專利名稱：阿維菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的阿維菌素衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物，以及制備用于控制動(dòng)物體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲組合物的用途。
術(shù)語(yǔ)阿維菌素是指當(dāng)微生物除蟲鏈霉菌發(fā)酵時(shí)產(chǎn)生的一系列物質(zhì)。它們屬于大環(huán)內(nèi)酯類化合物并表現(xiàn)出驅(qū)蟲、殺寄生蟲和殺昆蟲作用。這類物質(zhì)的通式結(jié)構(gòu)如下 22和23之間虛線鍵表示單鍵或雙鍵。當(dāng)表示單鍵的情況時(shí)，Z1可以是氫或羥基，當(dāng)為雙鍵時(shí)僅表示氫。Z2可以是異丙基或仲丁基，以及Z3是甲氧基或羥基。為表示上述結(jié)構(gòu)變化的特性，已分離出來的天然物質(zhì)的名稱如下表所示。
一般來說，由發(fā)酵液中分離的化合物是組分a和b的混合物。取代基Z2的結(jié)構(gòu)變化對(duì)生物活性僅有很小的影響。
除了上述天然物質(zhì)外，文獻(xiàn)中公開了通過改變發(fā)酵條件、使用不同微生物或化學(xué)修飾而制備的另一些衍生物(Fisher，M.H.；Mrozik，H.Macrolide Antibiotics；Omura，S.，Ed.，Academic Press，紐約(1984)；Davis，H.G.；Green，R.H.；Nat.Prod.Rep.，(1986)，3，87-121；Fisher，M.H.PestControl with Enhanced Environmental Safety，ACS SymposionSeries 524；Duke，S.O.；Menn，J.J.；Plimmer，J.R.Eds；AmericanChemical Society，華盛頓(1993)。
然而，已知化合物對(duì)需要控制的寄生蟲沒有表現(xiàn)出令人滿意的活性，特別是在低劑量應(yīng)用時(shí)。
目前已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式(I)的新化合物 其中在位置22和23之間的虛線鍵表示單或雙鍵，當(dāng)為單鍵時(shí)，R1表示氫，羥基或與位置23的碳原子一起表示羰基，當(dāng)為雙鍵時(shí)，R1表示氫，R2特別代表α分支的C1-C8-烷基或鏈烯基，或C3-C8-環(huán)烷基，R3代表羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基，或與位置5的碳原子一起表示肟基或C1-C6-烷氧亞氨基，R4代表基團(tuán) 其中R5代表H，任選由烷氧基，烷基氨基，鹵素和羥基取代的支鏈或直鏈C1-C4-烷基，R6代表H，支鏈或直鏈C1-C4-烷基，芳基或芳烷基，它們可任選被烷氧基、烷基氨基、鹵素和羥基取代，R7和R8各自獨(dú)立地代表H，任選由烷氧基，烷基氨基，鹵素和羥基取代的支鏈或直鏈C1-C4-烷基，或R7和R8同與它們連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)，如適合，還可帶有1至2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子。
根據(jù)取代基的特性，結(jié)構(gòu)式(I)化合物還可在各種組合物中以幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物存在，如需要可由常規(guī)方式分離。本發(fā)明不僅涉及純異構(gòu)體，而且包括異構(gòu)體混合物，它們的制備方法和用途，以及含有它們的組合物。為簡(jiǎn)便起見下文將統(tǒng)一表述為結(jié)構(gòu)式(I)化合物，但是可以理解為不僅表示純化合物，而且如需要也包括有各種含量異構(gòu)體化合物的混合物。
另外，已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式(I)的新化合物可通過下述方法之一獲得a)起始于結(jié)構(gòu)式(IIa)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4定義同上以及R3a代表羥基-，C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷酰氧基，通過在吡啶中與HF的反應(yīng)消去-SiMe3，或b)起始于結(jié)構(gòu)式(IIb)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4定義同上以及R3b代表來自O(shè)-TBDMS(叔丁基-二甲基甲硅烷基)系列的保護(hù)基，或僅當(dāng)R4代表基團(tuán) 時(shí)，R3b代表O-Alloc(烯丙氧基羰基)，或α)如果R3b是O-TBMDS，通過在吡啶中與HF反應(yīng)的一個(gè)步驟中消去兩個(gè)保護(hù)基，或β)如果R3b是O-Alloc，后者則通過NaBH4/Pd(O)除去以及在吡啶中與HF反應(yīng)消去-SiMe3，反應(yīng)順序并不重要，或c)結(jié)構(gòu)式(IIc)的化合物 其中基團(tuán)R1和R2定義同上，R4代表基團(tuán) 其中R5和R6定義同上，以及R3c代表選自羥基，O-苯氧基乙?；騉-甲氧基乙酰基系列的基團(tuán)，與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng) 其中R7和R8定義同上，以及隨后通過在吡啶中與HF反應(yīng)消去-SiMe3，或d)結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物 其中基團(tuán)R1和R2定義同上以及R4代表 其中R5和R6定義同上與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng) 其中R7和R8定義同上，或e)結(jié)構(gòu)式(Ia′)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4定義同上在第一步中將其氧化獲得結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物 隨后在第二步中將其與結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物反應(yīng) 其中R9代表羥基，-OSiMe3或C1-C6-烷氧基。
另外，已發(fā)現(xiàn)式(I)的新的阿維菌素衍生物具有很好的殺寄生蟲藥物活性，特別是抗益畜和寵物保護(hù)中的節(jié)肢動(dòng)物，同時(shí)對(duì)溫血?jiǎng)游锒拘孕 ?br>
式(I)提供了本發(fā)明化合物的通式定義。上文和下文中所述的通式中的優(yōu)選取代基或基團(tuán)范圍在下文進(jìn)行解釋。
位置22和23之間的虛線鍵優(yōu)選代表單鍵或雙鍵。
R1優(yōu)選代表氫。
R2優(yōu)選代表α分支的C3-C8-烷基或鏈烯基。
R3優(yōu)選代表羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰氧基、肟基或C1-C4-烷氧亞氨基。
R4優(yōu)選代表基團(tuán) R5優(yōu)選代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基。
R6優(yōu)選代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，芳基或芳基-C1-C4-烷基。
R7和R8各自獨(dú)立地優(yōu)選代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，還優(yōu)選R7和R8形成5至7元雜環(huán)，如需要，可帶有氧，硫或氮作為雜原子。
位置22和23之間的虛線鍵特別優(yōu)選代表單或雙鍵。R1特別優(yōu)選代表氫。
R2特別優(yōu)選代表異丙基，仲丁基或α分支的C3-C8-鏈烯基。
R3特別優(yōu)選代表羥基。
R4特別優(yōu)選代表下述基團(tuán) R5特別優(yōu)選代表H，甲基和乙基。
R6特別優(yōu)選代表H，甲基，乙基或芐基。
R7和R8各自獨(dú)立地特別優(yōu)選代表H，甲基，乙基或異丙基。R7和R8還可形成5至6元雜環(huán)，如需要，帶有氧或氮作為雜原子。
其它特別優(yōu)選的式(I)化合物可以是，例如以下化合物4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(芐氧基羰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(氨基甲酰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b
4”-O-(N-甲基-氨基甲?；?甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲?；?甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(N-異丙基-氨基甲酰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(嗎啉基-羰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(芐氧基羰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-阿維菌素 B1a/B1b4”-O-(N-甲基-氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-阿維菌素B1a/B1b4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素B1a/B1b4”-O-(N-異丙基-氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-阿維菌素B1a/B1b4”-O-(嗎啉基-羰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素B1a/B1b4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-22，23-二氫-阿維菌素B1a/B1b上述結(jié)構(gòu)式并沒有限定的立體化學(xué)。這些化合物可存在立體異構(gòu)體形式。特別是在4”-4’-，13-，5-和23-位上的取代基可以是α-或β-取向，也就是說位于分子平面之上或之下。
以一般術(shù)語(yǔ)或優(yōu)選范圍提及的基團(tuán)的上述定義或說明，可任意互相結(jié)合，也就是說在各自的范圍和優(yōu)選范圍之間的結(jié)合。它們適用于終產(chǎn)物以及相應(yīng)的前體和中間體。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是式(I)化合物，其中作為優(yōu)選(可優(yōu)選的)存在上述定義的結(jié)合。
