專利名稱：生產(chǎn)水不溶性的無定形或部分無定形可控釋放的基質(zhì)的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及使用擠壓成型法生產(chǎn)藥物劑型或其前體的方法。
本發(fā)明進一步涉及通過擠壓成型法生產(chǎn)的藥物劑型。
擠壓成型法是一種很普遍的方法，尤其是在粘合劑工業(yè)中或塑料加工中以改性多糖，特另是淀粉。在食品工業(yè)中用于生產(chǎn)含淀粉的組合物，如面條，通常所說的花生條(flips)或各種糖果，其擠壓成型技術是已知的。然而，所有這些產(chǎn)品的生產(chǎn)條件都要這樣選擇，以致獲得泡沫體，通常所說的膨化產(chǎn)品。
在藥物生產(chǎn)技術中，擠壓成型法用于加工蠟、脂肪醇、脂肪和各種熱塑性塑料和硬塑料。例如，EP-A2 0 240 904、EP-A2 0 240 906和EP-A2 0 358 105中描述了由各種聚合化合物擠出的基質(zhì)。EP-B2 0 118 240描述了采用注模技術把含淀粉的混合物加工成為藥物產(chǎn)品(膠囊)。在這方面，并不十分了解使用的多糖在擠壓成型過程中的變化。
由EP-A 0 580 860可以了解制備在聚合載體中的活性劑固體分散體的擠壓成型法。所使用的原料通常是如上指出的淀粉和淀粉衍生物。然而，該專利所描述的方法對于以淀粉作主成分的制劑是不合適的。
在醫(yī)藥生產(chǎn)技術中，口服給藥的劑型如片劑、糖衣丸或膠囊是特別重要的。這些劑型還包括所謂的延緩釋放的劑型，這類劑型包含較高劑量的活性劑，且以可控方式在很長的時間內(nèi)釋放這種活性劑。對于病人來說，這就意味著施用藥品的頻率顯著地降低。從醫(yī)藥-藥理的觀點考慮，延遲釋放劑型的優(yōu)點在于活性劑在血液中的濃度非常均勻，因而保持長效作用并低副作用。當配置延遲釋放劑型時，所謂基質(zhì)的形態(tài)是非常重要的?；|(zhì)指成形體，如由惰性助劑制成的片劑或糖衣丸，由其把活性劑以可控方式釋放到胃腸道中。通常活性劑的釋放一部分是由擴散發(fā)生的，一部分是由基質(zhì)的結構緩慢降解發(fā)生的。
在藥物生產(chǎn)技術中，這樣的基質(zhì)是由合成的聚合物，如聚丙烯酸酯或聚乙烯生產(chǎn)的。從這種意義來說，由合成原料生產(chǎn)延遲釋放劑型的擠壓成型方法是已知的。
至今通過擠壓成型法生產(chǎn)劑型的的一個最重要的缺點是使用的活性物質(zhì)載體如塑料、蠟乃至脂肪醇。這些助劑，生物學上不能降解，而且部分對環(huán)境有害，如所用聚合物中的殘留單體，但至今，為了由擠壓成型法生產(chǎn)劑型且能控制和緩慢釋放活性劑，所述助劑仍然是必須的。況且，就生產(chǎn)快速釋放活性劑的劑型來說，目前也不存在已知的擠壓成型法。
因此對能生產(chǎn)可控的，即通過選擇延緩或更迅速釋放活性劑的劑型的擠壓成型方法是極為需要的，這種方法應能克服現(xiàn)有技術的缺點，特別是能避免使用生物學上不能降解的且在某種意義上對環(huán)境有害的載體材料。另外的一些目的可以從本發(fā)明的下面說明得到了解。
有關方法的目的的解決方案在于權利要求1的特征。
本發(fā)明方法的有益實施方案限于從屬權利要求。
本發(fā)明提出一種由擠壓成型法生產(chǎn)劑型或其前體的方法，其特征在于，劑型是主要含有活性劑量的基質(zhì)，其基本特征由擠壓成型法形成，并且作為基質(zhì)的成分含有生物學上可降解的多糖和/或其衍生物和/或其絡合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任意混合物和/或糖和/或其衍生物以及至少一種藥物有效的物質(zhì)。
按照優(yōu)選的實施方案，劑型中活性劑的釋放可通過添加助劑和/或通過變化擠壓成型過程的工藝參數(shù)，如溫度、模具的幾何形狀和/或擠壓速度等加以調(diào)節(jié)。
在另一優(yōu)選實施方案中，按照本發(fā)明制成的劑型的基質(zhì)是無定形的或部分為無定形的。
此外，在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中本發(fā)明制造的劑型在基質(zhì)中包含作為多糖的淀粉或其衍生物，尤其是無定形或部分無定形淀粉或其衍生物。
