外部涂敷的口香糖制品的制作方法

專利名稱：外部涂敷的口香糖制品的制作方法
本申請為遞交于1999年4月6日的美國專利申請序列號No.09/286,818和遞交于1999年12月14日的PCT專利申請PCT/US99/29742的部分繼續(xù)申請。
當(dāng)然，已知可為了各種目的而向個體提供試劑。這些試劑可用于治療疾病并且本身典型地稱之為藥物或藥劑。同樣，藥物或藥劑可用于預(yù)防目的。甚至已知為了各種非醫(yī)療目的而向個體提供試劑，這些目的包括增強(qiáng)行為或者保持或引發(fā)機(jī)敏。
已有大量這類試劑存在。這些試劑包括了從例如咖啡因的興奮劑到例如止痛劑、安定藥、心血管產(chǎn)品、胰島素等的藥物的全部。這些試劑按照所需基礎(chǔ)服用，同時個體必需定時間隔地服用其它試劑。
典型地，不經(jīng)腸道或經(jīng)腸道使用藥物(藥劑)。當(dāng)然，不經(jīng)腸道使用為藥物直接經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血流的給藥。經(jīng)腸道是指將藥物給到胃腸道中。在這兩者情況任一中，使用藥物的目的是將藥物從給藥位置移動到體循環(huán)中。
除了靜脈注射給藥外，藥物在到達(dá)體循環(huán)之前必需穿過幾個半透細(xì)胞膜。這些膜起生物屏障作用，阻止藥物分子通過。據(jù)信有四種方法將藥物穿過生物屏障被動擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動運輸和胞飲作用。
被動擴(kuò)散是穿過細(xì)胞膜的運輸，其中移動用的驅(qū)動力是溶質(zhì)的濃度梯度。當(dāng)口服藥物時，該吸收發(fā)生在小腸內(nèi)。促進(jìn)擴(kuò)散據(jù)信是以在細(xì)胞膜外部與底物分子可逆地組成的載體組分為基礎(chǔ)。該載體底物復(fù)合物快速擴(kuò)散通過該膜，并在內(nèi)表面釋放該底物。主動運輸需要細(xì)胞的能量消耗，并似乎限制了與正常體組分的結(jié)構(gòu)相似的試劑。這些試劑在小腸內(nèi)經(jīng)常從特定位置吸收。胞飲作用是指通過細(xì)胞卷入顆?；蛄黧w。據(jù)信在藥物運輸中起次要作用。Merck Manual，第16版第2598-2599頁。
當(dāng)測定使用藥物治療疾病的藥物功效和有效性時，關(guān)鍵是藥物吸收。藥物吸收是指藥物從給藥位置到體循環(huán)移動的過程。
口服藥物是至今為止最普通的方法。當(dāng)口服時，由于細(xì)胞在胃腸道內(nèi)通過上皮細(xì)胞膜的運輸，因此經(jīng)常發(fā)生藥物吸收?？诜蟮奈毡辉S多因素阻隔。這些因素包括沿消化器官燭煤(cannel)在以下方面的差異腔的pH；表面積/腔體積；組織灌注、膽汁、和粘液流動；以及上皮膜。參見Merck Manual第2599頁。
影響口服藥物吸收的另一方面是藥物的形式。大多數(shù)口服的藥物為片狀或膠囊狀。這主要是為了方便、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定和患者接受性起見。因此，這些膠囊或片劑在能夠發(fā)生吸收之前必需崩解或溶解。有各種因素能夠改變或阻礙固體劑量形式崩解。而且，有各種因素影響溶解速度并因此決定了藥物吸收的可獲得性。參見Merck Manual第2600頁。
非腸道給藥允許直接將藥物放在血流中。這樣經(jīng)常確保了劑量完全釋放到體循環(huán)中。然而，通過要求藥物通過一個或多個生物膜轉(zhuǎn)移到達(dá)血流的路線的給藥預(yù)先排除了所有藥物最終被吸收的保證。甚至進(jìn)行非腸道給藥時，由于毛細(xì)血管趨于高度多孔，因此灌注(血流/克組織)為吸收速度的主要因素。因此，注射位置能夠顯著影響藥物的吸收速度；例如，地西泮注射型IM進(jìn)入血流差的位置的吸收速度可能比進(jìn)行口服時慢得多。參見Merck Manual第2601頁。
在藥物釋放過程中不僅藥物吸收是關(guān)鍵，而且藥物的生物利用性也是關(guān)鍵。生物利用性定義為活性部分(藥物或代謝物)進(jìn)入體循環(huán)，由此到達(dá)作用位置的速度和程度。生物利用性取決于許多因素，包括藥物產(chǎn)品是如何設(shè)計和生產(chǎn)的，其生物化學(xué)性能，和與患者生理和病理有關(guān)的因素。參見Merck Manual第2602頁。
當(dāng)藥物從藥物產(chǎn)品中快速溶解并準(zhǔn)備通過膜時，從大多數(shù)給藥位置的吸收趨于結(jié)束。這不總是口服給藥的情形。在到達(dá)靜脈腔之前，藥物必需沿消化道移動并通過腸壁和肝，他們都是藥物代謝的常規(guī)位置。因此，藥物在其可以在體循環(huán)中測出之前可以被代謝。這種藥物輸入的減少稱之為第一通道影響。大量藥物因過度的第一通道代謝而呈現(xiàn)出低的生物利用性。降低生物利用性的其它兩個最常見的原因是在胃腸道中的時間不足和存在競爭反應(yīng)。參見Merck Manual第2602頁。
就口服藥物而言最常見的是考慮生物利用性。生物利用性的差異意味著臨床重要性。
盡管非腸道給藥的確提供了一種消除大量口服時存在的變量的方法，但是非腸道給藥并不是優(yōu)選路徑。典型地，非腸道給藥需要使用醫(yī)療人員并且對大多數(shù)試劑和藥物如止痛劑的給藥既沒授權(quán)也不可行。甚至當(dāng)需要時因患者關(guān)心舒適、感染等，以及涉及的設(shè)備和成本，因此不優(yōu)選非腸道給藥。然而，盡管進(jìn)行了最好嘗試，但是某些治療仍然需要非腸道注射的藥物。例如，幾十年的研究集中在通過非腸道方式將胰島素釋放給個體。盡管有這些努力，但是今天胰島素仍然經(jīng)靜脈注射給藥。
因此需要一種改進(jìn)方法將藥物和試劑釋放到個體中。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉提供了向個體釋放藥物和試劑的改進(jìn)方法。為此，提供了含有藥物或試劑的口香糖，特別是涂布過的口香糖產(chǎn)品。藥物或試劑存在于基本上包圍糖芯(水溶性部分和/或不溶性膠基部分)的涂層或外殼中。已發(fā)現(xiàn)，通過咀嚼該涂布過的口香糖，或者在某些情況下甚至將該涂布過的口香糖放入嘴中，該藥物或試劑從口香糖中釋放。據(jù)信連續(xù)咀嚼口香糖，在口腔內(nèi)產(chǎn)生一壓力迫使試劑或藥物通過口腔中所含的口腔粘膜直接進(jìn)入個體的體循環(huán)。這大大提高了藥物在體循環(huán)中的吸收以及藥物在體循環(huán)中的生物利用性。
本發(fā)明還提供了包括藥物和試劑的改進(jìn)制品。
為此，本發(fā)明提供了一種含有糖芯的涂布口香糖組合物。該糖芯包括水溶性部分和不溶于水的部分。涂層基本上包圍了糖芯，該涂層包括至少50wt％的口香糖產(chǎn)品。該產(chǎn)品包括藥物或試劑。
在一個實施方式中，該涂層包括足夠量的掩蔽劑，從而改善含有藥物的涂層的口感性能。該掩蔽劑可以選自三氯半乳蔗糖、葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、噴霧干燥的甘草、甜根(glycerrhizine)、葡萄糖、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內(nèi)酯、乙基香蘭素、香蘭素、正常和高效甜味劑和各種適宜風(fēng)味劑。
在一個實施方式中，該涂層含有高強(qiáng)度甜味劑。在另一實施方式中，該高強(qiáng)度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K。
在一個實施方式中，糖芯含有約30-約90wt％的水不溶性膠基。
在一個實施方式中，根據(jù)該藥物，該制品在唾液中產(chǎn)生至少5ppm-約66wt％藥物的唾液含量。
在一個實施方式中，該涂層含有高達(dá)75wt％的口香糖組合物。
在一個實施方式中，該涂層為一再結(jié)晶顆粒涂層。
在一個實施方式中，該涂層為非晶形涂層。
在一個實施方式中，該涂層為一粉末涂層。
在一個實施方式中，將該口香糖咀嚼至少2分鐘。
在一個實施方式中，該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、制酸劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、精神治療劑、胰島素和心血管藥。
在一個實施方式中，將含有藥物的口香糖每天咀嚼至少2次。
在一個實施方式中，一次咀嚼兩片口香糖。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供了一種釋放藥物的方法。該方法包括步驟提供含有占口香糖至少50wt％的涂層的口香糖，該涂層含有基本上圍繞糖芯的藥物；咀嚼該口香糖，使藥物從口香糖組合物中釋放到咀嚼者的口腔中；并連續(xù)咀嚼該口香糖，由此產(chǎn)生使藥物通過口腔中所含的口腔粘膜進(jìn)入咀嚼者體循環(huán)的液壓。
在本發(fā)明的另一實施方式中，提供了一種與吞咽的典型試劑相比減少在個體中達(dá)到效果所需的試劑量的方法。該方法包括步驟提供含有圍繞糖芯的涂層的口香糖，該涂層占口香糖總重量的至少50％，該涂層含有典型地通過個體吞咽達(dá)到特定效果的試劑的口香糖。然而，該涂層含有低于通過個體吞咽達(dá)到效果的典型量的試劑；將該口香糖咀嚼，由此使試劑釋放到個體唾液中；連續(xù)咀嚼口香糖，迫使試劑通過個體口腔中的粘膜。
在本方法的一個實施方式中，試劑為藥物。在本方法的一個實施方式中，藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗組胺劑、減充血劑、制酸劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、精神治療劑和心血管藥。
在本方法的一個實施方式中，將口香糖咀嚼至少2分鐘。
在本方法的一個實施方式中，該口香糖根據(jù)藥物口香糖產(chǎn)生至少0.5-約5000ppm的唾液含量的試劑。