本發(fā)明特別優(yōu)選化合物是式(I)化合物，其中作為特別優(yōu)選存在上述定義的結(jié)合。
飽和或不飽和烴基如烷基或鏈烯基，還可與雜原子連接如在烷氧基中，如可能在每種情況下可以是直鏈或支鏈。
用于反應(yīng)d)和e)的結(jié)構(gòu)式(Ia)和(Ia′)化合物分別是式(I)化合物的子化合物并可通過方法a)至c)獲得。
進(jìn)行反應(yīng)a)至c)所需的式(II)化合物是新的并也是本發(fā)明主題 其中R1，R2和R4具有式(I)中所述的一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義以及R3g代表羥基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基(Alkanyloxy)-，O-TBDMS以及，僅當(dāng)R4代表時(shí) 代表O-Alloc，O-苯氧基乙酰基或O-甲氧基乙?；?，其中R3g優(yōu)選代表羥基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基-，O-TBDMS以及，僅當(dāng)R4代表 時(shí)，代表O-Alloc，O-苯氧基乙?；騉-甲氧基乙酰基，R3g特別優(yōu)選代表羥基-，O-TBDMS以及，僅當(dāng)R4代表 時(shí)，代表O-Alloc，O-苯氧基乙?；騉-甲氧基乙酰基，其中R5和R6每種情況下具有上述一般，優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義。
可提及的下述式(II)化合物分別為4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙?；?22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙?；?阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-22，23-二氫-阿維菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙?；?阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙?；?22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙?；?阿維菌素-B14”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙?；?22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(N-甲基-氨基甲?；?甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(N，N-二甲基-氨基甲?；?甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(N，N-二甲基-氨基甲?；?甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(N-異丙基-氨基甲?；?甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(N-異丙基-氨基甲?；?甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B14”-O-(嗎啉基-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(嗎啉基-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B1
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿維菌素-B14”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫-阿維菌素-B1實(shí)施制備式(I)化合物的方法e)所需的式(VII)化合物是新的并也是本發(fā)明的主題 其中R1，R2和R4具有上述一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義。
可提及的下述式(VII)化合物分別為4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(氨基甲?；?甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲?；?甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N-異丙基-氨基甲?；?甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N-甲基-氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(N-異丙基-氨基甲?；?甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(嗎啉基-羰基-甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-22，23-二氫-5-氧代-阿維菌素-B1a/B1b式(II)化合物的制備可通過將式(III)化合物 其中R1和R2具有上述一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義以及R3g’代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、O-Alloc、O-TBDMS、O-苯氧乙酰基或O-甲氧乙?；c式(IV)的重氮化合物反應(yīng) 其中R5和R6具有上述一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義，隨后，當(dāng)R3g代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、TBDMS、苯氧乙酰基或O-甲氧乙?；鶗r(shí)，如適合將產(chǎn)物與式(V)化合物反應(yīng) 其中R7和R8具有上述一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義，或當(dāng)R3g代表Alloc時(shí)，如適合通過NaBH4/Pd(O)除去后者以及隨后如適合將產(chǎn)物與式(V)化合物反應(yīng) 其中R7和R8具有上述一般、優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義。
用于實(shí)施制備式(II)化合物的方法所需的式(III)化合物是新的并也是本發(fā)明主題 其中R1和R2定義同上其中R3g’優(yōu)選代表C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基-、O-Alloc、O-苯氧乙?；騉-甲氧乙?；琑3g’特別優(yōu)選代表O-Alloc、O-苯氧乙酰基和O-甲氧乙?；?。
可提及的下述式(III)化合物分別為7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-烯丙氧基羰基-阿維菌素B17-O-三甲基甲硅烷基-5-O-烯丙氧基羰基-22，23-二氫-阿維菌素B17-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙?；?阿維菌素B17-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙?；?22，23-二氫-阿維菌素B17-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-阿維菌素B17-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙?；?22，23-二氫-阿維菌素B1。
式(III)化合物的制備是通過式(VI)化合物 其中R1和R2定義同上以及R3’代表羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、苯氧乙酰基、甲氧乙?；跇?biāo)有OH-的羥基位置引入三甲基甲硅烷基保護(hù)基，以及當(dāng)R3也代表羥基時(shí)，還可在式(VI)化合物上引入保護(hù)基Alloc，TBDMS，苯氧乙酰基或甲氧乙?；?。
用于制備式(III)化合物的式(V)化合物是已知的或可通過已知方法制備(參見，例如，F(xiàn)isher，M.H.；Mrozik，H.MacrolideAntibiotics；Omura，S.，Ed.，Academic Press，紐約(1984)；Davis，H.G.；Green，R.H.；Nat.Prod.Rep.，(1986)，3，87-121；Fisher，M.H.Pest Control with Enhanced EnvironmentalSafety，ACS Symposion Series 524；Duke，S.O.；Menn，J.J.；Plimmer，J.R.Eds；American Chemical Society，華盛頓(1993)。
式(IV)化合物是已知的或可通過已知方法制備(參見有機(jī)化學(xué)教科書，例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，WileyInterscience)?？商峒暗南率鍪?IV)化合物分別為
重氮基乙酸甲酯重氮基乙酸乙酯重氮基乙酸叔丁酯重氮基乙酸苯酯重氮基丙酸甲酯重氮基丙酸乙酯重氮基丙酸叔丁酯重氮基丙酸苯酯重氮基丙酸芐酯。
式(V)的胺是市場(chǎng)上可購(gòu)得的，已知的或可通過已知方法制備的。可提及的下述式(V)化合物分別為氨甲胺二甲胺乙胺異丙胺嗎啉4-甲基-哌嗪。
以游離堿或它們的鹽形式使用的式(VIII)的羥胺類化合物是羥胺和O-烷基羥胺。如果反應(yīng)在無水介質(zhì)中進(jìn)行，優(yōu)選使用O，N-雙-三甲基甲硅烷基或O-三甲基甲硅烷基羥胺。優(yōu)選羥胺的鹽酸鹽和O-甲基羥胺的鹽酸鹽。式(VIII)化合物可以是市售商品，已知的或可通過已知方法獲得的化合物。
制備式(I)化合物的方法a)可例如通過以下反應(yīng)路線表示 用于制備式(I)化合物的方法b)α)可通過以下反應(yīng)路線表示 用于制備式(I)化合物的方法b)β)可例如通過以下反應(yīng)路線表示 根據(jù)方法a)，b)α)和b)β的第二步反應(yīng)通過在溶劑中將阿維菌素衍生物與水反應(yīng)消去甲硅烷基保護(hù)基。反應(yīng)是在有質(zhì)子酸作催化劑條件下進(jìn)行的。
反應(yīng)優(yōu)選由質(zhì)子酸如鹽酸、甲磺酸、氫氟酸或硫酸催化進(jìn)行。
特別優(yōu)選使用氫氟酸。
反應(yīng)在pH2-8，優(yōu)選2-6條件下進(jìn)行。
為獲得上述pH，還可將比所需量更大量的酸加入反應(yīng)介質(zhì)，隨后用胺中和(緩沖作用)。
可提及的胺包括吡啶、三乙胺、氨。
特別優(yōu)選吡啶。