在另外的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)方法，其中劑型包含水不溶性且最好是可膨脹的基質(zhì)。
按照特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的劑型是延遲釋放的基質(zhì)。
另一優(yōu)選實施方案包括一種本發(fā)明的劑型，基本上按照lapidus功能的活性劑釋放且最佳情況是顯示調(diào)節(jié)活性劑在24小時或更長的時間內(nèi)釋放。
本發(fā)明的另一重要的目的在于劑型基本上能起作用而沒有生物降解成分。
按照本發(fā)明目的的解決是通過一種劑型，它是主要含有活性劑的基質(zhì)，其基本性質(zhì)由擠壓成型法構成，并且作為基質(zhì)的基本成分含有多糖和/或其衍生物和/或其絡合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任何混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一種藥物有效物質(zhì)。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明劑型在直接壓片中作為助劑的用途，用于生產(chǎn)壓片和填充膠囊的顆粒，用于使用注模技術時的進一步加工和/或用于生產(chǎn)整體式藥物劑型。
在擠壓成型過程中，即當使用或施加熱、剪切力和壓力時，由結晶或部分結晶的多糖，尤其是由淀粉或其衍生物，或這些組分的混合物可以產(chǎn)生無定形的或部分無定形的基質(zhì)。對于基于擠壓成型多糖及其衍生物的劑型再現(xiàn)性生產(chǎn)來說，擠壓條件，如溫度、模具的幾何形狀和擠壓速度是非常重要的。例如，在合適的擠壓條件下，天然淀粉可被完全塑化或玻璃化，以致可以獲得均勻的塑性狀的成形體。
當擠壓淀粉時，僅在工藝開始時需要加熱。在工藝的進一步過程中，由強剪切力或摩擦產(chǎn)生的熱量最好通過冷卻加以消除，以保持恒定的溫度。用于本發(fā)明方法中的制劑是由下列物質(zhì)組成，即多糖和/或其衍生物的混合物，優(yōu)選淀粉和/或淀粉衍生物的混合物，其中各種淀粉是合適的。此外，混合物含有至少一種藥物有效的物質(zhì)，其量基于制劑總重量最高為50％，優(yōu)選最高30％，另外還可以含有其它物質(zhì)。添加的水濃度高達15％，以便徹底地混合干燥制劑。當使用壓力輸送擠壓機時，少于15％的水分是足夠的。
為了保證經(jīng)過螺旋進料器進行輸送，在徹底混合并添加水后，優(yōu)選使所獲得的預混合物過篩，以便使其無塊狀物。啟動和清潔擠壓器可以使用例如玉米渣進行。當按本發(fā)明方法產(chǎn)生基質(zhì)時，在正常的壓力下，擠壓器孔板上的溫度不應超過100℃，因為溫度在100℃以上時，不可能形成無孔的基質(zhì)。以剪切力、溫度、熱量或壓力的形式引入工藝過程中的總能量，應盡可能恒定，并且應足以實現(xiàn)玻璃化轉變。對于含有本發(fā)明載體和水的混合物，要調(diào)整螺桿旋轉速度和模具的幾何形狀至最佳程度。當擠壓溫度低于100℃和螺桿旋轉速度合適時，在大多數(shù)的情況下都可以獲得透明而完全無定形的產(chǎn)品?；钚詣?多糖混合物，優(yōu)選活性劑/淀粉混合物的塑化程度與螺桿的旋轉速度緊密相關。當擠壓成型不再可能低于最低速度時，過高的螺桿旋轉速度會引起劑型“突發(fā)爆開(pop open)”。
由于變換擠壓成型過程的工藝參數(shù)，使本發(fā)明方法生產(chǎn)的劑型能呈顯可控釋放活性劑。在本發(fā)明的含義中“可控”一詞意指通過本發(fā)明擠壓成型法可以生產(chǎn)出快速劑型和緩釋劑型，釋放周期高達24小時或更長的所謂緩釋劑型。除了早已提到的工藝參數(shù)外，還有加工溫度對于控制活性劑的釋放也是極為重要的。例如通過在低于所用多糖的膠凝化溫度的所有情況下進行擠壓成型，都可以獲得快速釋放的劑型。因為，除了其它以外，其中基質(zhì)的密度影響所摻入活性劑的釋放，通過部分到完全玻璃化，即通過含多糖的混合物在合適的擠壓成型條件下轉化成無定形狀態(tài)，可以產(chǎn)生可控釋放的相應劑型。與上述的系統(tǒng)相反，按照本發(fā)明方法的這種無定形或部分無定形基質(zhì)，優(yōu)選由無定形或部分無定形淀粉或其衍生物或這些成分的混合物制成，基本上是水不溶性的，而優(yōu)選的是可膨脹和水不溶性的。藥物有效的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)可以以溶解、固體或液體的形式存在于基質(zhì)中。
