專(zhuān)利名稱(chēng)：持續(xù)釋放的藥學(xué)活性肽鹽及其生產(chǎn)的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥學(xué)活性多肽的藥物組合物，它可提供多肽的長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋放。
現(xiàn)有技術(shù)的描述根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(WO98/25642)，要求專(zhuān)利保護(hù)的藥物制劑包含肽化合物及載體大分子的穩(wěn)定的水不溶性復(fù)合體，其中肽化合物(例如肽、多肽、蛋白質(zhì)、模擬肽及其類(lèi)似物)優(yōu)選藥學(xué)活性肽化合物，所述載體大分子允許體內(nèi)施用復(fù)合體后可使肽化合物持續(xù)釋放。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，復(fù)合體可使藥學(xué)活性肽化合物在受試者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間(例如一個(gè)月)持續(xù)釋放。而且，在緊密穩(wěn)定的復(fù)合體中肽化合物及載體大分子的結(jié)合可使制劑中負(fù)荷有高濃度的肽化合物。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)發(fā)明的復(fù)合體是通過(guò)將肽化合物與載體大分子在一定條件下組合而形成，以形成基本上水不溶性復(fù)合物，例如，將載體大分子與肽化合物的水溶液混合直至復(fù)合體沉淀。
復(fù)合體可為固體形式(例如，膏、顆粒、粉末或凍干物)或者復(fù)合體的粉末形式可以很細(xì)地粉碎，以足可形成穩(wěn)定的懸浮液或半固體分散體。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，水不溶性復(fù)合體的肽化合物是LHRH類(lèi)似物，更優(yōu)選地是LHRH拮抗物，載體大分子是陰離子聚合物，優(yōu)選地羧甲基纖維素鈉。所發(fā)明的復(fù)合體適于在體內(nèi)施用前進(jìn)行滅菌處理，如通過(guò)γ照射或電子束照射。通過(guò)給受試者施用所發(fā)明的含有LHRH類(lèi)似物的組合物，提供了用LHRH類(lèi)似物可治療的病癥之受試者的治療方法。
現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題生產(chǎn)要求專(zhuān)利保護(hù)的復(fù)合體必須制備相當(dāng)高濃度的肽化合物水溶液(5-25mg/ml)。由于許多肽化合物固有的聚集傾向，使用要求專(zhuān)利保護(hù)的生產(chǎn)程序不能確保在純水中可制備無(wú)聚集的溶液。取決于特定肽化合物的水溶性及用于制備該溶液的技術(shù)，水中濃縮的肽溶液可以是不聚集的，或者摻雜有多種濃度及不同類(lèi)型的肽聚集體和沉淀。由于這種高濃度的肽溶液是制備要求專(zhuān)利保護(hù)的復(fù)合體的起始物質(zhì)，肽化合物在水中的溶解顯然是一個(gè)關(guān)鍵步驟。
通過(guò)將羧甲基纖維素鈉的水溶液以不同比例(0.1∶1至0.5∶1w/w)加入至這種未充分定義及表征的高濃度肽溶液，可自發(fā)地以非限定及不受控制的方式形成復(fù)合體或沉淀。通過(guò)過(guò)濾或離心收集沉淀，用水漂洗并干燥。然后將固態(tài)物質(zhì)用研缽及研棒研磨成粉狀。再通過(guò)分析確定肽化合物的含量。因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程，故不能保證能以可再重復(fù)的及充分定義的方式形成化學(xué)計(jì)量的復(fù)合體。
此外，加入羧甲基纖維素鈉溶液(根據(jù)USP，其中含有6.5-9.5％的鈉)會(huì)引起顯著量的金屬離子，即鈉離子與肽化合物接觸。肽及蛋白質(zhì)在鹽存在時(shí)可能會(huì)沉淀。因此現(xiàn)有技術(shù)描述的復(fù)合體或沉淀是由于通過(guò)肽化合物與羧甲基纖維素自身的官能團(tuán)之間的相互作用而形成的，或僅僅是由于鈉離子的肽沉淀作用而形成的，或這兩個(gè)過(guò)程中未知的、不可控制的混合因素而形成的，對(duì)此尚不清楚。
將現(xiàn)有技術(shù)描述的肽制劑干燥及磨碎后懸浮于鹽水中，此步驟也可導(dǎo)致進(jìn)一步不合需要的、不受控制的相互作用過(guò)程。
發(fā)明概述本發(fā)明提供的藥物組合物包含穩(wěn)定的、充分定義的、化學(xué)計(jì)量的鹽，其中所述鹽分別由酸性或堿性肽化合物(像肽、多肽蛋白質(zhì)、模擬肽等)與離子型的、堿性的或酸性的載體大分子組成。體內(nèi)施用特定肽化合物的鹽后，可使肽化合物持續(xù)釋放。
離子載體大分子可以是陰離子聚合物，例如陰離子多元醇、其衍生物或其片段。