反應(yīng)是在-70至+100℃，優(yōu)選-10至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓條件下進(jìn)行。然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓條件下進(jìn)行。
可使用的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯；氯代烴如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚類如二乙醚、甲基叔丁基醚、THF和乙二醇二甲醚；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇以及這些溶劑的混合物。
優(yōu)選醇如甲醇、乙醇和醚如THF。
如果使用氫氟酸，反應(yīng)也可以在無水條件下進(jìn)行。然而，在這種情況下，每摩爾阿維菌素衍生物必須使用1-100mol，優(yōu)選5-20mol化學(xué)計(jì)算量的氫氟酸。
根據(jù)方法b)β)第一步反應(yīng)，使用過渡金屬催化劑將Alloc保護(hù)基還原脫去。
可用于實(shí)施方法的還原劑列舉如下甲酸銨、甲酸三乙銨、三丁基氫化錫、硼氫化鈉、硼氫化鋰。
優(yōu)選使用下述還原劑硼氫化鈉和硼氫化鋰。
實(shí)施方法是在溶劑中將阿維菌素衍生物與過量還原劑反應(yīng)。
反應(yīng)在使用催化劑的條件下進(jìn)行。
使用的催化劑是鈀。反應(yīng)中使用的催化劑是Pd(O)或反應(yīng)條件下形成Pd(O)的鹽。
可提及的Pd化合物如下鈀(O)-四-三苯膦、鈀(O)-雙-二亞芐基丙酮、鈀(O)-三-二亞芐基丙酮、二乙酸鈀、二氯化鈀。
優(yōu)選使用鈀(O)-四-三苯膦。
如果使用的鈀化合物不合膦配位體，可加入膦。
可提及的膦包括三苯膦、1，2-雙-(二苯膦基)乙烷。
優(yōu)選使用三苯膦。
反應(yīng)在-70至+150℃，優(yōu)選-15至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
可使用的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氫呋喃；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇以及這些溶劑的混合物。
優(yōu)選醇如甲醇和乙醇(參見Cvetovich，R.J.；Kelly，D.H.；DiMichele，L.M.；Shuman，R.F.；Grabowski，E.J.J.，J.Org.Chem.59(1994)7704-7708；EP632725；Fraser-Reid，B.；Barchi，J.；Faghih，Ramin，J.Org.Chem.53(1988)925-926；Trost，B.M.；Caldwell，C.G.；Murayama，E.；Heissler，D.，J.Org.Chem.48(1983)3252-3265)。
用于制備式(I)化合物的方法c)可例如通過以下反應(yīng)路線表示
用于制備式(I)化合物的方法d)可例如通過以下反應(yīng)路線表示 根據(jù)方法c)和d)與胺的反應(yīng)是通過在溶劑中將式(IIc)或(Ia)化合物與過量胺反應(yīng)進(jìn)行。這里，胺優(yōu)選使用量為摩爾比2-200∶1，特別是10-100∶1(胺∶(IIc)或(Ia))。反應(yīng)可在有或沒有催化劑的條件下進(jìn)行。適合的催化劑是質(zhì)子酸和路易斯酸。
反應(yīng)優(yōu)選由質(zhì)子酸催化進(jìn)行。
特別優(yōu)選的催化劑是鹽酸，甲酸或乙酸。
反應(yīng)是在-70至+150℃，優(yōu)選-10至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
可使用的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯；氯代烴如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇以及這些溶劑的混合物。
優(yōu)選醇如甲醇和乙醇。
用于制備式(I)化合物的方法e)可例如通過以下反應(yīng)路線表示 方法e)是通過第一步中式(Ia′)化合物與氧化劑/活化劑混合物和輔助堿在溶劑中反應(yīng)。
用于反應(yīng)的氧化劑是脂族亞砜。特別優(yōu)選二甲基亞砜。以起始物式(Ia′)計(jì)，氧化劑使用比例為1-10mol，優(yōu)選1-5mol。
反應(yīng)在有活化劑的條件下進(jìn)行。
適合的活化劑包括所有非親核的?；瘎Ｋ鼈兲貏e包括?；热绻鈿?、草酰氯、二氯磷酸苯酯、氯代磷酸二苯酯；酸酐如三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、五氧化二磷；吡啶/SO3加合物。優(yōu)選二氯磷酸苯酯和草酰氯?；谘趸瘎?，活化劑的使用比例為1-10mol，優(yōu)選1-3mol。
適合的輔助堿包括惰性叔胺堿如三乙胺、二乙基環(huán)己胺、二異丙基乙胺、二氮雜二環(huán)十一碳烯、二氮雜二環(huán)壬烯。優(yōu)選三乙胺和二異丙基乙胺。基于氧化劑，胺的使用比例為2-20mol，優(yōu)選3-15mol。
反應(yīng)是在-100至+100℃，優(yōu)選-70至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行；然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
適合的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯、甲苯；氯代烴如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、氯苯；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氫呋喃；酯如乙酸，乙酸丁酯以及這些溶劑的混合物。
優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸異丙酯。
在第二步中，式(VII)的中間體與羥胺在溶劑中反應(yīng)。這里羥胺的反應(yīng)摩爾比為1-20∶1，優(yōu)選2-20∶1(羥胺VII)。
上述反應(yīng)可在有催化劑的條件下進(jìn)行。
適合的催化劑包括在質(zhì)子化介質(zhì)中的酸如HCl、甲酸、乙酸、丙酸；堿如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、三丁胺；在非質(zhì)子化介質(zhì)中路易斯酸如，ZnCl2。
反應(yīng)是在pH1-8，優(yōu)選1.5-6條件下進(jìn)行。
反應(yīng)是在-10至+80℃，優(yōu)選-10至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行；然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
適合的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯、甲苯；氯代溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、氯苯；醚如乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氫呋喃；酯如乙酸乙酯、乙酸、乙酸丁酯；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和水，以及這些溶劑的混合物。
優(yōu)選乙酸乙酯和乙酸異丙酯，異丙醇，乙醇，甲醇和水。
式(II)化合物的制備方法可例如通過以下反應(yīng)路線表示 式(II)化合物的制備方法是通過將式(III)化合物與過量的式(IV)的重氮基化合物在溶劑中反應(yīng)進(jìn)行。這里，重氮基化合物(VI)與化合物(III)的摩爾比優(yōu)選為1-15∶1，特別是2-7∶1。反應(yīng)可在有或沒有催化劑的條件下進(jìn)行。適合的催化劑是質(zhì)子酸和過渡金屬絡(luò)合物。
反應(yīng)優(yōu)選使用質(zhì)子酸催化。
特別優(yōu)選使用四氟硼酸或三氟甲磺酸。
反應(yīng)是在-70至+150℃，優(yōu)選-10至+50℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行；然而，反應(yīng)也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
適合的稀釋劑包括所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑特別包括，脂族和芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯；氯代烴如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚如乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚。
優(yōu)選醚和氯代烴。
方法c)和d)所采用的上述另一種反應(yīng)之后任選與胺進(jìn)行下一步反應(yīng)。任選地必要的Alloc保護(hù)基的消去在方法a)和b)所采用的上述另一種反應(yīng)之后進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行制備式(III)化合物的反應(yīng)時(shí)，類似于文獻(xiàn)中的已知方法引入保護(hù)基(Cvetovich，R.J.；Kelly，D.H.；DiMichele，L.M.；Shuman，R.F.；Grabowski，E.J.J.，J.Org.Chem.59(1994)7704-7708；EP632725；Fraser-Reid，B.；Barchi，J.；Faghih，Ramin，J.Org.Chem.53(1988)925-926)。
式(I)的活性化合物適于控制人和動(dòng)物保護(hù)以及畜牧業(yè)中育種家畜、飼養(yǎng)家畜、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和寵物中發(fā)現(xiàn)的致病性體外/體內(nèi)寄生蟲，同時(shí)具有令人滿意的溫血?jiǎng)游锒拘?。這些化合物對(duì)害蟲的所有或個(gè)別發(fā)育階段以及抗性和普通的敏感種群都有效。對(duì)致病性寄生蟲的控制就是要減少病害，死亡的發(fā)生并恢復(fù)品質(zhì)(例如肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等產(chǎn)品)，這樣通過使用活性化合物盡可能地獲得更經(jīng)濟(jì)和方便地動(dòng)物保護(hù)。致病性的體內(nèi)寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲以及體外寄生蟲節(jié)肢動(dòng)物，優(yōu)選昆蟲和蜘蛛類。
特別列舉以下體內(nèi)寄生蟲假葉目，例如，二葉槽蟲屬、迷惑旋宮絳蟲屬、裂頭絳蟲屬、舌形絳蟲屬、突盤絳蟲屬、Diphlogonoporus spp.