在本方法的一個實施方式中，試劑為興奮劑。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供了一種增強(qiáng)個體行為的方法。該方法包括步驟提供在圍繞糖芯的涂層中含有增強(qiáng)行為量的咖啡因的口香糖，該涂層占口香糖重量的至少50％；和在行為之前將該口香糖咀嚼不超過10分鐘。
在一個實施方式中，所增強(qiáng)的行為為運動的。
在一個實施方式中，所增強(qiáng)的行為為認(rèn)知的。
在一個實施方式中，所增強(qiáng)的行為為機(jī)敏的。
在一個實施方式中，在行為之前將口香糖咀嚼不超過5分鐘。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供了一種釋放藥物的方法，該方法包括步驟提供含有占口香糖重量的至少50％并圍繞糖芯且含藥物的涂層的口香糖；將該口香糖咀嚼至少2分鐘。
另外，在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了一種提高已預(yù)先被個體咽下的興奮劑的興奮效果的方法，該方法包括步驟提供含有一涂層的口香糖，該涂層含有一興奮劑并圍繞糖芯，該涂層占口香糖重量的至少50％；并咀嚼口香糖，使興奮劑被口香糖釋放并被迫進(jìn)入個體的口腔粘膜中。
在本發(fā)明的又一實施方式中，提供了一種口香糖組合物。該口香糖含有包括水溶性部分和水不溶性部分的糖芯，該水溶性部分占糖芯重量的至少30％。涂層圍繞該糖芯并含有一藥物，該涂層占口香糖重量的至少50％。該涂層包括粗粒甜味劑。
而且，在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了一種生產(chǎn)含藥物的產(chǎn)品的方法。該方法包括步驟制備具有水溶性部分和水不溶性部分的糖芯；用粉末和糖漿涂布該糖芯，從而產(chǎn)生一涂布產(chǎn)品，粉末或糖漿部分中至少一種含有一藥物；并且該涂布產(chǎn)品含有至少50wt％的糖漿和粉末涂層。以交替步驟將粉末和糖漿涂布到糖芯上，直到堆積足夠的涂層。優(yōu)選該涂層不用蟲膠或其它磨光層覆蓋，但是仍然保持無光澤磨光。
因此，本發(fā)明的優(yōu)點是提供向個體釋放藥物或試劑的新方法。
而且，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種含有藥物的改進(jìn)產(chǎn)品。
再者，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種向個體釋放藥物的方法，與設(shè)計在胃腸道中吸收的藥物相比提供了增加的吸收和生物利用性。
而且，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種向個體提供比典型口服時量低的藥物或試劑同時仍然達(dá)到相同效果的方法。
而且，本發(fā)明的優(yōu)點是提供了一種向個體使用至今非腸道給藥的藥物或試劑的方法。
此外，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種比目前方法更可口的給藥方法。
本發(fā)明的另一優(yōu)點是提供一種通過給藥試劑增強(qiáng)個體行為的方法。
而且，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種釋放藥物的改進(jìn)方法。
甚至，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種產(chǎn)生觸發(fā)效果的方法，它與個體的體循環(huán)中存在的試劑一起產(chǎn)生協(xié)同效果。
本發(fā)明的一個優(yōu)點在于提供了一涂布過的產(chǎn)品，其中該涂層可以吸收水分或者失去水分，但外觀沒有降解。
而且，本發(fā)明的一個優(yōu)點是提供了一種含有藥物且儲存壽命延長的涂布口香糖產(chǎn)品。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將描述在本優(yōu)選實施方式和附圖的詳細(xì)說明中，并顯而易見。
圖2同時了下面討論的試驗1的結(jié)果。
圖3圖示了下面討論的試驗2的結(jié)果。
圖4圖示了下面討論的試驗3的結(jié)果。
本優(yōu)選實施方式的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了向個體釋放藥物和其它試劑的改進(jìn)方法以及含有這些藥物和試劑的改進(jìn)制品。
根據(jù)本發(fā)明，將藥物或試劑含在圍繞口香糖制品的涂層中。該涂層占整個口香糖產(chǎn)品重量的至少50％。當(dāng)咀嚼口香糖時，藥物或試劑釋放到唾液中。在連續(xù)咀嚼過程中，因咀嚼產(chǎn)生的壓力，然后迫使唾液中的藥物或試劑通過口腔中的口腔粘膜。口腔粘膜具有一薄的上皮并富含血管。因此，口腔粘膜易于吸收藥物。與典型口服咽下的藥物相反，其中溶液接觸過于簡短而無法通過口腔粘膜感知吸收，據(jù)信在咀嚼期間，試劑和/或藥物保持在口腔中并被迫通過口腔粘膜。還出人意料地發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)口服相比，使得藥物吸收增加，并使藥物的生物利用性也增加。已發(fā)現(xiàn)藥物或試劑的吸收比常規(guī)口服吞咽時相比要快得多。事實上，吸收接近非腸道給藥，并且生物利用性也比口服大得多。
參照

圖1，描述了本發(fā)明口香糖組合物10的一個實施方式。正如所述的，該口香糖組合物10含有糖芯12。該糖芯可以為本領(lǐng)域已知的任意口香糖制品。盡管正如下面所述的，優(yōu)選該糖芯的水不溶性膠基含量比常用的高。根據(jù)本發(fā)明，圍繞該糖芯12為一涂層14。該涂層14含有藥物或其它活性劑。
現(xiàn)在參照涂層14，涂層14占口香糖組合物重量的至少50％。優(yōu)選該涂層占口香糖組合物重量的約50％-約75％，并且在一優(yōu)選實施方式中，該涂層占產(chǎn)品重量的約67％?？梢岳酶鞣N涂層。例如，該涂層可以為軟的非晶形涂層?；蛘撸撏繉涌梢詾樵俳Y(jié)晶顆粒涂層。正如下面所討論的，在一優(yōu)選實施方式中，該涂層以糖漿/粉末組合物使用。
優(yōu)選，該涂層含有掩蔽劑。就此而言，可以使用高強(qiáng)度甜味劑和適宜風(fēng)味劑掩蔽因藥物或試劑存在的任意異味。已發(fā)現(xiàn)，就可能具有澀味或苦味的某些藥物或試劑而言，通過向該制品中加入掩蔽劑，可以提供含有藥物的更可口制品。就此而言，甚至藥物，例如其粉末形式可能苦或者具有令人不快的味道，但是用作本發(fā)明的涂層的基質(zhì)當(dāng)含有該掩蔽劑時，將賦予產(chǎn)品可接受的口感性能。例如，已出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過將藥物粉末化基質(zhì)和掩蔽劑溶解，該掩蔽劑掩蓋藥物或試劑產(chǎn)生的苦味和不良風(fēng)味的能力增加。通過以藥物所產(chǎn)生的不良風(fēng)味或異味為基礎(chǔ)選擇特定的掩蔽劑，可以提供可口的制品。
例如，如果人們想掩蓋例如阿斯匹林的澀味，人們可以使用經(jīng)發(fā)現(xiàn)能有效抗?jié)兜难诒蝿├绻呛透邚?qiáng)度甜味劑，例如糖精、阿斯巴甜和乙酰舒泛-K。當(dāng)為苦味適中的活性組分如咖啡因時，人們應(yīng)使用組分例如甘氨酸、乙基麥芽酚、葡萄糖酸鋅、甘草粉末、高強(qiáng)度甜味劑等。當(dāng)為不良味非常重的活性組分如對乙酰氨基酚時，已發(fā)現(xiàn)薄荷的作用非常好，但是可能需要增加使用高強(qiáng)度甜味劑如阿斯巴甜。
在一個實施方式中，這些掩蔽劑選自三氯半乳蔗糖、葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖、鹽、噴霧干燥的甘草、glycerrhizin、葡萄糖、葡萄糖酸鈉、蔗糖、葡糖酸δ-內(nèi)酯、乙基香蘭素和香蘭素。
在本發(fā)明的一個實施方式中，在涂層中使用足夠的掩蔽劑，從而提高并賦予口香糖產(chǎn)品可接受的口感性能。本文所用的賦予“可接受的口感性能”意思是該口香糖制品具有足夠令人愉快、或者至少沒有令人不快的味道，以使消費者能夠?qū)⒖谙闾蔷捉乐辽?分鐘。掩蔽劑是否必需和/或掩蔽劑的量將根據(jù)異味或試劑而變化。當(dāng)然，如果需要的話，可以使用多種掩蔽劑，令人葡萄糖酸鋅和甜味劑或風(fēng)味劑。在一個實施方式中，掩蔽劑可以占涂層制品重量的約30％-約99％。
在一優(yōu)選實施方式中，涂層含有例如阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K的高強(qiáng)度甜味劑。優(yōu)選該高強(qiáng)度甜味劑占涂層重量的約0.5％-約5％。
如上所述，涂層將含有藥物或試劑。還出人意料地發(fā)現(xiàn)，與個體通?？诜南啾龋梢詫⒏俚乃幬锘蛟噭┓湃肟谙闾侵胁⑶铱梢缘竭_(dá)同樣的生物當(dāng)量。事實上，已出人意料地發(fā)現(xiàn)，在一定情況下，就至少某些藥物和試劑而言，甚至與非腸道給藥相比，使用口香糖通過口腔給藥藥物或試劑能夠提供增強(qiáng)的效果。
例如，通常使用咖啡因作為興奮劑減少瞌睡。它在肝中幾乎完全代謝掉了，因此被列為低清除、流動獨立型藥物。這意思是失活速度不受向肝中釋放的影響并且僅能夠通過改變肝臟酶活性來改進(jìn)。
咖啡因的藥動力學(xué)已為公知，并且在口腔和靜脈給藥之間沒有明顯差異。然而，數(shù)據(jù)詳述于下，揭示了當(dāng)咖啡因通過口香糖給藥時其吸收速度常數(shù)(Ka)顯著增加。這意思是咖啡因以顯著快的速度移到體循環(huán)中。還注意到開始動態(tài)響應(yīng)時的相似變化，例如機(jī)敏和行為。
另外還出人意料地發(fā)現(xiàn)，就至少某些試劑而言，將該試劑放置于口香糖中可以對可能存在于體循環(huán)中的該試劑有觸發(fā)效果。例如，已發(fā)現(xiàn)，就口腔咽下的咖啡因而言，在咽下一定量咖啡因并過去一段時間之后，咖啡因進(jìn)一步消化對個體的影響忽略不計。然而，通過咀嚼含有咖啡因的口香糖，已觀察到顯示出與體循環(huán)中的咖啡因產(chǎn)生協(xié)同效果的觸發(fā)效果。據(jù)信該觸發(fā)效果也存在于其它試劑如止痛劑中。