此外，離子載體大分子可以是陰離子多糖、其衍生物或其片段。優(yōu)選地，載體大分子是羧甲基纖維素。藥物組合物中的載體大分子可進(jìn)一步選自藻膠、藻酸、藻酸鈉、陰離子乙酸聚合物類(lèi)、離子型丙烯酸聚合物或異丁烯酸聚合物類(lèi)及共聚物、果膠、西黃蓍膠、黃原膠、陰離子carageenan衍生物、陰離子多聚半乳糖醛酸衍生物、硫酸化及磺酸化聚苯乙烯、淀粉乙醇酸鈉、其片段或其衍生物。
離子載體大分子也可以是白蛋白、明膠(A型或B型)、其片段或其衍生物。
陽(yáng)離子聚合物也可以是多聚L-賴(lài)氨酸及其它堿性氨基酸的聚合物。
化合物中的肽是藥學(xué)活性肽化合物，可以是單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子或陰離子多肽，其中多肽長(zhǎng)為5至100個(gè)氨基酸，優(yōu)選地多肽長(zhǎng)為5至20個(gè)氨基酸，更優(yōu)選地多肽長(zhǎng)為8至12個(gè)氨基酸。更詳細(xì)地講，肽化合物是LHRH類(lèi)似物，并且LHRH類(lèi)似物是LHRH拮抗劑。例如LHRH類(lèi)似物有西曲瑞利克斯(Cetrorelix)，Teverelix(Antarelix，Deghenghi等人，生物醫(yī)學(xué)及藥物療法(Biomed &Pharmacother)，1993，47，107)，Abarelix(Molineaux等人，分子泌尿科學(xué)(Molecular Urology)，1998，2，265)，Ganirelix(Nestor等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1992，35，3942)，Azaline B，Antide，A-75998(Cannon等人，藥學(xué)科學(xué)雜志(J.Pharm.Sc.)，1995，84，953)，Detirelix(Andreyko等人，臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)，1992，74，399)，RS-68439，Ramorelix(Stoeckemann和Sandow，腫瘤研究與臨床腫瘤雜志(J.Cancer Res.Clin.Oncol.)，1993.119，457)，Nal-Glu。上面提及的LHRH類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)例如可在上面所引用的文獻(xiàn)及下列綜述中可查到Behre等人，GnRH拮抗物總覽，誘導(dǎo)排卵第二屆世界會(huì)議論文集，The Parthenon PublishingGroup Ltd，UK；Kutscher等人，Angew.Chem.1997，109，2240。
此外，進(jìn)一步描述了制備此類(lèi)鹽的方法。
根據(jù)本發(fā)明，肽化合物的游離堿或游離酸是通過(guò)使用離子交換劑去掉反離子而制備的。同樣載體大分子的游離堿或游離酸也是通過(guò)使用離子交換劑去掉反離子而制備的。隨后，將新鮮制備的肽堿溶液或肽酸溶液的等價(jià)量分別與不含反離子的大分子載體溶液的等價(jià)量結(jié)合。例如，肽化合物與載體大分子之比(w/w)可以是1∶0.1，1∶0.213，1∶0.5，1∶2.13。在實(shí)施例1至4中描述了制備本發(fā)明的水不溶性復(fù)合體的條件及步驟的非限制性實(shí)例。
本方法可獲得充分定義的、化學(xué)計(jì)量的肽化合物與反離子大分子的純鹽。這些純鹽不摻雜有其它離子，既沒(méi)有陰離子(例如乙酸根)，也沒(méi)有陽(yáng)離子(例如鈉離子)。
向受試者施用本發(fā)明的藥物組合物后，可使肽化合物在受試者體內(nèi)持續(xù)釋放。持續(xù)釋放的持續(xù)時(shí)間及程度取決于形成鹽的肽化合物及載體大分子的濃度。
實(shí)施例1按以下步驟制備西曲瑞利克斯∶CMC質(zhì)量比為1∶0.1，相當(dāng)于西曲瑞利克斯∶CMC之羧基的摩爾比為1∶0.48的西曲瑞利克斯-CMC-鹽冷凍干燥物。在40g水中溶解0.22gNa-CMC(低粘度級(jí)羧甲基纖維素，Hercules)，加入3g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。在23.4g水中溶解2.21g乙酸西曲瑞利克斯，加入74.6g 96％的乙醇(v/v)。加入20g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。將過(guò)濾后的西曲瑞利克斯堿溶液邊攪拌邊加入不含鈉的CMC溶液，產(chǎn)生澄清溶液。攪拌1小時(shí)后，該溶液在真空下?lián)]發(fā)去掉乙醇，產(chǎn)生分散體。最后將分散體冷凍及冷凍干燥。
實(shí)施例2按以下步驟制備西曲瑞利克斯∶CMC質(zhì)量比為1∶0.213，相當(dāng)于西曲瑞利克斯∶CMC之羧基的摩爾比為1∶1的西曲瑞利克斯-CMC-鹽冷凍干燥物。在40g水中溶解0.426gNa-CMC(低粘度級(jí)羧甲基纖維素，Hercules)，加入5g離子交換劑(Amberlite)。攪拌25分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。在23.4g水中溶解2.21g乙酸西曲瑞利克斯，加入74.6g 96％的乙醇(v/v)。加入20g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。將過(guò)濾后的西曲瑞利克斯堿溶液邊攪拌邊加入不含鈉的CMC溶液，產(chǎn)生澄清溶液。攪拌1小時(shí)后，該溶液在真空下?lián)]發(fā)去掉乙醇，產(chǎn)生分散體。最后將分散體冷凍及冷凍干燥。