園葉目，例如，中殖孔絳蟲屬、裸頭絳蟲屬、副裸頭絳蟲屬、蒙尼絳蟲屬、纓體絳蟲屬、隧體絳蟲屬、無卵黃腺絳蟲屬、斯特列絳蟲屬、鳴絳蟲屬、Anhyra spp.、伯特絳蟲屬、帶絳蟲屬、棘球絳蟲屬、Hydratigera spp.、斧鉤絳蟲屬、瑞立絳蟲屬、膜殼絳蟲屬、棘殼絳蟲屬、棘杯絳蟲屬、兩睪絳蟲屬、復(fù)孔絳蟲屬、Joyeuxiella spp.、雙孔絳蟲屬單殖亞綱，例如，Cyrodactylus spp.、指環(huán)蟲屬、多盤吸蟲屬?gòu)?fù)殖亞綱，例如，復(fù)口吸蟲屬、Posthodiplostomum spp.、裂體吸蟲屬、毛睪吸蟲屬、鳥畢吸蟲屬、溴畢吸蟲屬、巨畢吸蟲屬、彩蚴吸蟲屬、短咽吸蟲屬、棘口吸蟲屬、棘緣吸蟲屬、棘隙吸蟲屬、低頸吸蟲屬、片形吸蟲屬、擬片形吸蟲屬、姜片吸蟲屬、環(huán)腸吸蟲屬、盲腔吸蟲屬、同盤吸蟲屬、杯殖吸蟲屬、殖盤吸蟲屬、巨盤吸蟲屬、菲策吸蟲屬、Gastrothylacus spp.、背孔吸蟲屬、下彎吸蟲屬、斜睪吸蟲屬、前殖吸蟲屬、雙腔吸蟲屬、餅體吸蟲屬、侏體吸蟲屬、后睪吸蟲屬、枝睪吸蟲屬、次睪吸蟲屬、異形吸蟲屬、后殖吸蟲屬嘴刺線蟲目，例如，毛尾屬、毛細(xì)線蟲屬、Trichlomosoidesspp.、毛形線蟲屬小桿線蟲目，例如，Micronema spp.、類圓線蟲屬圓形線蟲目，例如，圓線蟲屬、三齒線蟲屬、食道齒線蟲屬、毛線線蟲屬、似六齒線蟲屬、柱咽屬、盆口線蟲屬、Cyclococercus spp.、杯冠亞屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏柏特線蟲屬、腎線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤線蟲屬、仰口線蟲屬、球頭線蟲屬、比翼線蟲屬、盅口線蟲屬、后圓線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、繆勒線蟲屬、原圓線蟲屬、新圓線蟲屬、囊尾線蟲屬、肺圓線蟲屬、刺尾屬、麂圓屬、副麂圓屬、環(huán)棘屬、Paracrenosoma spp.、官圓屬、Aelurostrongylus spp.、似絲蟲屬、副絲蟲屬、毛圓屬、血矛屬、奧斯特屬、馬歇爾屬、古伯屬、細(xì)頸屬、豬圓屬、若劍屬、裂口屬、壺肛屬、杯環(huán)屬、雙冠屬尖尾線蟲目，例如，尖尾線蟲屬、住腸線蟲屬、栓尾線蟲屬、管狀線蟲屬、無刺線蟲屬、異刺線蟲屬蛔蟲目，例如，蛔蟲屬、弓蛔蟲屬、弓首線蟲屬、副蛔蟲屬、異尖線蟲屬、禽蛔蟲屬旋尾線蟲目，例如，顎口線蟲屬、泡翼線蟲屬、吸吮線蟲屬、筒線蟲屬、胃線蟲屬、副柔線蟲屬、德拉西屬、龍線屬絲蟲目，例如，Stephanofilaria spp.、副絲蟲屬、絲狀屬、羅阿屬、惡絲蟲屬、Litomosoides spp.、布魯線蟲屬、吳策線蟲屬、盤尾絲蟲屬Gigantohynchida類，例如，F(xiàn)ilicollis spp.、捻珠棘頭屬、巨棘吻棘頭蟲屬、Prosthenorchis spp.
體外寄生蟲特別包括以下種類虱目，例如，血虱屬、顎虱屬、管虱屬、虱屬、Pthirus spp.；
食毛目，例如，毛羽虱屬、Menopon spp.、Eomenacanthus spp.、Menacanthus spp.、嚼虱屬、貓羽虱屬、Damalina spp.、Bociolaspp.、Werneckiella spp.、Lepikentron spp.；雙翅目，例如，斑虻屬、虻屬、家蠅屬、齒股蠅屬、腐蠅屬、血喙蠅屬、角蠅屬、螫蠅屬、廁蠅屬、舌蠅屬、綠蠅屬、麗蠅屬、Cardylobiaspp.、錐蠅屬、金蠅屬、麻蠅屬、Wohlfahrtia spp.、胃蠅屬、Oesteromyia spp.、Oedemagena spp.、皮蠅屬、狂蠅屬、鼻狂蠅屬、蜱蠅屬、虱蠅屬蚤目，例如，櫛首蚤屬、魚頭蚤屬、角葉蚤屬后氣門亞目，例如，璃眼蜱屬、扇頭蜱屬、牛蜱屬、花蜱屬、Haemophysalis spp.、革蜱屬、硬蜱屬、銳緣蜱屬、純緣蜱屬、殘喙蜱屬中氣門亞目(Mesastigmata)，例如，皮刺螨屬、禽刺螨屬、肺刺螨屬前氣門亞目，例如，姬螫螨屬、瘡螨屬、肉螨屬、蠕形螨屬、新恙螨屬；無氣門亞目，例如，粉螨屬、癬螨屬、瘙螨屬、癢螨屬、耳螨屬、疥螨屬、痂螨屬、疙螨屬、Neoknemidodoptex spp.、Lytodites spp.、皮膜螨屬家畜和飼養(yǎng)動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物如，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黇鹿、馴鹿、毛皮獸如，例如水貂、灰鼠、浣熊、鳥如，例如雞、鵝、火雞、鴨，淡水和海水魚類如，例如鱒魚、鯉魚、鰻、兩棲動(dòng)物、昆蟲如，例如蜜蜂和蠶。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物包括，例如小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。
寵物包括，例如狗和貓。
上述化合物可用于預(yù)防和治療。
活性化合物可直接或以適合的制劑經(jīng)腸、不經(jīng)腸胃、經(jīng)皮、鼻使用，通過環(huán)境處理或借助含活性化合物的特定形狀的物品如，例如帶(Streifen)、板(Platten)、棉紗帶(Bnder)、Halsbnder、耳標(biāo)(Ohrmarken)、Gliedmaβenbnder、Markierungsvorrichtungen應(yīng)用。
活性化合物經(jīng)腸給藥方式例如采用粉劑、片劑、膠囊、糊劑、丸劑、飲劑、顆粒劑或溶液、懸浮液或乳劑經(jīng)口以口服給藥、藥物食品或飲用水方式使用。皮膚給藥方式，例如以浸泡、噴霧、灌洗、點(diǎn)滴和噴粉方式使用。不經(jīng)腸胃的給藥方式例如采用注射(肌肉、皮下、靜脈、腹膜)或植入方式。
特別優(yōu)選經(jīng)皮給藥方式制劑。它們包括溶液、膠懸劑、乳油和微乳劑，這些制劑使用前需用水稀釋，灌注和點(diǎn)滴制劑、粉末和粉劑、氣霧劑和含活性化合物的特定形狀的物品，以及抖粉袋和施藥器(backrubber)。
這些制劑可通過已知方法制備，例如將活性化合物與增量劑即液體溶劑混合，任選使用表面活性劑即乳化劑和/或分散劑。如果使用水作為增量劑，例如有機(jī)溶劑也可用作助溶劑。
除水外，液體稀釋劑包括醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇、辛醇；二醇如丙二醇、1，3-丁二醇、乙基乙二醇、二丙二醇單甲基醚；甘油；芳族醇如芐醇；羧酸酯，如乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、乙酸丁酯、碳酸異丙烯酯、乳酸乙酯；脂族烴如石蠟、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯化乙烯；芳烴如二甲苯、甲苯、烷基萘、氯苯；酮，例如丙酮和甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮；與天然脂肪酸如棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油形成的天然和合成甘油單-和三酯；還包括二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、2，2-二甲基-4-羥甲基(oxymethyl)-1，3-二氧戊環(huán)。
表面活性劑包括乳化劑和濕潤(rùn)劑如陰離子表面活性劑，例如烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽、烷芳基磺酸鈣；陽(yáng)離子表面活性劑，例如，氯化十六烷基三甲基銨；兩性表面活性劑，例如，N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；非離子表面活性劑，例如，聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙基化脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酰酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、聚氧乙基化脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯化一縮甘露醇一月桂酸酯、烷基聚乙二醇醚、油基聚乙二醇醚、十二烷基聚乙二醇醚、乙氧基化壬基酚、異辛基酚聚乙氧基乙醇。
此外制劑中可含有粘著劑，例如，羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素以及淀粉衍生物，聚丙烯酸鹽、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、石蠟、油、蠟、氫化蓖麻油、卵磷脂和合成磷脂。
制劑中可含有著色劑如無機(jī)染料，例如氧化鐵、氧化鈦、普魯士藍(lán)和有機(jī)染料如茜素，偶氮和金屬肽菁染料。
制劑中可含有擴(kuò)展劑，例如不同粘度的硅油，脂肪酸酯如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁基酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、中鏈長(zhǎng)度的支鏈脂肪酸與飽和脂肪醇C16-C18的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長(zhǎng)為C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟脂肪酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、與后者相關(guān)的酯混合物等；甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯、與鏈長(zhǎng)為C8-C12的植物脂肪酸或其它特別選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、飽和或不飽和的部分甘油酯混合物、如適合還包括含羥基的脂肪酸、C8-C10的脂肪酸的單甘油二酸酯等；脂肪醇如異十三烷基醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
為制備固體制劑，可將活性化合物與適合的載體混合，如必要加入助劑，并根據(jù)需要成型。