假定各種不同的藥物和試劑可用于該涂層中。例如，這些試劑包括(尤其是)例如咖啡因的興奮劑。一般說來，這些藥物包括(尤其是)止痛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、抗炎劑、減充血劑、制酸劑、肌肉松弛劑、精神治療劑、胰島素和心血管藥。根據(jù)該藥物，假定所得口香糖可用于治療，尤其是咳嗽、感冒、運動病、變態(tài)反應(yīng)、發(fā)燒、疼痛、發(fā)炎、咽喉痛、感冒痛、竇問題、腹瀉、糖尿病、抑郁癥、焦慮以及其它疾病和癥狀。特定試劑/藥物包括，例如但不限于咖啡因、阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、羥基檸檬酸、啶甲酸鉻、磷脂酰絲氨酸、尼古丁、胰島素、紫色松果菊、鋅、維生素C、人參、可樂果、kaua kaua和春黃菊。
優(yōu)選在口香糖制品的涂層中含有約50μg-500mg的試劑或藥物。具體含量取決于活性組分。例如，如果啶甲酸鉻為一個實施方式中的活性組分，那么它將以50μg/份(2.8g涂布口香糖)的量存在；阿斯匹林將以325mg/2.8g份存在。藥物或試劑在口香糖制品涂層中的含量經(jīng)選擇，以便當(dāng)咀嚼口香糖時在唾液中產(chǎn)生足夠高濃度的藥物或試劑。
例如，當(dāng)試劑為例如尼古丁或咖啡因的興奮劑時，興奮劑在口香糖涂層中的含量應(yīng)是當(dāng)將口香糖咀嚼2分鐘時使唾液含有約15-440ppm的興奮劑。在此水平，足夠量的興奮劑供應(yīng)到咀嚼者，從而產(chǎn)生本申請所述的效果。如果將藥物作例如藥用(例如止痛劑)，那么在口香糖涂層中應(yīng)存在足夠的藥物，以便當(dāng)將口香糖咀嚼2分鐘之后使唾液含有約1700-約4400ppm。就植物性藥材(例如春黃菊、卡法根、可樂果、堅果、人參和松果菊屬)而言，試劑應(yīng)以足夠量存在，從而當(dāng)將該口香糖咀嚼2分鐘時使唾液含有約85-1100ppm。就代謝物而言，例如啶甲酸鉻和羥基幾丁酸，當(dāng)咀嚼至少2分鐘時試劑應(yīng)以產(chǎn)生約0.5-約900ppm的唾液含量存在。如果試劑為維生素或礦物質(zhì)(例如磷脂?；z氨酸、維生素C和鋅)，那么試劑應(yīng)以咀嚼2分鐘時使唾液含有約10-約250ppm該維生素或礦物質(zhì)的量存在。
根據(jù)本發(fā)明，劑量機(jī)理隨試劑或藥物變化。例如，如果藥物為止痛劑，口香糖將以所需基礎(chǔ)服用。當(dāng)然，與口服止痛劑相似，應(yīng)限制口香糖的片數(shù)，例如每隔4小時咀嚼經(jīng)常不超過1條，每天不超過4-5次。
如果試劑為例如咖啡因的用于增強(qiáng)行為的興奮劑時，在優(yōu)選實施方式中應(yīng)在行為之前10分鐘或更少時咀嚼口香糖。正如下面試驗中所述的，出人意料地發(fā)現(xiàn)，另一5分鐘咀嚼含咖啡因的口香糖條達(dá)到高水平的機(jī)敏。
可以使用各種方法構(gòu)建口香糖涂層。典型地將涂層以三階段操作施加于口香糖。在這方面，第一階段是添加交替施用糖漿的粗涂層并使用粉末。接著的第二階段是所謂的磨光涂布，其中使用較細(xì)的粉末和較長的滾光產(chǎn)生光滑的磨光。最后進(jìn)行以蟲膠處理和拋光的第三階段，從而提供光澤度高的光滑磨光。在一個優(yōu)選實施方式中，不使用第二階段并任選第三階段。如上所述，與常規(guī)涂布口香糖產(chǎn)品相反，本發(fā)明的產(chǎn)品含有至少50-75wt％的涂層。僅使用本方法的第一階段，可以將這樣大百分比的涂層以實際的時間-框架涂布到產(chǎn)品上。
在一個實施方式中，涂層含有約10-約30wt％的糖漿和約70-約90wt％的粉末。例如，在一個優(yōu)選實施方式中，涂層含有20％糖漿和80％粉末。
在構(gòu)建該涂布口香糖的一個實施方式中，首先將糖漿分散在糖芯上。然后將一部分粉末撒在上面以將糖漿干燥。加入其余量的糖漿并涂布粉末。連續(xù)該過程，直到將必需量的糖漿和粉末涂布的口香糖的外部，例如涂布10-20層涂層或更多。在涂層中起著重要作用的掩蔽劑可以包括以下物質(zhì)的組合糖、玉米糖漿、或者當(dāng)為無糖產(chǎn)品時各種糖醇的組合、單體、和聚合物。
已發(fā)現(xiàn)，使用這類增加涂層過程，實現(xiàn)了本發(fā)明含有藥物的產(chǎn)品的優(yōu)點。無論在粉末中或糖漿中是否含有藥物，這都是可行的。因此，如果需要的話，藥物可以含在糖漿中，而不是含在粉末中。
根據(jù)本發(fā)明，涂布產(chǎn)品可以不含蟲膠或其它磨光或有光澤層。已發(fā)現(xiàn)，涂層可以僅含有無光澤磨光層，其功能不僅令人滿意，而且具有一些優(yōu)點。就此而言，在帶有蟲膠層的涂層上留有水分的常規(guī)涂布產(chǎn)品因涂層中的水分可能降解，因此不會有長的儲存期。當(dāng)具有本發(fā)明的厚涂層時這尤為突出。這些厚涂層吸收的水分比較薄的涂層吸收的水分要多。如果利用無光澤磨光層，盡管該厚涂層可以吸收水分，但是該無光澤涂層允許水分加入涂布層和從該涂布層出來。因此這防止了產(chǎn)品降解。因此，本發(fā)明提供了具有厚涂層并且儲存期增加的產(chǎn)品。
另外該無光澤磨光層不僅允許使用厚涂層，而且允許使用高度吸水的組分。由于采用無光澤磨光層，可以使用高度吸水的藥物，但不會使產(chǎn)品降解。
在涂層的一個實施方式中，葡萄糖或蔗糖或其組合作為主要組分。在一優(yōu)選實施方式中使用葡萄糖，該葡萄糖占涂層的約50-約90％。涂層中的活性組分或藥物可以占到高至涂層的30％，直到非常少的量，只要該藥效有效。在一優(yōu)選實施方式中，風(fēng)味劑為粉末化風(fēng)味劑并且可以為0.1％-約5％。也可以將高強(qiáng)度甜味劑如阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K用于該涂層中，并且占涂層的約0.5-約5％。如上所述，這些高強(qiáng)度甜味劑為優(yōu)良的掩蔽劑。
含有藥物或試劑的涂層可以包圍各種不同的糖芯組合物。就現(xiàn)在所述的糖芯，根據(jù)本發(fā)明，該糖芯可以各種已知的不同口香糖為基礎(chǔ)。例如，糖芯中的水分可以或低或高，有糖或無糖，含蠟或不含蠟，熱值低(經(jīng)過高基質(zhì)或低熱值填充劑)，和/或可以含有牙藥。
口香糖通常由水不溶性膠基、水溶性部分和風(fēng)味劑組成。咀嚼過程中水溶性部分和口香糖中一部分風(fēng)味劑分散。膠基部分在整個咀嚼過程中都留在嘴中。
不溶性膠基通常含有彈性體、樹脂、脂肪和油、軟化劑和無機(jī)填充劑。膠基可以含有蠟或者可以不含。典型地，膠基占口香糖產(chǎn)品的約20-約40％。然而，由于在本發(fā)明中使用如此高含量的涂層，因此糖芯異常地小；否則整個涂布口香糖片消費時太大。如果將常規(guī)量的膠基用于小糖芯中，那么將獲得一咀嚼用的咀嚼物。因此，在本發(fā)明中，基料量比常規(guī)高。不溶性膠基可以占口香糖的約30wt％-約90wt％，在一個實施方式中，膠基占口香糖的50％。
在一個實施方式中，本發(fā)明的口香糖膠基含有約20wt％-約60wt％的合成彈性體、約0wt％-約30wt％的天然彈性體、約5wt％-約55wt％的彈性體增塑劑、約4wt％-約35wt％填充劑、約5wt％-約35wt％的軟化劑和任選少量(約1wt％或更少)的各種組分如色素、抗氧化劑等。
合成彈性體可以包括，但不限于，GPC重均分子量為約10,000-約95,000的聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基彈性體)、苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-丁二烯之比為約1∶3-約3∶1的共聚物、GPC重均分子量為約2,000-約90,000的聚乙酸乙烯酯、聚異戊二烯、聚乙烯、月桂酸乙烯酯含量為共聚物重量的約5％-約50％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物、及其組合。
優(yōu)選GPC重均分子量為50,000-80,000的聚異丁烯和苯乙烯-丁二烯以1∶1-1∶3結(jié)合的苯乙烯-丁二烯，GBC重均分子量為10,000-65,000并且典型用于泡泡糖膠基的高分子量聚乙酸乙烯酯的聚乙酸乙烯酯，以及月桂酸乙烯酯含量為10-45％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯。
天然彈性體可以包括例如煙熏或液態(tài)膠乳的天然橡膠以及例如節(jié)路頓膠、香豆膠乳(lechi caspi)、香豆樹膠、香豆膠乳(sorva)、錢鐵子樹膠(massaranduba balata)、錢鐵子樹膠(massaranduba chocolate)、尼斯佩羅膠(nispero)、山欖膠、糖膠樹膠、馬來樹膠、及其組合。這些優(yōu)選的合成彈性體和天然彈性體的濃度根據(jù)使用該膠基的口香糖是否有粘性或常規(guī)、泡泡糖或規(guī)則口香糖而變化，下面將討論。優(yōu)選的天然彈性體包括節(jié)路頓膠、糖膠樹膠、香豆膠乳(sorva)和錢鐵子樹膠(massaranduba balata)。
彈性體增塑劑可以包括，但不限于，天然松香樹脂如甘油酯或部分氫化的松香、聚合松香甘油酯、部分二聚松香甘油酯、松香甘油酯、部分氫化的松香季戊四酯、松香甲酯和部分氫化的松香甲酯、松香季戊四酯；合成物例如得自α-蒎烯、β-蒎烯、和/或d-檸檬烯的萜烯樹脂；和前述的任意適宜組合。這些優(yōu)選的彈性體增塑劑也隨特定應(yīng)用和所用彈性體的種類變化。
填充劑/賦形劑可以包括碳酸鎂和碳酸鈣、碎石灰石、例如硅酸鎂和硅酸鋁的硅酸鹽類、粘土、礬土、滑石、二氧化鈦、磷酸一鈣、二鈣和三鈣、纖維素聚合物、例如木材、及其組合。
軟化劑/乳化劑可以包括牛油、氫化牛油、氫化和部分氫化植物油、可可脂、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、卵磷脂、甘油一酸酯、二酸酯和三酸酯、乙?；视蛦熙ヮ悺⒅舅?例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)、及其組合。