能用于本發(fā)明生產(chǎn)方法中的淀粉實例是木薯淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、淀粉1500(部分預膠凝化的玉米淀粉，可由Colorcon獲得)、Waxylis(由Roquette買到的蠟玉米淀粉)、Eurylon7(由Roquette買到的直鏈玉米淀粉)、玉米淀粉、乙?；矸邸?br>
另外，按本發(fā)明擠壓成型方法可以獲得的劑型，由于添加了助劑，所以可控活性劑的釋放。為了加速活性劑的釋放，可以借助于基質(zhì)中形成孔隙，可以添加下列的物質(zhì)，例如親水或兩親性的固體，水溶性的物質(zhì)，如氯化鈉、乳糖、表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、二氧化硅(膠體分散的和/或干凝膠)，親水或兩親性的液體，聚乙二醇類，如甘醇、聚乙二醇，表面活性劑，如聚山梨酸酯，氣體，如氮、二氧化碳。
通過抑制擴散而減低活性劑的釋放，例如可通過添加下列助劑來進行親油或兩親性的天然、合成和/或部分合成源的助劑，如固體或液體狀態(tài)的脂肪、脂肪酸、蠟，飽和或不飽和的烴，金屬皂，如硬脂酸鎂。
此外，活性劑釋放的減少可以通過形成化學計量或非化學計量的絡合物實現(xiàn)，如碘-淀粉絡合物、miltefosin-直鏈淀粉絡合物。
此外，所加活性劑的釋放受所用合適的基質(zhì)組分混合物的影響，優(yōu)選受所用不同的淀粉和/或其衍生物的混合物的影響。影響活性劑釋放的其他因素是劑型成形體的外表面及其粒度，或者活性劑在顆粒中的分布。
檢驗活性劑釋放的過程證實活性劑的釋放優(yōu)先受控于擴散而且還遵循所謂的lapidus規(guī)則，正如下文所說明的實驗顯示的。釋放的過程沒有變化，即使在劑型存放數(shù)月之后。
使用本發(fā)明方法所產(chǎn)生的劑型，可以用于生產(chǎn)適于壓片和填充膠囊的顆粒并作為助劑用于直接壓片，用于通過擠壓成型技術的進一步加工和/或作為整體的劑型，在類似于皂類的生產(chǎn)情況下，通過合適裝置的擠壓模具使擠壓物成型。本發(fā)明方法可生產(chǎn)和使用整體成型，在該工藝中擠壓物只在表面上玻璃化并且包括在其內(nèi)部以未發(fā)生變化的狀態(tài)存在的活性物質(zhì)/載體混合物。為了獲得所要求的生物-藥物性質(zhì)的劑型，可以使用適于生產(chǎn)固體形式的已知的所有助劑。
劑型的干燥僅可通過所產(chǎn)生的摩擦熱來進行，致使沒有必要進行最終的干燥步驟。所用的生產(chǎn)擠壓機中，優(yōu)選是雙螺桿擠壓機，特別是優(yōu)選壓力輸送雙螺桿擠壓機，所有的工藝步驟，如計量、增濕、混合、擠壓和成形可以連續(xù)進行。本發(fā)明方法還可以把混合、造粒和干燥步驟組合在一個裝置中，對此無須消耗另外的能量。
按照本發(fā)明，還有可能減少許多不兼容的數(shù)目，因為例如劑型僅包含一種載體材料，優(yōu)選淀粉或其衍生物，以及一種藥物有效物質(zhì)。按本發(fā)明方法制成的基質(zhì)還可進一步阻止可能的不希望有的反混合。
下列實施例表明活性劑延緩的程度是通過工藝過程或工藝過程參數(shù)，多糖的類型或另外助劑的添加，而得到最好的控制。實施例僅用來說明本發(fā)明并不表示對某些實施方案或應用作任何的限制。更確切說，在所附書所限定范圍內(nèi)有另外一些實施方案是可理解的。
實施例下列的實施例，是按本發(fā)明方法進行的，它使用添加咖啡因的各種多糖作典型活性劑。采用Brabender的811201型單螺桿擠壓機進行擠壓實驗。這臺裝置具有三個部分，即加料區(qū)、螺桿旋轉區(qū)和模具，彼此可以獨立地進行調(diào)節(jié)。使用不加壓的螺旋輸送機，其螺桿長度為22cm，螺桿直徑為19mm，中心部分直徑為16mm以及間距為15mm。使用介于2.5到7mm不同直徑的模具。
一次實驗的批料量介于350-600克。使活性劑和淀粉在Stephan混合器中徹底混合，增濕水分為15％，該預混合物過篩直到無塊狀物。