可提及的載體包括所有生理上可接受的固體惰性物質(zhì)?？墒褂脽o機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)包括任選碾碎并分級(jí)的，例如合成和天然巖粉如高嶺土、滑石、白堊、石英、硅藻土、氯化鈉、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化硅、粘土、沉淀或膠體二氧化硅、磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)的實(shí)例包括糖、纖維素、食料和飼料如奶粉、動(dòng)物粉、細(xì)和粗谷粉、淀粉、鋸末。
助劑包括防腐劑、抗氧化劑、上述已經(jīng)提及的著色劑。
其它適合的助劑包括潤(rùn)滑劑和滑潤(rùn)劑如，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤(rùn)土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑如，例如，淀粉，明膠或線型聚乙烯吡咯烷酮和干粘合劑如微晶纖維素。
上述固體或液體制劑形式的活性化合物還可以采用膠囊形式。
活性化合物也可以使用氣霧劑形式。為此，合適制劑中的活性化合物在壓力下精細(xì)地分布。
使用以緩釋方式釋放制劑中的活性成分也是有利的。可提及的上述制劑包括含有活性化合物的成型物品如，例如，板(Platten)、棉紗帶(Bnder)、帶(Streifen)、Halsbnder、耳標(biāo)(Ohrmarken)、Schwanzmarken、Gliedmaβenbnder、Halfter、Markierungvorrichtungen。本發(fā)明還涉及含有活性化合物的植入體和大丸劑。
活性化合物還可以與食物和/或飲用水一起給藥。
本發(fā)明活性化合物，其制劑和由上述制劑制備的應(yīng)用形式中可與其它活性化合物如殺蟲劑、殺菌劑(sterilants)、殺細(xì)菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑或殺真菌劑混合制成混合物。殺蟲劑包括，例如磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、氯代烴、苯基脲、煙堿、新煙堿、由微生物產(chǎn)生的物質(zhì)等。
特別優(yōu)選的混合組分的實(shí)例如下殺真菌劑Aldimorph、氨丙膦酸、氨丙膦酸鉀鹽、Andoprim、敵菌靈、氧環(huán)唑、腈嘧菌酯苯霜靈、麥銹靈、苯菌靈、芐烯酸、芐烯酸異丁酯、雙丙氨膦、樂殺螨、聯(lián)苯、聯(lián)苯三唑醇、滅瘟素、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁硫啶石硫合劑、Capsimycin、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、萎銹靈、Carvon、滅螨猛、滅瘟唑、苯咪唑菌、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、Clozylaeon、硫雜靈、霜脲氰、環(huán)丙唑醇、嘧菌環(huán)胺、酯菌胺咪菌威、雙氯酚、芐氯三唑醇、Diclofluanid、噠菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲環(huán)唑、二甲嘧酚、烯酰嗎啉、烯唑醇、烯唑醇-M、敵螨普、二苯胺、吡菌硫、滅菌磷、二氰蒽醌、十二環(huán)嗎啉、多果定、敵菌酮敵瘟磷、氧唑菌、乙環(huán)唑、乙嘧酚、土菌靈惡唑酮菌、咪菌腈、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、呋菌胺、種衣酯、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、醋酸三苯基錫、羥基三苯錫、福美鐵、嘧菌腙、氟啶胺、氟聯(lián)苯菌、氟氯菌核利、氟喹唑、呋嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、三乙膦酸鋁、三乙膦酸鈉、四氯苯酞、麥穗寧、呋霜靈、呋吡唑靈、滅菌胺、呋菌唑、呋醚唑、拌種胺雙胍鹽六氯苯、己唑醇、惡霉靈抑霉唑、亞胺唑、雙胍辛、雙八胍鹽、雙胍辛醋酸鹽、Iodocarb、種菌唑、異稻瘟凈(IBP)、異菌脲、Irumamycin、稻瘟靈、氯苯咪菌酮春雷霉素、亞胺菌、含銅制劑如氫氧化銅、環(huán)烷酸銅、王銅、硫酸銅、氧化銅、喹啉酮和波爾多液代森錳銅、代森錳鋅、代森錳、Meferimzone、嘧菌胺、滅銹胺、甲霜靈、葉菌唑、磺菌威、呋菌胺、代森聯(lián)、苯吡咯菌、噻菌胺、米多霉素、腈菌唑、甲菌利福美鎳、異丙消、氟苯嘧啶醇呋酰胺、惡霜靈、Oxamocarb、喹菌酮、氧化萎銹靈、Oxyfenthiin多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、氯瘟磷、多馬霉素、哌丙靈、多抗霉素、Polyoxorim、烯丙苯噻唑、咪鮮胺、腐霉利、霜霉威、Propanosine-sodium、丙環(huán)唑、丙森鋅、吡菌磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、氯吡呋醚唑喹菌酮、五氯硝基苯(PCNB)硫磺粉和硫制劑戊唑醇、葉枯酞、四氯硝基苯、四環(huán)唑、四氟醚唑、噻菌靈、噻菌腈、溴氟唑菌、甲基硫菌靈、福美雙、硫氰苯甲酰胺、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、葉銹特、咪唑嗪、水楊菌胺、三環(huán)唑、十三嗎啉、氟菌唑、嗪胺靈、滅菌唑烯效唑有效霉素、乙烯菌核利、烯霜芐唑氰菌胺、代森鋅、福美鋅以及咪草酸OK-8705OK-8801α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-b-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-a-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基)-β-[[4-(三氟甲基)-苯基]-亞甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，(5RS，6RS)-6-羥基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮，(E)-a-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2-苯氧基-苯乙酰胺，{2-甲基-[[[[1-(4-甲基苯基)-乙基]-氨基]-羰基]-丙基]-氨基甲酸1-異丙基酯，1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮O-(苯基甲基)肟，1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮，1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-琥珀酰亞胺，1-[(二碘甲基)-磺?；鵠-4-甲基苯，1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-甲基]-1H-咪唑，1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基環(huán)氧乙烷基]-甲基]-1H-1，2，4-三唑，1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)-甲氧基]-苯基]-乙烯基]-1H-咪唑，1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇，2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4'-三氟-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺(carboxanilid)，2，2-二氯-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-1-乙基-3-甲基-環(huán)丙烷甲酰胺，2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯，2，6-二氯-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺，2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]-甲基]-苯甲酰胺，
2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑，2-[(1-甲基乙基)-磺?；鵠-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑，2-[[6-脫氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖基]-氨基]-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈，2-氨基丁烷，2-溴-2-(溴甲基)-戊二腈，2-氯-N-(2，3-二氫-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺，2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(異硫氰酸根合甲基)-乙酰胺，2-苯基苯酚(OPP)，3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮，3，5-二氯-N-[氰基[(1-甲基-2-丙炔基)-氧基]-甲基]-苯甲酰胺，3-(1，1-二甲基丙基-1-氧代-1H-茚-2-腈，3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-異噁唑烷基]-吡啶，4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺，4-甲基-四唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮，8-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-N-丙基-1，4-二噁螺[4.5]癸烷-2-甲胺，8-羥基喹啉硫酸鹽，9H-呫噸-9-羰酸-2-[(苯基氨基)-羰基]-酰肼，雙-(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲?；?-氧基]-2，5-噻吩二羧酸酯，順-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-環(huán)庚醇，順-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)-苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-嗎啉鹽酸化物，乙基-[(4-氯苯基)-偶氮]-氰基乙酸酯，碳酸氫鉀，甲基四硫醇鈉鹽，1-(2，3-二氫-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-異噁唑基羰基)-DL-氨基丙酸甲酯，N-(氯乙?；?-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯，N-(2，3-二氯-4-羥基苯基)-1-甲基-環(huán)己烷甲酰胺，