色素和增白劑可以包括FD&C型染料和色淀。水果和蔬菜提取物、二氧化鈦、及其組合。
膠基可以包括蠟或者可以不包括。無蠟?zāi)z基的例子公開于US5,286,500，將其公開的內(nèi)容加入本文作為參考。
除了水不溶性膠基部分之外，典型口香糖組合物包括水溶性填充劑部分和一種或多種風(fēng)味劑。水溶性部分可以包括散裝甜味劑、高強(qiáng)度甜味劑、風(fēng)味劑、軟化劑、乳化劑、色素、酸化劑、填充劑、抗氧化劑、以及賦予所需特性的其它組分。
為了使口香糖的咀嚼性和口感最佳化，向口香糖中加入軟化劑。這些軟化劑，還已知為增塑劑，通常占口香糖重量的約0.5％-約15％。軟化劑可以包括甘油、卵磷脂及其組合。也可以將例如含有山梨糖醇、氫化淀粉水解物、玉米糖漿及其組合的甜味劑水溶液作為軟化劑和粘合劑用于口香糖中。
散裝甜味劑包括有糖和無糖組分。填充甜味劑典型地占口香糖重量的約5％-約95％，更典型地約20％-約80％，更常見是約30％-約60％。有糖甜味劑通常包括口香糖技術(shù)領(lǐng)域中公知的含糖組分，包括但不限于，蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、干燥轉(zhuǎn)化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿固體等，單獨或組合。無糖甜味劑包括，但不限于，糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解物、麥芽糖醇等，單獨或組合。
也可以單獨或與上面的組合使用高強(qiáng)度人工甜味劑。優(yōu)選的甜味劑包括，但不限于，三氯半乳蔗糖、天胺甜精、乙酰舒泛鹽、阿斯巴甜、糖精及其鹽、環(huán)拉酸及其鹽、glycerrhizinate、二氫查耳酮、祝馬丁、莫尼林等，單獨或組合。為了賦予較長持續(xù)的甜味和風(fēng)味感覺，理想地可包封或以其它方式控制至少部分人工甜味劑的釋放?？梢詫⑦@些技術(shù)如濕造粒、蠟造粒、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床涂布、凝聚和纖維擴(kuò)展用于實現(xiàn)所需釋放特性。
可以將有糖和/或無糖甜味劑的組合用于口香糖中。另外，軟化劑也可以賦予另外的甜味例如用糖或糖醇水溶液。
如果希望低熱值口香糖，可以使用低熱值填充劑。低熱值填充劑的例子包括聚葡萄糖；Raftilose、Raftilin、果糖低聚糖類(NutraFlora)；巴糖低聚糖；瓜爾膠水解物(Sun Fiber)或不能消化的糊精(Fibersol)。然而，可以使用其它低熱值填充劑。
如果需要的話，也可以使用各種風(fēng)味劑。風(fēng)味劑可以口香糖重量的約0.1-約15％使用，優(yōu)選以0.2-約5％使用。風(fēng)味劑可以包括香精油、合成風(fēng)味劑或其混合物包括，但不限于，得自植物和水果的油，例如柑橘油、水果香精、歐薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬青油、茴香油等。也可以使用人工風(fēng)味劑和組分。可以將天然和人工風(fēng)味劑以任意感覺可接受的方式組合。
可以使用本領(lǐng)域中已知的各種不同方法和機(jī)械制備該糖芯。例如，可以使用sigma葉片混合器將制品混合。也可以通過本領(lǐng)域已知的連續(xù)加工設(shè)備制備該糖芯制品?？梢允褂贸Ｒ?guī)成片和劃線機(jī)械形成和劃線這些芯，或者可以在一包含落下框的成型機(jī)上制備這些芯，并且可以使用氮氣冷卻制備成球形、橢圓形和其它形狀。
例如，但非限制性，含有藥物或試劑的一些涂布口香糖制品的例子如下示對乙酰氧基酚涂布泡泡糖糖芯(1克)涂層(1克)組分 克 組分 克膠基 400.0 對乙酰氨基酚80.0玉米糖漿 91.0 包封過的阿斯巴甜20.0甘油 49.0 阿斯巴甜 50.0蔗糖 829.9食鹽粉2.5紅色染料 0.7 葡萄糖643.5阿斯巴甜 14.0 泡泡糖風(fēng)味劑4.0泡泡糖風(fēng)味劑 15.4 800.01400.0對乙酰氨基酚涂布口香糖糖芯(1克) 涂層(2克)
組分 克 組分克木糖醇 56.0對乙酰氨基酚335.0天然歐薄荷風(fēng)味劑 27.0天然歐薄荷 7.0天然歐薄荷風(fēng)味劑 25.0S.D.薄荷醇 6.0天然薄荷醇 9.0 葡萄糖 1,221.0天然歐薄荷風(fēng)味劑 26.0阿斯巴甜32.0甘油96％USP14.01,601.0泡泡糖480.0堅挺改進(jìn)劑 90.0阿斯巴甜 6.0乙酰舒泛-K 9.0膠基 620.0玉米糖漿 112.0粉末化蔗糖 406.01400.0假麻黃堿涂布口香糖糖芯(1克) 涂層(2克)組分克 組分 克木糖醇 56.0葡萄糖 1,476.00天然歐薄荷風(fēng)味劑27.0桉屬*2.00天然歐薄荷風(fēng)味劑25.0薄荷醇*30.00天然薄荷醇9.0 阿斯巴甜 32.00天然歐薄荷風(fēng)味劑26.0假麻黃堿 60.00甘油96％USP 14.0 1,600.00膠基670.0堅挺改進(jìn)劑90.0*噴霧干燥的阿斯巴甜 6.0乙酰舒泛-K9.0膠基140.0
玉米糖漿112.0粉末化蔗糖406.01,400.0歐薄荷咖啡因涂布口香糖糖芯(1克) 涂層(2克)組分克組分 克木糖醇 56.0咖啡因100.0天然歐薄荷風(fēng)味劑27.0歐薄荷13.0天然歐薄荷風(fēng)味劑25.0葡萄糖1,455.0天然薄荷醇 9.0阿斯巴甜 32.0天然歐薄荷風(fēng)味劑26.0 1,600.0甘油96％USP 14.0膠基620.0堅挺改進(jìn)劑90.0阿斯巴甜6.0乙酰舒泛-K 9.0膠基140.0玉米糖漿112.0粉末化蔗糖406.01,400.0例如，但不限于，在口香糖殼體或涂層中含有藥物或試劑的口香糖的試驗實施例如下試驗1與安慰劑口香糖比較，在20個對象中通過單劑量、安慰劑控制、隨機(jī)化、雙向交叉研究評價積極和消極情緒影響的效果。健康對象18-65。評價平均咖啡因消費、煙草藥物和酒精狀態(tài)的篩選調(diào)查表。將服藥后具有CNS影響的任意對象排除在該研究之外。間隔至少24小時將兩種情況下評價約2小時。
劑量將1x條咖啡因口香糖咀嚼30分鐘。該口香糖具有上表咖啡因口香糖中所述的配方。
這些對象被指示他們在試驗之前至少8小時內(nèi)必需食用咖啡因、酒精或其它藥物。在試驗之前的至少2小時內(nèi)沒有食用煙草產(chǎn)品。對象在開始試驗之前的至少8小時但不超過16小時必需是醒的且在活動。對象在以下時間點(開始咀嚼口香糖之前的20、10、5小時和開始咀嚼口香糖之后的2、5、10、15、20、30、40和1小時)需要完成10份調(diào)查表。適當(dāng)分析比較每一項試驗，并成組分析積極和消極效果。
以每一時間點的基線數(shù)據(jù)(-5分鐘讀數(shù))校正數(shù)據(jù)。評價所有時間點的積極組和安慰劑組的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
分析結(jié)果列于圖2。圖2圖示了機(jī)敏與時間的關(guān)系。這些結(jié)果證實經(jīng)過5分鐘對象報告他們相當(dāng)機(jī)敏。該機(jī)敏反應(yīng)是以參照Panas感覺和情緒等級為基礎(chǔ)的。試驗2對6個健康、成年、不吸煙男性對象進(jìn)行隨機(jī)、單劑量、雙向交叉研究。在每次研究過程中在整夜禁食之后給予單一100mg劑量的咖啡因。試驗處理是2個50mg咖啡因口香糖片(條)，將其咀嚼15分鐘并除去。參照處理是一100mg可咀嚼的No-Doz_片，將其咀嚼并吞咽。每一階段進(jìn)行一個處理；給藥順序是按照劑量隨機(jī)機(jī)理。在處理之間有7天沖刷。
在給藥前和每一劑量之后15小時內(nèi)收集血樣。通過全驗證色譜步驟測定咖啡因的血漿濃度。就這些含量對來自具有可測定給藥前含量咖啡因的對象的樣品進(jìn)行校正。由調(diào)整過的數(shù)據(jù)計算藥動力學(xué)參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計分析以比較試驗和參照處理。臨床步驟A.對象選擇參與該研究的6個對象為健康男性，年齡在25-35歲，15％的理想體重如方案中所述。
所有對象都是以醫(yī)療史、體檢和臨床實驗室評價上沒有任何臨床重大發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇的。大于正常范圍之外10％的任何實驗室值或生命征測量被調(diào)查者單獨評價。對該研究中注冊的那些對象進(jìn)行測定都沒有臨床顯著性。在開始給藥的28天內(nèi)進(jìn)行篩選評價。B.藥物供應(yīng)制品試驗(A)-兩個50mg口香糖條，Amurol ConfectionsCo.(Lot#ALRT7/9/19/96，沒有試驗日期)參照(B)-一個100mg No-Doz_咀嚼片，Bristo-Myers產(chǎn)品(Lot#601041，試驗日期10/98)。
給藥在整夜禁食之后對象接受試驗和參照。對試驗為隨機(jī)的對象首先飲用240ml室溫自來水。然后將口香糖片咀嚼15分鐘，并放在貼有標(biāo)簽的小瓶中。對參照為隨機(jī)的對象咀嚼No-Doz_片，然后飲用240ml室溫自來水。處理給藥的順序按照隨機(jī)機(jī)理。
在開始的0700小時間隔1分鐘給予所有劑量。整月檢查，以確保將咀嚼片吞咽。表C2列出了實際給藥時間表、數(shù)據(jù)和處理分配。所有對象在每次給藥之后直立坐著或站至少2小時進(jìn)行觀察。6個對象都在時期I和時期II給藥。C.研究行為限制、進(jìn)餐在該研究的限制期間，將這些對象拘留并以臨床設(shè)備喂食。
在每一階段，對象報道在給藥之前至少12小時簽到(第1天)。在簽到當(dāng)天提供飲食，并在預(yù)定給藥時間之前至少10小時完成。在第1天的2100小時之后不允許進(jìn)食食品或飲料(除水外)。