擠壓機加料區(qū)的溫度約65℃，螺桿旋轉區(qū)約80℃而模具的溫度約98℃，證明對于完成本發(fā)明方法的溫度是最合適的選擇。
檢驗多糖的結晶或部分結晶結構轉化成無定形或部分無定形結構可借助于不同的技術完成。
通過差示熱分析法(DSC)可以檢測結晶或部分結晶淀粉轉化成無定形的狀態(tài)。在合適的擠壓條件下，淀粉完全玻璃化，即變成無定形的狀態(tài)。作為實施例，用木薯淀粉作多糖和咖啡因作活性劑進行實驗。
圖1a表示預混和物的差示熱分析圖，所述預混和物是由90％的木薯淀粉和10％的咖啡因與加入的水所組成，在大約65℃的范圍內(nèi)顯示典型的吸熱峰。
在按本發(fā)明完成擠壓成型后，在決定性溫度范圍內(nèi)檢測不到峰。由此得出，即淀粉已完全玻璃化，這意味著它已轉化成無定形的狀態(tài)(見圖1b)。
由結晶或部分結晶轉化成無定形或部分無定形狀態(tài)可以借助于X-射線衍射法進行鑒定。對于下面的典型實驗，使用由80％馬鈴薯淀粉和20％咖啡因組成的樣品。圖2示出馬鈴薯淀粉-咖啡因預混和物的X-射線衍射圖，在大約20°范圍內(nèi)出現(xiàn)淀粉晶體部分的一些信號。在使用本發(fā)明方法后，相應擠出物的X-射線衍射圖未顯示淀粉晶體部分的任何信號。
在這方面值得再次指出的是對于活性劑的釋放動力學來說，成為玻璃態(tài)的變構作用程度起決定作用。按USP在0.1N的鹽酸(pH值為1的人造胃液)和在pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液(人造腸液)的液體中，采用槳式攪動器檢驗活性劑的釋放。在這里必須再次指出，擠出物在實驗中是不溶解的，觀察到的僅僅是擠出物的膨脹。在下面測定活性劑的定量釋放的典型實驗中，使用由市場上買到的淀粉Eurylon7(由Roquette買到的直鏈玉米淀粉)和30％咖啡因組成的樣品。圖3中的曲線表明活性劑釋放的定量過程。為了比較起見，引入純咖啡因，釋放未延緩并裝入膠囊中。
人們可以看出將咖啡因埋置于多糖基質(zhì)中會導致釋放顯著延遲，在本例中，對于25毫克的總劑量來說，從約15分鐘延遲到約8-10小時。
按照lapidus規(guī)則，釋放量對時間的平方根的曲線圖表明曲線幾乎是一條直線的過程，這表示活性劑的釋放是由擴散控制的(見圖4)。
正如早已說明的，活性劑的釋放速度還受多糖或多糖混合物種類的控制。在下面的實施例中，把由馬鈴薯淀粉和10％咖啡因組成的預混和物用于定量研究活性劑的釋放。改變淀粉的類型，與更低的活性劑的劑量一起，會導致活性劑釋放的顯著下降。圖5所示曲線表明按本發(fā)明方法制備的擠出物提供的活性劑釋放時間超過24小時。
按照lapidus規(guī)則，圖6所示的曲線表明活性劑的釋放是由擴散控制。
正如上面早已說明的，可以調(diào)節(jié)活性劑總釋放的時間和過程。在上面提到的實施例中，很長的活性劑釋放時間，如24小時，是從發(fā)展新的延緩原理的觀點出發(fā)，是作為優(yōu)點，因為以這樣一種方式可以獲得對于特別好的水溶性活性劑的“儲備”。通過多糖或相應的衍生物及其混合物，通過添加相應的助劑和/或通過擠壓成型工藝參數(shù)，可以選擇性地影響活性劑的釋放，正如早已多次指出的。
按照本發(fā)明方法，也可以達到活性劑較快的釋放時間。下面列出的表顯示通過改變工藝參數(shù)的實施例，可以導致例如不完全的玻璃化，結果有可能控制活性劑的釋放時間在很寬的范圍內(nèi)。
表
正如從表中所見，對于同樣類型的淀粉而言，通過改變工藝過程的參數(shù)，可以獲得活性劑的較短的釋放時間和落入可延緩釋放劑型范圍的活性劑釋放時間。
權利要求
1.使用擠壓成型法生產(chǎn)藥物劑型或其前體的方法，其特征在于，劑型是基本含有活性劑的基質(zhì)，其中，其基本性能由擠壓成型法確定，并且含有作為基質(zhì)的主成分的多糖和/或其衍生物和/或其絡合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任意混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一種藥物有效的物質(zhì)。
2.按權利要求1所述的方法，其特征在于，通過添加助劑和/或改變擠壓成型工藝過程的參數(shù)，如溫度、模具的幾何形狀和/或擠壓成型速度，可以控制劑型活性劑的的釋放。
