8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有至少一種粘度試劑、至少一種填充劑和至少一種防腐劑。
9.權(quán)利要求8的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有糖或非齲源性試劑，這些試劑選自山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖糊精，相對(duì)于懸浮液的重量，其含量為10～70wt％，優(yōu)選為30～55wt％。
10.權(quán)利要求8或9的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有抗菌的防腐劑混合物，其中至少一種是對(duì)羥基苯甲酸酯，相對(duì)于懸浮液的重量，所述混合物占0.05～3wt％，優(yōu)選占0.1～1wt％。
11.權(quán)利要求8～10中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有堿化或酸化試劑，它能夠?qū)H值調(diào)節(jié)到2～6，優(yōu)選調(diào)節(jié)到4～5.5。
12.權(quán)利要求8～11中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有相對(duì)于懸浮液的重量為0.1～3wt％的芳香劑。
13.權(quán)利要求8～12中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于含有至少一種選自抗氧劑、著色劑、潤(rùn)滑劑和具有比蔗糖更強(qiáng)增甜功效的甜味劑的試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及布洛芬的懸浮液,其中該懸浮液所含的活性成分的可溶部分低于懸浮液重量的10wt%。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1352548SQ0080756
公開日2002年6月5日 申請(qǐng)日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月6日
發(fā)明者C·勒邦, E·吉耶林, P·蘇普利 申請(qǐng)人:埃迪克埃迪法姆藥品實(shí)驗(yàn)室