在限制期間(第1天)，在給藥之后4、10和14小時時給予標(biāo)準(zhǔn)化、無咖啡因的膳食和小吃，如第3節(jié)中發(fā)現(xiàn)的活動日程表和菜單上所述。在每次研究期間食用相同菜單。對象消費至少95％所要求的所有食品和飲料。在每次研究期間在給藥之后大約2200小時將對象從臨床設(shè)備中釋放。一7天的沖刷將給藥隔開。
限制在簽到研究之前，這些對象被指令在開始給藥之前至少14天和整個研究過程中不要服用規(guī)定藥物。在每一研究期間在給藥之前的72小時不允許使用不需處方可以出售的藥物。除了所給的藥物之外在限制期間不允許服用藥物。對象還被指令在給藥之前的48個小時和整個每一限制期間遠(yuǎn)離所有含酒精或咖啡因的產(chǎn)品。對象沒有一個報道在所述時間計劃內(nèi)服用任何受限制的物質(zhì)。
在該研究的限制期間，除了用水(240ml)服藥之外，在給藥前1小時將對水進(jìn)行限制，直到給藥后1小時。在所有其它時間對水沒有限制。在每次給藥之后對象保持直立坐著或站著持續(xù)2小時，除了研究過程需要之外。在限制期間不允許有興奮的體力活動。
安全性在每次簽到時進(jìn)行尿藥篩選，檢查酒精、大麻和可卡因代謝物。
在每次給藥之前測定血壓(坐著)、脈率、呼吸速率和口腔溫度。調(diào)查者考慮所有臨床上可接受給藥的對象的測量。
在每次給藥之后約1小時和每次研究期間釋放之前獲得血壓和脈率測量(坐著)，從而監(jiān)控這些對象的健康狀況。如果臨床批準(zhǔn)的話重復(fù)測量。
在研究最后抽樣時收集血樣用于血細(xì)胞比容測定。所有血細(xì)胞比容值都在正常范圍(41-50％)的10％之內(nèi)。
相反事件在任何相反試驗的研究中監(jiān)控這些對象。他們被鼓勵報道體征、癥狀和研究護(hù)理的健康的任意變化。在該研究過程中沒有一個對象報道任何相反事件。
藥動力學(xué)樣品在每次期間，在給藥之前和給藥之后以下述名義時間下收集血樣0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和15小時。在收集時用唯一的6位數(shù)編號對這些樣品做標(biāo)簽。在給藥前30分鐘內(nèi)收集給藥前樣品。所有血漿樣品在-18℃至-20℃之間凍藏，直到將其轉(zhuǎn)移到實驗室分析，只有1天例外。
對象完成總共6個對象進(jìn)入研究，所有對象完成1個研究。分析過程A.質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和對照制備摻加有咖啡因(USP Reference，Lot I)的無干擾、肝素化人血漿池的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。從洲際血庫(Memphis，TN)獲取該血漿。將標(biāo)準(zhǔn)制備含有0.050、0.100、0.200、0.500、1.00、2.00和5.00μg/ml的咖啡因。
將這些咖啡因標(biāo)準(zhǔn)和對照分成2.5ml等分試樣并在實驗室中貯藏在冷凍到至少-19℃的聚丙烯雷管中。
研究前操作時的變異系數(shù)為0.915％-2.54％。評價步驟的相對準(zhǔn)確性，通過比較對照樣品的測定濃度平均值和其理論濃度值，發(fā)現(xiàn)咖啡因的平均值為99.5％。
運行接受標(biāo)準(zhǔn)使用電子積分器監(jiān)控色譜法峰反應(yīng)和峰反應(yīng)比。檢查可接受停留時間的每次色譜跟蹤，將峰形狀、圖形分辨率和峰反應(yīng)比之前的積分(分析-內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn))輸入計算機(jī)。
通過將最低濃度標(biāo)準(zhǔn)(0.050μg/ml)的平均反應(yīng)與水空白、基質(zhì)空白和零標(biāo)準(zhǔn)中觀察的任意干擾響應(yīng)相比較，評價運行量子化的可接受限度。運行量子化限度定義為信噪比為至少2的濃度。
內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)峰響應(yīng)與內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的平均運行內(nèi)峰響應(yīng)(對所有標(biāo)準(zhǔn)和對照計算的)偏離超過±25％的樣品、標(biāo)準(zhǔn)和對照為不合格。
每個保持非零標(biāo)準(zhǔn)的響應(yīng)比作為濃度的函數(shù)畫圖。使用(1/CONC)2作為加權(quán)因子通過最小二乘方法計算線性回歸(R/S 1，4.3版)。用該校準(zhǔn)線確定每個標(biāo)準(zhǔn)樣品的計算濃度。與其理論值相差超過±25％的任意標(biāo)準(zhǔn)都將排除在回歸之外，并重新計算該回歸。由校準(zhǔn)線使用等式(比率-截矩)/斜率評價樣品和對照的分析濃度。
如果6個對照中有4個通過評價接受標(biāo)準(zhǔn)并且至少1個對照樣品在每個濃度范圍內(nèi)可接受的話，那么該分析運行認(rèn)為可以接受。如果低對照值與其理論值相差不超過±20％并且高對照值與其理論值相差不超過±15％的話，認(rèn)為分析運行的對照可以接受。圖示對照濃度，從而允許肉眼確定可接受性并確定趨勢。B.樣品分析樣品貯藏和穩(wěn)定性將臨床收集的血漿樣品轉(zhuǎn)移到實驗室并凍藏至至少-19℃，直到分析。通過處理使分析者不能鑒別樣品。在所有對象的樣品都在開始抽樣的19天內(nèi)分析?？Х纫蛟谘獫{中的冷凍穩(wěn)定性確定為138天。
峰鑒定在任意給定分析運行中，通過比較開始運行時經(jīng)過色譜分析的原標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)過運行的經(jīng)過色譜分析的處理標(biāo)準(zhǔn)，鑒定分析物的停留時間和內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。藥動力學(xué)和統(tǒng)計過程A.藥動力學(xué)數(shù)據(jù)將來自6個報道有咖啡因濃度的對象的所有可獲得的數(shù)據(jù)用于藥動力學(xué)分析。幾個對象具有含可測定濃度的咖啡因的給藥前樣品。對這些對象每一個的數(shù)據(jù)而言，通過減去從給藥前含量減少預(yù)知的時間內(nèi)的咖啡因含量校正每次抽樣時間下測定的濃度。使用與衰減常數(shù)相同的時間內(nèi)觀察到的消除速度構(gòu)建該衰減曲線。調(diào)整之后，每個給藥前的含量為0.0μg/ml，因此每個給藥后的濃度降低。
使用收集樣品的實際時間而不是預(yù)定時間計算藥動力學(xué)參數(shù)(面積、到達(dá)峰值的時間、以及消除速度和半衰期)。單個對象結(jié)果的繪圖顯示也使用樣品收集的精確時間。平均結(jié)果的繪圖顯示使用樣品收集的預(yù)定時間。
在收集的0-15小時期間峰濃度(Cmax)是觀察到的最大值(如果需要的話，收集給藥前的含量)。到達(dá)峰濃度(Tmax)的時間為觀察到Cmax的時間(或者如果存在多個峰的話為第一個觀察到的)。
以最終log線性濃度-時間值的回歸線的斜率的絕對值評價表觀一階消除速度(Ke)。在回歸分析中包含的這些值是通過測定濃度的自然對數(shù)相對時間的單個對象圖確定的。消除半衰期(t-l/2)以0.693/Ke計算。
通過線性梯度法計算至最后非零濃度(Ct)的時間的曲線(AUC)下的面積。通過將量Ct/Ke相加外推AUC計算至無限時間(AUCinf)的面積。B.統(tǒng)計分析使用SAS統(tǒng)計程序的綜合線性模型(GLM)步驟進(jìn)行統(tǒng)計分析。在α＝0.05下進(jìn)行治療效果的假定測定。該統(tǒng)計模型含有后續(xù)的主要影響、后續(xù)內(nèi)的對象、周期和治療。相對后續(xù)對象的III型均方項測定后續(xù)影響。相對均方誤差項測定所有其它主要影響。
統(tǒng)計學(xué)地比較每個單個收集時間下觀察和計算的藥動力學(xué)常數(shù)以及咖啡因濃度。
以測定差值等于比較中參照處理平均值的20％或者內(nèi)部轉(zhuǎn)換的結(jié)果的比率為1.25的概率(α＝0.05)計算成對藥動力學(xué)比較的數(shù)值。[Winer，BJ. Statistical Principles In Experimental Design.NEW YORKMcGraw-Hill Book Company(1962)21-26.]通過每邊以α＝0.05的t-試驗方案(2，1-邊的)計算成對面積和峰濃度比較的置信區(qū)間(90％)。將這些區(qū)間計算為“真”平均試驗-參照處理比(或者內(nèi)部轉(zhuǎn)換結(jié)果的幾何平均比)。討論與結(jié)果為了比較試驗口香糖和可咀嚼的參照片，對咖啡因數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。還進(jìn)行面積和Cmax參數(shù)的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換并進(jìn)行統(tǒng)計分析。下表1匯總了主要生物利用性參數(shù)的統(tǒng)計分析的結(jié)果(n＝6)。
每次抽樣時間下的試驗和參照制品的統(tǒng)計比較匯總于表2。結(jié)果咖啡因口香糖片比No-Doz_咀嚼片呈現(xiàn)更快的吸收速度。該口香糖的面積和峰濃度低于No-Doz_的一半，即使該膠基釋放的咖啡因為該片的1半。并且到達(dá)該口香糖的峰的時間比該片早30分鐘。