實(shí)施例3按以下步驟制備西曲瑞利克斯∶CMC質(zhì)量比為1∶0.5，相當(dāng)于西曲瑞利克斯∶CMC之羧基的摩爾比為1∶2.41的西曲瑞利克斯-CMC-鹽冷凍干燥物。在200g水中溶解1.1gNa-CMC(低粘度級(jí)羧甲基纖維素，Hercules)，加入15g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。在23.4g水中溶解2.21g乙酸西曲瑞利克斯，加入74.6g 96％的乙醇(v/v)。加入20g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。將過(guò)濾后的西曲瑞利克斯堿溶液邊攪拌邊加入不含鈉的CMC溶液，形成溶液。攪拌1小時(shí)后，該溶液在真空下?lián)]發(fā)去掉乙醇，產(chǎn)生分散體。最后將分散體冷凍及冷凍干燥。
實(shí)施例4按以下步驟制備西曲瑞利克斯∶CMC質(zhì)量比為1∶2.13，相當(dāng)于西曲瑞利克斯∶CMC之羧基的摩爾比為1∶10的西曲瑞利克斯-CMC-鹽冷凍干燥物。在400g水中溶解4.26gNa-CMC(低粘度級(jí)羧甲基纖維素，Hercules)，加入50g離子交換劑(Amberlite)。攪拌25分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。在23.4g水中溶解2.21g乙酸西曲瑞利克斯，加入74.6g 96％的乙醇(v/v)。加入20g離子交換劑(Amberlite)。攪拌20分鐘后，用玻璃纖維濾器過(guò)濾除去離子交換劑。將過(guò)濾后的西曲瑞利克斯堿溶液邊攪拌邊加入不含鈉的CMC溶液，產(chǎn)生混濁的分散體。該分散體攪拌1小時(shí)后，在真空下?lián)]發(fā)去掉乙醇。最后將分散體冷凍及冷凍干燥。
實(shí)施例5用等滲的林格溶液確定不同組成的肽堿∶CMC酸形成的不含鈉的純CMC-鹽的溶解度。按照實(shí)施例1-4的步驟制備西曲瑞利克斯-CMC-鹽。此外，使用無(wú)逆流(flow-through)系統(tǒng)對(duì)西曲瑞利克斯從這些不含鈉的CMC-鹽體外釋放至林格溶液進(jìn)行168小時(shí)監(jiān)測(cè)。168小時(shí)后西曲瑞利克斯的釋放量用該體外監(jiān)測(cè)方法所用的西曲瑞利克斯劑量百分?jǐn)?shù)來(lái)表示。
根據(jù)本發(fā)明的不含鈉的CMC-鹽的這些體外數(shù)據(jù)與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(WO/98/25642)將同樣質(zhì)量比的肽與CMC用Na-CMC生產(chǎn)的西曲瑞利克斯復(fù)合體進(jìn)行比較。
肽CMC-鹽中去掉鈉及乙酸根離子導(dǎo)致這類(lèi)制劑的體外行為(即溶解度和體外釋放特性)明顯改善。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的Na-CMC復(fù)合體在林格溶液中的溶解度很低，并且不能通過(guò)改變肽與Na-CMC的組分比而修飾。因此不能改善這類(lèi)制劑中肽化合物的釋放動(dòng)力學(xué)。
相反，根據(jù)本發(fā)明制備的肽化合物的不含鈉CMC-鹽中，鹽組分的質(zhì)量比與它們的體外行為具有明確的依賴(lài)關(guān)系。在制劑中，增加不含鈉CMC酸的百分比導(dǎo)致肽化合物在林格溶液中的溶解度明顯增加。這樣，可改善及控制從這些不含鈉CMC-鹽制劑中釋放的肽化合物的釋放動(dòng)力學(xué)。因此，根據(jù)特定臨床應(yīng)用所希望的釋放動(dòng)力學(xué)，可制備具有適當(dāng)釋放模式的CMC-鹽制劑。
結(jié)果如
圖1所示。
西曲瑞利克斯-CMC-鹽的絕對(duì)生物利用度在78％-111％的范圍內(nèi)，西曲瑞利克斯-Na-CMC復(fù)合體的生物利用度只有32％，這表明鈉離子對(duì)依現(xiàn)有技術(shù)制備的制劑的特性存在負(fù)面影響。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)活性離子肽化合物與反離子載體大分子的水不溶性鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥學(xué)活性肽化合物為陽(yáng)離子型，載體大分子為陰離子型。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥學(xué)活性肽化合物為陰離子型，載體大分子為陽(yáng)離子型。