N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基)-乙酰胺，N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺，N-(4-環(huán)己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺，N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺，N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑烷基)-乙酰胺，N-(6-甲氧基)-3-吡啶基)-環(huán)丙烷甲酰胺，N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)-氨基]-乙基]-苯甲酰胺，N-[3-氯-4，5-雙-(2-丙炔氧基)-苯基]-N'-甲氧基-甲基亞氨酸酰胺(methanimidamid)，N-甲?；?N-羥基-DL-丙氨酸鈉，[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基硫代氨基磷酸O，O-二乙酯，苯基丙基硫代氨基磷酸O-甲基S-苯基酯，1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羥酸S-甲酯，螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-異苯并呋喃]-3’-酮，殺細(xì)菌劑溴硝丙二醇、雙氯酚、三氯甲基吡啶、福美鎳、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、鏈霉素、葉枯酞、硫酸銅和其它銅制劑。
殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑阿維菌素、乙酰甲胺磷、啶蟲脒、氟丙菊酯、棉鈴?fù)⑻闇缤?、砜滅威、順式氯氰菊酯、甲體氯氰菊酯、雙甲脒、齊墩螨素、AZ 60541、艾扎丁、甲基吡惡磷、谷硫磷A、谷硫磷M、三唑錫日本甲蟲芽孢桿菌、球形芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、蘇云金桿菌、Baculoviruses、蠶白僵菌、纖細(xì)白僵菌、惡蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、苯螨特、高效氟氯氰菊酯、聯(lián)苯肼酯、聯(lián)苯菊酯、Bioethanomethrin、生物氯菊酯、仲丁威、溴硫磷A、合殺威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁酮威、Butylpyridaben硫線磷、甲萘威、克百威、三硫磷、丁硫克百威、殺螟丹、Chloethocarb、氯氧磷、氟唑蟲清、毒蟲畏、氟啶脲、氯甲磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、順式芐呋菊酯、順式氯菊酯、Clocythrin、除線威、四螨嗪、殺螟腈、Cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三環(huán)錫、氯氰菊酯、滅蠅胺、Cymiazole溴氰菊酯、甲基內(nèi)吸磷、內(nèi)吸磷硫趕式異構(gòu)體、甲基內(nèi)吸磷硫趕式異構(gòu)體、丁醚脲、二嗪磷、敵敵畏、除蟲脲、樂果、甲基毒蟲畏、苯蟲醚、乙拌磷、碘酰丁二辛、苯氧炔螨Efusilanate、Emamectin、右旋烯炔菊酯、硫丹、蟲霉屬、S-氰戊聚酯、乙硫苯威、乙硫磷、滅線磷、醚菊酯、特苯惡唑、乙嘧硫磷、苯線磷、喹螨醚、苯丁錫、殺螟硫磷、苯硫威、Fenoxacrim、苯氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、Fenpyrithrin、唑螨酯、氰戊菊酯、氟蟲腈、氟啶胺、啶蜱脲、溴氟菊酯、氟環(huán)脲、氟氰戊菊酯、氟蟲脲、氟氯苯菊酯、Flutenzine、氟胺氰菊酯、地蟲硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、Fubfenprox、呋線威顆粒體病毒特丁苯酰肼、六六六、庚烯磷、氟鈴脲、噻螨酮、烯蟲乙酯、吡蟲啉、噁二唑蟲、氯唑磷、異柳磷、異噁唑磷、齊墩螨素核多角體病毒高效氯氟氰菊酯、氟丙氧脲馬拉硫磷、滅蚜磷、四聚乙醛、甲胺磷、Metharbiziumanisopliae、Metharhizium flavoviride、殺撲磷、甲硫威、滅多威、甲氧苯酰肼、速滅威、速滅磷、米爾螨素、久效磷二溴磷、烯啶蟲胺、硝蟲噻嗪、雙苯氟脲氧樂果、殺線威、亞砜磷玫煙色擬青霉、對(duì)硫磷A、甲基對(duì)硫磷、氯菊酯、稻豐散、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、辛硫磷、抗蚜威、甲基嘧啶磷、嘧啶磷A、丙溴磷、猛殺威、殘殺威、丙硫磷、發(fā)硫磷、吡蚜酮、吡唑硫磷、反滅蟲菊、除蟲菊素、噠螨靈、Pyridathion、嘧螨醚、喹硫磷R(shí)ibavirin殺抗松、硫線磷、氟硅菊酯、艾克敵105、Sulfotep、硫丙磷氟胺氰菊酯、蟲酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、氟苯脲、七氟菊酯、雙硫磷、滅蟲畏、特丁硫磷、殺蟲畏、辛體氯氰菊酯、Thiamethoxam、噻丙腈、Thiatriphos、硫環(huán)殺、硫雙威、久效威、敵貝特、溴氯氰菊酯、四溴菊酯、苯螨噻、唑蚜威、三唑磷、Thiazuron、氯咪唑、敵百蟲、殺鈴脲、混殺威、蚜滅多、氟吡唑蟲、麥柯特爾YI 5302己體氯氰菊酯、zolaprofos(1R-順)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]-甲基-3-[(二氫-2-氧代-3(2H)-亞呋喃基(furanyliden))-甲基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(3-苯氧基苯基)-甲基-2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸酯1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氫-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亞胺2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氫-噁唑2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]-苯甲酰胺2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]-苯甲酰胺3-甲基苯基-丙基氨基甲酸酯4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基-苯4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫代]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-噠嗪酮蘇云金芽孢桿菌EG-2348株系[2-苯甲?；?1-(1，1-二甲基乙基)]-苯甲酰肼2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧雜螺[4，5]癸-3-烯-4-基丁酸酯[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亞噻唑烷基]-氨腈二氫-2-(硝基亞甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛[2-[[1，6-二氫-6-氧代-(苯基甲基)-4-噠嗪基]氧基]乙基]-氨基甲酸乙酯N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)-甘氨酸N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N”-硝基-胍N-甲基-N'-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼硫代二甲酰胺N-甲基-N'-2-丙烯基-1，2-肼硫代二甲酰胺[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基硫代氨基磷酸O，O-二乙酯另外，本發(fā)明活性化合物可以其市售商品制劑以及由這些制劑制備的應(yīng)用制劑與增效劑的混合物形式使用。增效劑是可提高活性化合物作用的化合物，然而加入的增效劑本身不是必須是活性的。
直接應(yīng)用制劑含有10-7至5％重量，優(yōu)選10-4至1％重量活性化合物。
僅在進(jìn)一步稀釋后使用的制劑含1-95％重量，優(yōu)選5-90％重量活性化合物。
本發(fā)明活性化合物的制備和應(yīng)用可參考以下實(shí)施例。
制備實(shí)施例阿維菌素B1a/B1b 9∶1混合物用于試驗(yàn)。
實(shí)施例II-14”-O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1將4.67g(4.5m)的5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1溶解在47ml的無水二氯甲烷中，并在O℃加入溶解在14ml二氯甲烷中的2.5g(22m)的重氮基乙酸乙酯。隨后將溶解在2ml二氯甲烷中的81mg(0.45m)的四氟硼酸/二乙醚絡(luò)合物逐滴加入其中并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，再逐滴加入溶解在2ml二氯甲烷中的81mg(0.45m)的四氟硼酸/二乙醚絡(luò)合物并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。轉(zhuǎn)化率約為50％。為進(jìn)行處理，將混合物倒入5％濃NaH2PO4溶液中，并分離有機(jī)相以及用二氯甲烷再萃取一次。合并的抽提物用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。