表1在禁食條件下向6個對象以單100mg劑量片給藥的50mg口香糖片(試驗)與100mg No-Doz_可咀嚼片(參照)的咖啡因結(jié)果的比較參數(shù) 最小二乘方 試驗/參 數(shù)值390％置信區(qū)間4平均值1照比2試驗 參照下限上限AUC0-t 7.2617.65 0.412*0.50 0.246 0.577(μg-hr/ml)AUCinf 9.6023.72 0.405*0.39 0.211 0.598(μg-hr/ml)Cmax 0.922.15 0.429*0.76 0.309 0.548(μg/ml)Tmax 1.081.58 0.684 0.22 - -(小時)Ke 0.124 0.1058 1.173*0.86 - -(1/小時) 1Elimhalf 5.976.97 0.857*0.86 - -(小時)內(nèi)部轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)AUC0-t6.2217.44 0.357*0.15 0.239 0.532(μg-hr/ml)AUCinf7.6623.00 0.333*0.13 0.212 0.524(μg-hr/ml)Cmax 0.842.140.391*0.17 0.272 0.562(μg/ml)1內(nèi)部轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的最小二乘方幾何平均值。
2以試驗平均值除以參照平均值計算的試驗/參照比。
3測定差值為20％(最初數(shù)據(jù))或之比為1.25(內(nèi)部轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù))的數(shù)值。
4以該比例計的置信區(qū)間。
*通過ANOVA(α＝0.05)測定的統(tǒng)計顯著性。
表2在每次抽樣時間下在禁食條件下向6個對象以單100mg劑量片給藥的50mg口香糖片(試驗)與100mg No-Doz_可咀嚼片(參照)比較的咖啡因統(tǒng)計比較的匯總抽樣時間 收集(小時) 最小二乘方平均值(μg/ml)顯著性*試驗 參照1 給藥前 0.00 0.002 0.250.23 0.36 0.02693 0.500.79 1.18 無4 1.000.83 1.91 0.00085 1.500.84 2.05 0.00066 2.000.75 2.01 0.00047 2.500.72 1.92 0.00018 3.000.68 1.78.0.00069 4.000.66 1.64 0.000610 6.000.57 1.33 0.004611 8.000.47 1.10 0.008812 10.00 0.37 0.90 0.005213 12.00 0.28 0.75 0.002114 15.00 0.22 0.56 0.0068*以0.05的水平與進(jìn)行等價處理效果的試驗的統(tǒng)計比較。在測定統(tǒng)計顯著差異(p＜0.05)的時候顯示實際p-值；“無”是指在此時測定不顯著(p＜0.05)。
圖3圖示了最小二乘方平均血漿濃度(～＝6)。圖示了相對給藥時間的咖啡因濃度(reg/ml)；提供50mg咖啡因的口香糖與100mg的No-Doz_片。應(yīng)說明的是，盡管圖2中咖啡因的血液濃度水平約為No-Doz_的50％，但是通過口香糖釋放的咖啡因的量為No-Doz_的50％。試驗3進(jìn)行以下方案。使用第20頁中所述標(biāo)題為咖啡因口香糖的口香糖制品。對象將口香糖咀嚼5分鐘。然后，收集口香糖咀嚼物并分析咖啡因。在T-10分鐘時，收集咀嚼10分鐘的口香糖，然后分析其中的咖啡因。在總計時間為60分鐘的所有時間內(nèi)將該步驟重復(fù)。“時間0”是指未咀嚼的口香糖產(chǎn)品。所有這些T-0至T-60分鐘口香糖樣品來自相同批次的口香糖。結(jié)果如下
圖3圖示了在以分鐘計的整個咀嚼時間內(nèi)剩余的咖啡因％。試驗4為了測定口腔的吸收性，進(jìn)行以下試驗。
分析保持機(jī)敏的肉桂風(fēng)味的咖啡因口香糖(Lot 713176)樣品的咖啡因，發(fā)現(xiàn)每片含有53.44±0.52mg。征募2名對象(S1和S2)咀嚼口香糖。每個對象將1條口香糖咀嚼20分鐘，將所有唾液吐在一容器中。咀嚼之后，每個用10ml水(總共20ml)沖洗2次，將沖洗水加入收集的唾液中。用蒸餾水使該溶液的體積到達(dá)75ml。S2用一條新的口香糖重復(fù)該提取過程。
通過氣相色譜法分析口香糖咀嚼物和唾液的咖啡因。(還進(jìn)行表明從口香糖咀嚼物和唾液中的回收率分別為99.25％和103.50％的摻加研究。當(dāng)它們實際上與100％沒有顯著區(qū)別時不要校正這些回收的測定咖啡因水平。)試驗結(jié)果示于表4。
據(jù)信未回收的咖啡因在口腔中通過粘膜吸收。因此11-25％的釋放咖啡因經(jīng)口吸收。應(yīng)說明的是，S2的唾液中高濃度的咖啡因可能已有利于該對象較高的吸收。試驗5制備以下糖芯制品作為口香糖顆粒芯糖芯％膠基47.00
山梨糖醇39.52液體山梨糖醇7.5風(fēng)味劑 2.36包封的風(fēng)味劑2.00甘油0.75包封的甜味劑0.87100用以下口香糖涂層涂布該口香糖顆粒芯口香糖涂層 ％糖漿1％糖漿2木糖醇 63.03 74.35水 11.14 13.1540％塔哈樹膠溶液 20.87 7.96二氧化鈦增白劑 0.37 0.44歐薄荷風(fēng)味劑110.81 0.00咖啡因 3.78 4.10100.00100.001風(fēng)味劑在第10和15之后分2次加入涂布糖漿1中。
最初的芯糖塊重量是0.956克。口香糖被涂敷得到的最終糖塊重量是1.46克，得到34.5％的涂層。涂層糖漿1第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.26克。使用涂層糖漿2涂布至最終的糖塊重量。對5個糖塊進(jìn)行分析，各個糖塊產(chǎn)生26.1mg的咖啡因。對于兩塊的劑量，咖啡因含量是52.2mg。
將該口香糖產(chǎn)品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和飲料的釋放和吸收攝取。當(dāng)通過血漿咖啡因測定，與飲料中同樣含量相比時，該試驗結(jié)果顯示出口香糖是咖啡因較快的釋放載體。在通過口香糖釋放后，與同樣劑量的咖啡因通過咖啡、可樂和茶釋放之后相比，試驗對象的血漿中咖啡因攝取較快。
在口香糖和三種飲料之間，咖啡因釋放的比較，通過統(tǒng)計證明，在下述一種或多種參數(shù)方面明顯不同1.對于口香糖與飲料相比，在釋放咖啡因之后的10至30分鐘內(nèi)，血漿咖啡濃度明顯較大。這種與較快攝取有關(guān)。
2.對于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收速率常數(shù)(A-速率)較大。對于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收半存留期(吸收半存留期)較小。峰值咖啡因血漿的時間。
進(jìn)行臨床試驗研究，其中有六個對象參與其中，抽取血液，并分離血漿。事先采集血樣，且在預(yù)定的時間間隔后通過試驗釋放載體釋放50-55mg的咖啡因。完成5個不同的研究口香糖(吞咽唾液，G2)，口香糖(咳出唾液，G3)，咖啡(咽下COF)，可樂(咽下COK)和茶(咽下T)。收集5ml的血樣，并分離、貯存血漿部分，并提取和分析。對于流體中咖啡因的提取和分析，研究出一種方法，其報告結(jié)果作為血漿中咖啡因的濃度。
對來自于六個參與研究的對象的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，并用在特定時間間隔測定的平均血漿咖啡因濃度作出曲線?；谄骄颠M(jìn)行差異分析(ANOVA)以確定統(tǒng)計顯著性。
通過Wagner1967年的Residuals方法使用藥動力學(xué)軟件包確定藥動力學(xué)參數(shù)。通過對線性回歸的圖的吸收相分析，也確定了吸收速率常數(shù)和吸收半存留期，這是因為吸收相遵循著零級動力學(xué)。結(jié)論如下1.與通過咖啡和可樂釋放同樣劑量咖啡因相比，通過口香糖釋放，在服藥10至25分鐘(T10-T25)的早期時間間隔內(nèi)，血漿中的咖啡因攝入較快。例如，與咖啡0.186μg/ml和可樂0.236μg/ml相比，在咀嚼口香糖后的血漿咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時)是0.545μg/ml。換言之，從3種不同的載體釋放同樣劑量的咖啡因，在T10時，在咀嚼口香糖之后血漿中的咖啡因超過飲用咖啡3倍多，超過飲用可樂2倍多。茶研究的結(jié)果變化太大，這是由于儀器問題和對樣品反復(fù)冷凍/解凍。它們沒有包括在計算內(nèi)。
2.在該研究中，典型的藥動力學(xué)參數(shù)、T-max，A-速率常數(shù)、吸收半存留期不能解釋在這段感興趣時間間隔(T10-T25)快速攝取的真相。這部分是由于使用了Residuals方法計算的結(jié)果。該方法起源于使用典型藥動力學(xué)曲線，在數(shù)據(jù)上該曲線沒有太多的波動，其中藥濃度(通常每隔1小時測定)增長達(dá)到峰T-max，接著降低，沒有任何波動。與之相比，數(shù)據(jù)含較小的波動，這最有可能是以下因素的組合每隔5分鐘而不是每隔一刻鐘至1小時測量一次血漿濃度，咖啡因與血漿蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)舌下吸收和腸吸收的組合。該血漿咖啡因濃度遵循典型的藥動力學(xué)曲線同樣的趨勢，不同之處在于濃度增長到了一個寬闊T-max，接著降低，而曲線中的一些點上下波動。
A-速率常數(shù)和吸收半存留期也通過線性回歸測定。在該平均值中沒有發(fā)現(xiàn)明顯不同，然而注意到了一個趨勢對于對象1-4口香糖研究(G2)的A-速率大于咖啡和可樂的，而G2的吸收半存留期研究小于咖啡和可樂的。例如，對于對象1-4，G2的吸收半存留期平均是13±4分鐘，對于對象5和6是是28±2分鐘，說明對象1-4吸收較快。對于對象1-4舌下的咖啡因吸收量是21±7mg，而對于對象5和6是10±1mg，這可以解釋為對象1-4中A-速率增加，而吸收半存留期降低。將對象1-4和對象5和6分別進(jìn)行ANOVA，顯示出統(tǒng)計學(xué)上對象1-4的可樂的吸收半存留期大于G2的吸收半存留期(p＝0.10)，而統(tǒng)計學(xué)上G2的A-速率大于可樂和咖啡的A-速率(p＝0.05)。
3.通過口香糖的釋放，顯示出舌下吸收的大量咖啡因直接進(jìn)入了血流。這證明了經(jīng)過了唾液被咳出的咖啡因化的口香糖測試。盡管唾液被咳出，卻有20-50％的咖啡因通過口腔被吸收。這解釋為早期攝入血流中。試驗6制備以下制品糖芯 ％膠基 33.00碳酸鈣 13.00山梨糖醇 44.23甘油 4.00風(fēng)味劑 2.32包封的咖啡因21.50自由咖啡因 0.45卵磷脂 0.60包封的甜味劑 0.90100.002噴霧干燥50％活性咖啡因的麥芽糖糊精/咖啡因。