3.按權利要求1或2所述的方法，其特征在于，基質(zhì)是無定形的或部分無定形的。
4.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，多糖是淀粉或其衍生物。
5.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，基質(zhì)是水不溶性的。
6.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，基質(zhì)是延緩釋放的基質(zhì)。
7.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，劑型中的活性劑釋放基本上采納lapidus功能。
8.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，可以調(diào)節(jié)劑型中的活性劑在24小時或更長的時間內(nèi)釋放。
9.按前述任何一項權利要求所述的方法，其特征在于，至少一種藥物活性物質(zhì)以溶解的、固體或液體形式存在于基質(zhì)中。
10.藥物劑型，包含其中主要含有活性劑的基質(zhì)且其主要性能可由擠壓工藝過程確定，基質(zhì)含有多糖和/或其衍生物和/或其絡合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任意混合物和/或糖和/或其衍生物作為基質(zhì)的主要成分，以及至少一種藥物有效的物質(zhì)。
11.按權利要求10所述的劑型，其特征在于，通過添加助劑和/或通過改變擠壓成型工藝過程參數(shù)，如溫度、模具的幾何形狀和/或擠壓成型速度可以控制活性物質(zhì)的釋放。
12.按權利要求10或11所述的劑型，其特征在于，基質(zhì)是無定形或部分無定形的。
13.按權利要求10-12中任何一項所述的劑型，其特征在于，多糖是淀粉或其衍生物。
14.按權利要求10-13中任何一項所述的劑型，其特征在于，基質(zhì)是水不溶性的。
15.按權利要求10-14中任何一項所述的劑型，其特征在于，基質(zhì)是延緩釋放的基質(zhì)。
16.按權利要求10-15中任何一項所述的劑型，其特征在于，活性劑的釋放基本上按lapidus功能。
17.按權利要求10-16中任何一項所述的劑型，其特征在于，調(diào)節(jié)活性劑在24小時或更長的時間內(nèi)釋放。
18.按權利要求10-17中任何一項所述的劑型，其特征在于，至少一種藥物活性物質(zhì)以溶解、固體或液體形式存在于基質(zhì)中。
19.按權利要求10-18所述劑型的用途，它用于生產(chǎn)供壓片和填充膠囊用的顆粒，用于使用注模技術進一步加工，作為助劑以進行直接壓片和/或生產(chǎn)整體藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過擠壓成形制備藥物劑型及其前體。藥物劑型具有基本上含活性物質(zhì)的基質(zhì),并其基本特征由擠壓工藝所決定,并含有多糖和/或其衍生物和/或其配合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的混合物和/或糖類和/或其衍生物作為主要成分,并至少含有一種藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明也涉及一種藥物劑型,它具有基本上含活性物質(zhì)的基質(zhì),并且其主要性質(zhì)由擠壓工藝決定,它含有多糖和/或其衍生物和/或其配位物和/或上述物質(zhì)和其它物質(zhì)的混合物和/或糖類和/或其衍生物作為主要成分,并至少一種藥物活性物質(zhì)。最后本發(fā)明也涉及所述藥物劑型的用途,用于制備片劑或充填膠囊用的顆粒,用于使用注模技術的進一步加工以及用于直接壓片和/或制備整體藥物制劑中的助劑。
文檔編號A61K9/22GK1347315SQ00806419
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權日1999年4月22日
發(fā)明者休伯特·賴因, 克勞斯－于爾根·斯蒂芬斯 申請人:尤羅塞爾蒂克股份有限公司