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中水不溶性鹽的形成至少部分可額外通過(guò)藥學(xué)活性肽化合物與載體大分子間的氫鍵而介導(dǎo)。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中水不溶性鹽的形成至少部分可額外通過(guò)藥學(xué)活性肽化合物與載體大分子間的疏水相互作用而介導(dǎo)。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物施與受試者后，單劑水不溶性鹽對(duì)受試者可持續(xù)釋放至少一周的藥學(xué)活性肽。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在藥物組合物施與受試者后，單劑水不溶性鹽對(duì)受試者可持續(xù)釋放至少兩周的藥學(xué)活性肽。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物施與受試者后，單劑水不溶性鹽對(duì)受試者可持續(xù)釋放至少三周的藥學(xué)活性肽。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物施與受試者后，單劑水不溶性鹽對(duì)受試者可持續(xù)釋放至少四周的藥學(xué)活性肽。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥學(xué)活性肽化合物是單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子肽或陰離子肽。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中肽化合物是單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)兩性肽。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中肽長(zhǎng)度為5至100個(gè)氨基酸。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中肽長(zhǎng)度為5至20個(gè)氨基酸。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中肽長(zhǎng)度為8至12個(gè)氨基酸。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子是陰離子聚合物。
16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子是兩性聚合物。
17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子是陰離子多元醇、其衍生物或其片段。
18.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子是陰離子多糖、其衍生物或其片段、或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子是羧甲基纖維素。
20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中載體大分子分別選自藻膠、藻酸、藻酸鈉、陰離子乙酸酯聚合物類(lèi)、離子型丙烯酸或異丁烯酸聚合物類(lèi)及共聚物類(lèi)、果膠、西黃蓍膠、黃原膠、陰離子carageenan衍生物、陰離子聚半乳糖醛酸衍生物、硫酸化及磺化聚苯乙烯、淀粉乙醇酸鈉、其片段或其衍生物。
21.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中離子型載體大分子選自白蛋白、A型明膠、B型明膠、其片段或其衍生物。
22.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中離子型載體為象多聚L-賴(lài)氨酸的陽(yáng)離子大分子及其它堿性氨基酸聚合物。
23.權(quán)利要求1的藥物組合物，其是干固體。
24.權(quán)利要求1的藥物組合物，其是液體懸液或半固體分散體。
25.一種包含水不溶性鹽的藥物組合物，其中水不溶性鹽基本是由藥學(xué)活性肽化合物及載體大分子組成。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其包含LHRH類(lèi)似物與載體大分子的水不溶性鹽。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其包含LHRH拮抗物與載體大分子的水不溶性鹽。
28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中肽-CMC-鹽之肽∶CMC的質(zhì)量比范圍為1∶0.006至1∶40，優(yōu)選地范圍為1∶0.04至1∶14，更優(yōu)選地范圍為1∶0.1至1∶5，尤其是1∶0.1至1∶3的范圍。
29.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中肽-CMC-鹽之肽∶CMC的質(zhì)量比范圍為1∶0.006至1∶40，優(yōu)選地范圍為1∶0.04至1∶14，更優(yōu)選地范圍為1∶0.1至1∶5，尤其是1∶0.1至1∶3的范圍。