口香糖涂層％涂層糖漿3％涂層糖漿4木糖醇 64.14 76.23水 11.14 13.1540％塔哈樹膠溶液20.87 7.96二氧化鈦增白劑 0.400.40歐薄荷風(fēng)味劑31.400.00甜味劑 0.270.27巴西棕櫚蠟/滑石拋光劑 0.0 0.274咖啡因 1.781.72100.00 100.003以3個獨立的糖漿添加到涂層糖漿1之后，再分3次加入風(fēng)味劑。
4在完成涂布之后拋光。
最初的芯糖塊重量是0.995克。口香糖被涂敷得到的最終糖塊重量是1.52克，得到34.5％的涂層。涂層糖漿3第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.30克。涂敷涂層糖漿4得到最終的糖塊重量。對5個糖塊進(jìn)行分析，單獨的糖塊產(chǎn)生20.0±0.8mg的咖啡因。對于兩塊的劑量，咖啡因含量是40.0mg。
將該口香糖產(chǎn)品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和丸劑的釋放和吸收攝取。當(dāng)通過血漿咖啡因測定，與丸劑中同樣含量相比時，該試驗結(jié)果顯示出口香糖是咖啡因較快的釋放載體。在通過口香糖釋放后，與同樣劑量的咖啡因通過丸劑釋放之后相比，試驗對象的血漿中咖啡因攝取較快。
對來自于六個參與各項研究的對象的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，并用在特定時間間隔測定的平均血漿咖啡因濃度作出曲線?；谄骄颠M(jìn)行差異分析(ANOVA)和學(xué)生t-試驗以確定統(tǒng)計顯著性。使用藥動力學(xué)軟件包進(jìn)行藥動力學(xué)參數(shù)測試。測試的口香糖是試驗5的顆粒，在涂層中含所有的咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(標(biāo)記為G2、G4或50mg顆粒)后，釋放約50mg咖啡因，而在試驗6，在涂層和糖芯中含咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(指定為G5或40mg顆粒)后，釋放約40mg咖啡因。所述的兩種口香糖與Pro-PlusTM50mg丸劑進(jìn)行比較，該Pro-PlusTM50mg片劑由授權(quán)廠商制造，該廠商是PP Products，40 Broadwater Road，Welayn Garden City，Harts，AL7 Bay，UK。以每丸劑48.3mg±1.4mg咖啡因進(jìn)行咖啡因分析(平均n＝5)。
基于如下所示，作出口香糖比丸劑在血流中咖啡因攝取較快的結(jié)論1.與通過丸劑(50mg)釋放同樣劑量咖啡因相比，通過口香糖攝取，在服藥5至50分鐘(T5-T50)之后的早期時間間隔內(nèi)，血漿中的咖啡因攝入較快。例如，同樣劑量的咖啡因通過兩種不同的載體釋放，基于平均值，在咀嚼口香糖(0.205μg/ml)后，T5的血漿咖啡因的平均含量是丸劑的30多倍。平均血漿咖啡因含量明顯大于在T5的a＝0.01，和T10的a＝0.005的丸劑。
2.通過50mg顆?？谙闾?試驗5)釋放咖啡因與通過50mg丸劑釋放相比，典型的藥動力學(xué)參數(shù)、T-max(峰值血漿咖啡因濃度的時間)和吸收半存留期(吸收度半存留期，咖啡因濃度是峰值1/2的時間)明顯不同。與丸劑相比，通過口香糖釋放，證明吸收的血漿咖啡因較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑明顯小。對于50mg顆?？谙闾牵骄瞻氪媪羝冢?2.84分鐘，而平均T-Max＝36.5分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.0075)，平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.0075)。而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.005)。換言之，與口香糖釋放同樣的咖啡因劑量相比，在咽下丸劑之后，需要花費更長的時間達(dá)到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
3.與50mg丸劑相比，50mg顆?？谙闾?試驗5)吸收速率常數(shù)(速率是咖啡因吸收進(jìn)血流的速率)明顯大，表明以口香糖釋放之后的咖啡因吸收速率大于以丸劑釋放同樣劑量咖啡因的速率。對于50mg的顆?？谙闾牵骄账俾食?shù)＝0.060，而50mg丸劑的平均吸收速率常數(shù)＝0.031(口香糖明顯大于丸劑，a＝0.005)。
4.該試驗也表明，與通過丸劑釋放50mg咖啡因相比，通過試驗6的產(chǎn)品-40mg顆?？谙闾轻尫?，在服藥10至30分鐘(T10-T30)后的早期時間間隔內(nèi)，血漿咖啡因的攝取較快。顯著水平在a＝0.05至a＝0.20。例如，與丸劑0.034μg/ml相比，在咀嚼40mg顆?？谙闾呛蟮难獫{咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時)是0.228μg/ml(差異略為顯著，a＝0.2)。換言之，使用兩種不同的載體釋放咖啡因，在T10時，在咀嚼試驗6咖啡因口香糖產(chǎn)品之后，血漿中的咖啡因超過服用丸劑6.7倍多，即使丸劑釋放約50mg咖啡因，而試驗6產(chǎn)品釋放約40mg。在T5時，在咀嚼試驗6口香糖之后，血漿中的咖啡因平均超過服用丸劑13倍多。
5.通過試驗6的40mg顆?？谙闾钱a(chǎn)品釋放咖啡因與通過50mg丸劑釋放相比，典型的藥動力學(xué)參數(shù)、T-max和吸收半存留期明顯不同。與丸劑相比，通過試驗6口香糖產(chǎn)品釋放，證明血漿咖啡因攝取較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑明顯要小。對于50mg試驗5的口香糖，平均吸收半存留期＝18.33分鐘，而平均T-Max＝45分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.05)，而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.15)。即使試驗6產(chǎn)品釋放40mg咖啡因與通過丸劑釋放50mg相比，丸劑比口香糖需要花費更長的時間達(dá)到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
6.基于如下所述，可以判定所有咖啡因都配制在在顆粒涂層中的口香糖其釋放到血漿中咖啡因的速度，比咖啡因摻加在涂層和糖芯中配制的口香糖的更快對于50mg顆?？谙闾呛驮囼?的口香糖，典型的藥動力學(xué)參數(shù)T-max和吸收半存留期比丸劑大，盡管對于50mg顆?？谙闾?試驗5)(分別是a＝0.0075，a＝0.005)顯著差異水平大于試驗6的產(chǎn)品(a＝0.05，a＝0.15)。對于50mg顆?？谙闾腔蛟囼?的產(chǎn)品，丸劑吸收速率常數(shù)明顯低。而且，對于50mg顆?？谙闾?試驗5)a＝0.005，顯著差異水平大于大于試驗6產(chǎn)品的0.20。
7.綜合兩個完整的咖啡因研究的結(jié)論，顯示出測試的通過多種釋放載體的血漿中咖啡因攝取速率遵循以下模式所有咖啡因在涂層中的顆粒口香糖＞咖啡因在涂層和糖芯中的顆?？谙闾牵斤嬃峡Х?可樂＞丸劑選擇咖啡因作為藥物釋放試驗的模型，這是因為它被核準(zhǔn)為食用級的、藥理學(xué)活性劑，它容易在血漿中以寬范圍藥劑量被發(fā)現(xiàn)。通過許多釋放載體，包括液體(咖啡、可樂和丸劑)，被廣泛食用。通過不同的攝取載體服藥，即液體糖漿和丸劑這樣兩種口服釋放載體。咖啡因化的飲料和丸劑與咖啡因化的口香糖相比進(jìn)行試驗，將揭示出以液體或涂敷的丸劑與涂敷的口香糖服用同樣藥物，會發(fā)生怎樣的變化。
應(yīng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本文所述的本優(yōu)選實施方式的各種改變和改進(jìn)是顯而易見的。這些改變和改進(jìn)可以在不背離本發(fā)明精神和范圍并在不消除其意料優(yōu)點的情況下進(jìn)行。因此所附加的權(quán)利要求書包括這些改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種向個體釋放藥物的方法，包括步驟提供含有糖芯和涂層的口香糖，該涂層基本上圍繞糖芯，該涂層占口香糖重量的至少50％，并且該涂層含有藥物；咀嚼該口香糖，使藥物從口香糖組合物中釋放到咀嚼者的口腔中；和連續(xù)咀嚼該口香糖，由此產(chǎn)生使藥物通過個體的口腔粘膜進(jìn)入個體的體循環(huán)的液壓。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中該涂層含有高強(qiáng)度甜味劑。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中該高強(qiáng)度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中該涂層是通過在糖芯上交替形成粉末和糖漿層生產(chǎn)的。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中糖芯含有至少50wt％的水不溶性膠基。
6.如權(quán)利要求1的方法，該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管藥。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中該涂層為無光澤磨光層。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中該涂層不含蟲膠層。