粗產(chǎn)量5.41g為進(jìn)行純化，將產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯4∶1(v/v)過硅膠色譜柱(柱30×8cm)。作了很寬范圍的分級(jí)以幾乎均勻地分離洗脫產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.25g 4” -O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1(以使用的起始物計(jì)算的理論值的25％)純度90％(HPLC面積)實(shí)施例II-24”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1將1.2g(1.1m)的4”-O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1溶解在6.3ml的分析級(jí)乙醇中，溶液用氫氣脫氣，0℃下加入12.8mg(0.011m)的四-(三苯膦)-鈀(0)，并分三部分加入83.5mg(2.2m)的NaBH4。0℃下20分鐘后，反應(yīng)完成。為進(jìn)行處理，將混合物倒入NaH2PO4溶液中并用乙醚抽提三次。合并的抽提物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
殘留物0.96g為進(jìn)行純化，將產(chǎn)物用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1(v/v)通過硅膠柱色譜純化。
產(chǎn)率0.54g(理論值的50％)的4”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1實(shí)施例II-34”-O-氨基甲酰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1將640mg(0.62m)的4”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1溶解在3.2ml的甲醇中，加入3.2ml氨飽和的甲醇和130mg的乙酸銨。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在轉(zhuǎn)化還沒有完成時(shí)，分解產(chǎn)物就已經(jīng)清晰可見。為進(jìn)行處理，將混合物倒入20ml 5％的磷酸二氫鈉溶液中，分離有機(jī)相并用醚再萃取三次。合并的提取物用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。
為進(jìn)行純化，將產(chǎn)物過硅膠柱色譜。流動(dòng)相首先乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1(v/v)回收起始物，而后乙酸乙酯/二氯甲烷2∶1(v/v)分離副產(chǎn)物，然后純乙酸乙酯洗脫得目標(biāo)產(chǎn)物。
產(chǎn)率130mg(理論值的21％)的4”-O-氨基甲?；谆?7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1實(shí)施例I-14”-O-氨基甲酰基甲基-阿維菌素B1
將500mg(17.5m)的氟化氫/吡啶絡(luò)合物，與10ml THF和2.5ml(31m)吡啶混合，然后，冰浴條件下加入409mg(0.41m)的4”-O-氨基甲?；谆?7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1的2ml THF溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌24小時(shí)。為進(jìn)行處理，將上述混合物倒入50ml飽和的碳酸氫鹽溶液中，分離有機(jī)相并用乙醚再萃取三次。合并的提取物用硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空蒸發(fā)。剩余物與少許乙醚攪拌混合，在此過程中使其結(jié)晶。
產(chǎn)率270mg 4”-O-氨基甲酰基甲基-阿維菌素B1(理論值的71％)起始物和中間體的制備用于制備上述化合物的起始物歸根結(jié)底都是上述阿維菌素的發(fā)酵產(chǎn)物。其它在25位(式(I)中定義為R2)上帶有α-分支的烷基或鏈烯基的阿維菌素衍生物公開于EP-A-214 731，EP-A-276 131和EP-A-276 103。其它起始物帶有22-23單鍵。還原發(fā)酵產(chǎn)物制備上述化合物的方法公開于US-A-4,199,569中。
實(shí)施例III-15-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1數(shù)量摩爾數(shù) 內(nèi)容3.4g3.55m氬氣中將 5-Alloc 阿維菌素 B1(R.J.Cvetovich，D.H.Kelly，L.M.DiMichele，R.F.Shuman和E.J.J.Grabowski J.Org.
Chem.59(1994)7704-7708)溶于10ml 無水DMF并加入10ml37.6m雙-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。
隨即，將混合物在60度下保溫3.5小時(shí)。然后將混合物轉(zhuǎn)移至更大的燒瓶中，加入100ml無水甲苯并在40mb/50度條件下蒸發(fā)混合物至干燥。上述步驟重復(fù)兩次。將85ml THF，36ml 冰醋酸和17ml 水加入殘?jiān)?。在室溫下攪拌上述混合物。約2.5小時(shí)后，反應(yīng)完成(DC∶硅膠，己烷/乙酸乙酯
50∶50(v/v))。然后將混合物蒸發(fā)至干燥，殘?jiān)?0ml 二氯甲烷處理，并將上述溶液小心地加入到200ml飽和碳酸氫鹽溶液中。將混合物攪拌5分鐘后，在分液漏斗中分離各相，并用二氯甲烷再萃取水相。合并的有機(jī)相用100ml碳酸氫鹽溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。為進(jìn)行純化，將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜。
柱5×22cm，用己烷/乙酸乙酯洗脫900ml 20∶10900ml 60∶40400ml 50∶50產(chǎn)率3.03g(理論值的83％)5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1，白色泡沫，根據(jù)HPLC91.8％ 5-Alloc-7-三甲基甲硅烷基-阿維菌素-B1a7.2％5-Alloc-7-三甲基甲硅烷基-阿維菌素-B1b實(shí)施例VI-25-苯氧基乙酰基-阿維菌素B1數(shù)量摩爾內(nèi)容2g 2.3m在氬氣中阿維菌素B1溶解在10.2ml 甲基叔丁基醚并冷卻至-15℃。然后，加入0.37ml 2.47m 四甲基-亞乙基二胺并隨后加入0.36ml 2.65m 苯氧基乙酰氯。在-10℃再攪拌60分鐘。為進(jìn)行處理，將混合物倒入5％磷酸二氫鈉溶液中，分離有機(jī)相并再萃取。然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。產(chǎn)率2.11g 5-苯氧基乙?；?阿維菌素B1實(shí)施例III-25-苯氧基乙酰基-7-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1數(shù)量 摩爾 內(nèi)容2.1g 2.1m 氬氣下5-苯氧基乙?；?阿維菌素B1溶解在6ml 無水DMF并加入6ml2.1m 雙-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。隨即在40℃下將混合物保溫4小時(shí)。然后將混合物轉(zhuǎn)移至更大的燒瓶中，加入60ml 無水甲苯，并在40mb/50度下將混合物蒸發(fā)至干燥。該步驟重復(fù)兩次。向殘?jiān)屑尤?1ml THF，21ml 冰醋酸和10ml 水。室溫下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后在-15℃的冰箱中保存過夜。此后，反應(yīng)完成。(DC∶硅膠，己烷/乙酸乙酯50∶50(v/v))。將混合物蒸發(fā)至干燥，殘?jiān)?0ml 二氯甲烷處理并將混合物小心加入200ml飽和碳酸氫鹽溶液中。用乙醚抽提混合物三次。
合并的有機(jī)相用100ml碳酸氫鹽溶液洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)率2.5g 5-苯氧基乙酰基-7-0-三甲基甲硅烷基-阿維菌素B1生物活性實(shí)施例實(shí)施例1麗蠅類幼蟲試驗(yàn)/發(fā)育抑制劑活性試驗(yàn)動(dòng)物銅綠蠅幼蟲(1-3齡)溶劑二甲亞砜將20mg活性化合物溶解在1ml的二甲亞砜中。為制備適合的制劑，用水稀釋活性化合物溶液至各種所需濃度。
將約20頭銅綠蠅幼蟲放入含有1cm3馬肉和0.5ml需測(cè)試活性化合物制劑的試管中。24和48小時(shí)后，測(cè)定活性化合物制劑的活性。將試管轉(zhuǎn)移至底部用砂覆蓋的燒杯中。再過2天后，取出試管并統(tǒng)計(jì)蛹的數(shù)量。
根據(jù)未處理對(duì)照發(fā)育時(shí)間的1.5倍時(shí)間后孵化的蠅數(shù)量評(píng)估活性化合物制劑的活性。100％表示沒有蠅孵化；0％表示所有蠅已正常孵化。
在上述試驗(yàn)中，例如實(shí)施例I-1化合物在例示的1ppm濃度下表現(xiàn)出100％的活性。
實(shí)施例2抗單寄主的牛蜱/SP-抗Parkhurst株系試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物微小牛蜱的雌性吸血的成蟲(Parkhurst株系-SP-抗性)溶劑二甲亞砜將20mg活性化合物溶解在1ml二甲亞砜中。為制備適合的制劑，用水稀釋活性化合物溶液至各種所需濃度。