9.一種口香糖，含有糖芯，它包括水溶性部分和不溶于水的部分；和含有藥物的涂層，它包圍了糖芯，該涂層占口香糖產(chǎn)品重量的至少50％。
10.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、興奮劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管藥。
11.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該涂層包括足夠量的味道掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能。
12.如權(quán)利要求11的口香糖，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甜根、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內(nèi)酯、乙基香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖、香蘭素和乙基麥芽酚。
13.如權(quán)利要求11的口香糖，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
14.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該涂層含有約0.5-約5wt％的高強(qiáng)度甜味劑，該高強(qiáng)度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
15.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該糖芯含有至少50wt％的水不溶性膠基。
16.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該涂層沒有蟲膠層。
17.如權(quán)利要求9的口香糖，其中該糖芯和涂層無糖。
18.一種含藥物的產(chǎn)品，含有糖芯，它包括水溶性部分和不溶于水的部分，該水溶性部分占糖芯重量的至少30％；和涂層，它至少基本上包圍了糖芯并含有藥物和高強(qiáng)度甜味劑，該涂層占產(chǎn)品重量的至少50％。
19.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、興奮劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管藥。
20.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該涂層包括足夠量的味道掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能。
21.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甜根、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內(nèi)酯、乙基香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖、香蘭素和乙基麥芽酚。
22.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
23.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該涂層含有約0.5-約5wt％的高強(qiáng)度甜味劑，該高強(qiáng)度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
24.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該涂層當(dāng)涂布于糖芯時含有至少70wt％的粉末。
25.如權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品無糖。
26.如權(quán)利要求18的口香糖，其中該涂層沒有蟲膠層。
27.一種與吞咽的典型試劑相比減少在個體中達(dá)到效果所需的試劑量的方法，包括步驟提供含有糖芯和基本上圍繞糖芯的涂層的口香糖，該涂層占口香糖重量的至少50％，該涂層含有典型地通過個體吞咽達(dá)到特定效果的試劑，該口香糖含有低于通過個體吞咽達(dá)到效果的典型量的試劑；將該口香糖咀嚼，由此使試劑釋放到個體唾液中；和連續(xù)咀嚼口香糖，迫使試劑通過個體口腔中的粘膜。
28.如權(quán)利要求27的方法，其中該試劑為藥物。
29.如權(quán)利要求27的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑和心血管藥。
30.如權(quán)利要求27的方法，其中該糖芯含有至少50wt％的不溶于水的膠基。
31.如權(quán)利要求27的方法，其中該試劑為興奮劑。
32.一種增強(qiáng)個體行為的方法，包括步驟提供一口香糖，它有一糖芯和基本上圍繞該糖芯的涂層，該涂層占口香糖重量的至少50％，該涂層含有增強(qiáng)行為量的咖啡因；和在行為之前將該口香糖咀嚼不超過10分鐘。
33.如權(quán)利要求32的方法，其中所增強(qiáng)的行為為運動的。
34.如權(quán)利要求32的方法，其中所增強(qiáng)的行為為認(rèn)知的。
35.如權(quán)利要求32的方法，其中所增強(qiáng)的行為為機(jī)敏的。
36.如權(quán)利要求32的方法，其中在行為之前將口香糖咀嚼不超過5分鐘。
37.一種釋放藥物的方法，包括步驟提供一口香糖，它有一糖芯和基本上圍繞該糖芯的涂層，該涂層占口香糖重量的至少50％，該涂層含有藥物并且不含蟲膠層；和將該口香糖在咀嚼該口香糖的個體口腔中咀嚼至少2分鐘。
38.如權(quán)利要求37的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑和心血管藥。
39.如權(quán)利要求37的方法，其中該糖芯含有約30-約90wt％的不溶于水的膠基。
40.一種提高已預(yù)先被個體咽下的興奮劑的興奮效果的方法，包括步驟提供一口香糖，它有一糖芯和基本上圍繞該糖芯的涂層，該涂層占口香糖重量的至少50％，該涂層含有興奮劑并且不含蟲膠層；和咀嚼口香糖，使興奮劑被口香糖釋放并被迫進(jìn)入位于個體口腔的口腔粘膜中。
41.如權(quán)利要求40的方法，其中該興奮劑為咖啡因。
42.如權(quán)利要求40的方法，其中該糖芯含有至少50wt％的不溶于水的膠基。
43.一種向個體釋放藥物的方法，包括步驟提供一口香糖產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括基本上被一制品涂敷的糖芯，該制品含有藥物和足夠量的掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能，該制品占口香糖產(chǎn)品重量的至少50％；和咀嚼該口香糖產(chǎn)品，使藥物從制品釋放到個體口腔中。
44.如權(quán)利要求43的方法，其中該制品含有高強(qiáng)度甜味劑。
45.如權(quán)利要求43的方法，該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、興奮劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管藥。
46.如權(quán)利要求43的方法，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甜根、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內(nèi)酯、香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖和乙基麥芽酚。
47.如權(quán)利要求46的方法，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
48.一種生產(chǎn)含藥物的產(chǎn)品的方法，包括步驟制備具有水溶性部分和水不溶性部分的糖芯；和通過在該糖芯上交替放置粉末層和糖漿層涂布該糖芯，從而產(chǎn)生一涂布產(chǎn)品，粉末層或糖漿層中至少一種含有藥物；并且該涂布產(chǎn)品含有至少50wt％的糖漿涂層和粉末涂層。
49.如權(quán)利要求48的方法，其中該糖芯含有至少50wt％的不溶于水的膠基。
50.如權(quán)利要求48的方法，其中該涂層含有高強(qiáng)度甜味劑。
51.如權(quán)利要求48的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、制酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管藥。
52.如權(quán)利要求48的方法，其中在該糖芯上涂布至少兩個交替層。
53.如權(quán)利要求48的方法，其中該粉末占涂層重量的至少70％。
54.如權(quán)利要求48的方法，其中該涂層不含蟲膠層。
全文摘要
本發(fā)明提供了向個體釋放藥物或試劑的方法和產(chǎn)品。該產(chǎn)品含有帶藥物或試劑的涂層。該藥物或試劑存在于包圍糖芯(水溶性部分和不溶性基料部分)的涂層中。通過咀嚼該口香糖,該藥物或試劑從該產(chǎn)品中釋放。連續(xù)咀嚼該口香糖將在口腔內(nèi)產(chǎn)生一迫使試劑或藥物通過口腔中所含的粘膜直接進(jìn)入個體體循環(huán)的壓力。這大大增強(qiáng)了藥物向體循環(huán)的吸收以及藥物在體循環(huán)中的生物利用性。
文檔編號A61P31/04GK1346283SQ00805976
公開日2002年4月24日 申請日期2000年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月6日
發(fā)明者羅納德·L·里姆, 邁克爾·J·格林伯格, 威廉·J·沃卡斯, 克里斯廷·L·克里沃 申請人:Wm.雷格利Jr.公司