將10頭抗性微小牛蜱成蟲浸在要測(cè)試的活性化合物制劑中1分鐘。將動(dòng)物轉(zhuǎn)移至塑料燒杯并保持在可控環(huán)境溫室中(28℃，相對(duì)濕度85％)，10天后確定傷害程度或?qū)Ξa(chǎn)卵的抑制作用。
100％表示所有蜱均已被殺滅或沒有卵孵化；0％表示沒有蜱被殺滅以及與對(duì)照相比產(chǎn)卵正常。
在上述試驗(yàn)中，例如實(shí)施例I-1化合物在例示的1ppm濃度下表現(xiàn)出100％的活性。
實(shí)施例3蠅試驗(yàn)(家蠅Musca domestica)試驗(yàn)動(dòng)物家蠅成蟲，WHO(N)株系(敏感株系)溶劑二甲亞砜將20mg活性化合物溶解在1ml二甲亞砜中。為制備適合的制劑，用水稀釋活性化合物溶液至各種所需濃度。
將2ml上述活性化合物制劑移液到放置在適合尺寸的陪替氏培養(yǎng)皿(Petrischalen)中的濾紙皿(φ9.5cm)中。濾紙片干燥后，糖水浸濕并置于φ2cm的Tablettenblister中的小塊海綿(約1.5*1.5cm)被轉(zhuǎn)移，并將100μl活性化合物制劑吸至海綿上。隨后將25頭測(cè)試動(dòng)物用CO2麻醉，轉(zhuǎn)移至陪替氏培養(yǎng)皿中并蓋上蓋。
1，3，5和24小時(shí)后測(cè)定活性化合物制劑活性。100％表示所有孵化的家蠅被殺死；0％表示沒有家蠅被殺死。
在上述試驗(yàn)中，例如實(shí)施例I-1化合物在例示的1ppm濃度下表現(xiàn)出100％的活性。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中在位置22和23之間的虛線鍵表示單或雙鍵，當(dāng)為單鍵時(shí)，R1表示氫，羥基或與位置23的碳原子一起表示羰基，當(dāng)為雙鍵時(shí)，R1表示氫，R2特別代表α分支的C1-C8-烷基或鏈烯基，或C3-C8-環(huán)烷基，R3代表羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基，或與位置5的碳原子一起表示肟基或C1-C6-烷氧亞氨基，R4代表基團(tuán) 其中R5代表H，任選由烷氧基，烷基氨基，鹵素和羥基取代的支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，MausklickR6代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，芳基或芳烷基，每個(gè)基團(tuán)可任選被烷氧基、烷基氨基、鹵素和羥基取代，R7和R8各自獨(dú)立地代表H，任選由烷氧基，烷基氨基，鹵素和羥基取代的支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，或R7和R8同與它們連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)，如適合，還可帶有1至2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中位置22和23之間的虛線鍵代表單鍵或雙鍵，R1代表氫，R2代表α分支的C3-C8-烷基或鏈烯基，R3代表羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰氧基、肟基或C1-C4-烷氧亞氨基，R4代表基團(tuán) R5代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，R6代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，芳基或芳基-C1-C4-烷基，R7和R8各自獨(dú)立地代表H，支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，以及R7和R8還可形成5至7元雜環(huán)，如適合，可含有氧，硫或氮作為雜原子。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中位置22和23之間的虛線鍵特別優(yōu)選代表單或雙鍵，R1代表氫，R2代表異丙基，仲丁基或α分支的C3-C8-鏈烯基，R3代表羥基，R4代表下述基團(tuán) R5代表H，甲基和乙基，R6代表H，甲基，乙基或芐基，R7和R8各自獨(dú)立地代表H，甲基，乙基或異丙基，以及R7和R8還可以形成5至6元雜環(huán)，如適合，氧或氮作為雜原子。
4.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)起始于結(jié)構(gòu)式(IIa)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4同權(quán)利要求1的定義以及R3a代表羥基-，C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷酰氧基，在吡啶中與HF反應(yīng)消去-SiMe3，或b)起始于結(jié)構(gòu)式(IIb)化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4同權(quán)利要求1的定義以及R3b代表來自O(shè)-TBDMS(叔丁基-二甲基甲硅烷基)系列的保護(hù)基，或僅當(dāng)R4代表基團(tuán) 時(shí)，R3b代表O-Alloc，或α)如果R3b是O-TBMDS，通過在吡啶中與HF反應(yīng)的一個(gè)步驟中消去兩個(gè)保護(hù)基，或β)如果R3b是O-Alloc，后者則通過NaBH4/Pd(O)消去以及在吡啶中與HF反應(yīng)消去-SiMe3，反應(yīng)順序并不重要，或c)結(jié)構(gòu)式(IIc)的化合物 其中基團(tuán)R1和R2同權(quán)利要求1的定義，R4代表基團(tuán) 以及R3c代表選自羥基，O-苯氧基乙?；騉-甲氧基乙?；盗械幕鶊F(tuán)，與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng) 其中R7和R8同權(quán)利要求1的定義，以及隨后在吡啶中與HF反應(yīng)消去-SiMe3，或d)結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物 其中基團(tuán)R1和R2同權(quán)利要求1的定義，與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng) 其中R7和R8同權(quán)利要求1的定義，或e)結(jié)構(gòu)式(Ia′)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4同權(quán)利要求1的定義，在第一步中將其氧化獲得結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物 其中基團(tuán)R1，R2和R4同權(quán)利要求1的定義，以及隨后在第二步中將其與結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物反應(yīng) 其中R9代表羥基，O-SiMe3或C1-C6-烷氧基。
5.式(II)的化合物 其中R1，R2和R4如權(quán)利要求1定義，R3g代表羥基-，C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷酰氧基-，O-TBDMS以及，僅當(dāng)R4代表 時(shí)，代表O-Alloc，O-苯氧基乙?；騉-甲氧基乙?；?。
6.式(II)化合物的制備方法，其特征在于將式(III)化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義，R3g’代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、O-Alloc、O-TBDMS、O-苯氧乙?；騉-甲氧乙?；?，與式(IV)的重氮基化合物反應(yīng) 其中R5和R6如權(quán)利要求1定義，隨后，當(dāng)R3g’代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、O-TBDMS、O-苯氧乙酰基或O-甲氧乙?；鶗r(shí)，將產(chǎn)物任選與式(V)化合物反應(yīng) 其中R7和R8如權(quán)利要求1定義，或當(dāng)R3g’代表Alloc時(shí)，如適合通過NaBH4/Pd(O)除去后者以及，如適合，隨后將產(chǎn)物與式(V)化合物反應(yīng) 其中R7和R8如權(quán)利要求1定義。
7.式(III)化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義，R3g’代表C1-C6-烷氧基-，C1-C6-烷酰氧基-、O-Alloc、O-苯氧乙?；騉-甲氧乙酰基。
8.式(II)化合物的制備方法，其特征在于，在式(VI)化合物中 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義以及R4’代表羥基、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-在標(biāo)有OH’的羥基位置引入三甲基甲硅烷基保護(hù)基，以及當(dāng)R3’同樣代表羥基時(shí)，可在第二步中式(VI)化合物上同樣引入保護(hù)基Alloc，TBDMS，苯氧乙?；蚣籽跻阴；?。
9.式(VII)的化合物 其中R1，R2和R4如權(quán)利要求1的定義。
10.組合物，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1的式(I)化合物。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備控制動(dòng)物體外和體內(nèi)寄生蟲的組合物中的用途。
12.控制動(dòng)物體外和體內(nèi)寄生蟲的組合物的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式(I)化合物與增量劑和/或表面活性劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的阿維菌素衍生物,其中R
文檔編號(hào)A61P33/00GK1345327SQ00805507
公開日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月25日
發(fā)明者W·哈倫巴赫, A·哈德, A·圖爾伯格, O·漢森, G·馮薩姆森－希梅斯特杰納 申請(qǐng)人:拜爾公司