30.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中肽-CMC-鹽之肽∶CMC的質(zhì)量比范圍為1∶0.006至1∶40，優(yōu)選地范圍為1∶0.04至1∶14，更優(yōu)選地范圍為1∶0.1至1∶5，尤其是在1∶0.1至1∶3的范圍內(nèi)。
31.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中LHRH拮抗物是西曲瑞利克斯。
32.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中肽是西曲瑞利克斯。
33.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中肽鹽是西曲瑞利克斯∶CMC的質(zhì)量比為1∶0.1的西曲瑞利克斯-CMC-鹽。
34.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中肽鹽是西曲瑞利克斯∶CMC的質(zhì)量比為1∶0.213的西曲瑞利克斯-CMC-鹽。
35.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中肽鹽是西曲瑞利克斯∶CMC的質(zhì)量比為1∶0.5的西曲瑞利克斯-CMC-鹽。
36.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中肽鹽是西曲瑞利克斯∶CMC的質(zhì)量比為1∶2.13的西曲瑞利克斯-CMC-鹽。
37.一種制備包含肽化合物及載體大分子的藥物制劑的方法；通過(guò)去掉反離子形成兩種化合物的自由離子；在一定條件下結(jié)合離子型肽化合物及離子型載體大分子，使得形成肽化合物與載體大分子的水不溶性鹽；以及制備包含水不溶性鹽的藥物制劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中在結(jié)合以形成肽化合物與載體大分子的水不溶性鹽之前，離子型肽化合物溶液和載體大分子溶液是新鮮制備的。
39.權(quán)利要求37的方法，其中離子型肽化合物溶液與載體大分子溶液結(jié)合以形成肽化合物及載體大分子的水不溶性鹽。
40.權(quán)利要求37的方法，進(jìn)一步包括用γ照射或電子束照射滅菌水不溶性鹽。
41.權(quán)利要求37的方法，其中用無(wú)菌步驟形成水不溶性鹽。
42.權(quán)利要求37的方法，其中肽化合物是陽(yáng)離子型的且載體大分子是陰離子型的。
43.權(quán)利要求37的方法，其中肽化合物是陰離子型的且載體大分子是陽(yáng)離子型的。
44.權(quán)利要求37的方法，其中肽化合物是單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子肽或陰離子肽。
45.權(quán)利要求37的方法，其中肽化合物是單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)兩性肽。
46.權(quán)利要求37的方法，其中肽化合物是LHRH類(lèi)似物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中LHRH類(lèi)似物是LHRH拮抗物。
48.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是西曲瑞利克斯。
49.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Teverelix。
50.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Abarelix。
51.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是GanirelixRS-26306。
52.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Azaline B。
53.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Antide ORF-23541。
54.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是A-75998。
55.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Detirelix RS-68439。
56.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是RamorelixHOE-2013。
57.權(quán)利要求47的方法，其中LHRH拮抗物是Nal-GluORF-21234。
全文摘要
持續(xù)釋放的藥物組合物包含藥學(xué)活性離子肽與反離子載體大分子的水不溶性鹽。肽可以是LHRH拮抗物(如西曲瑞利克斯),大分子可以是陰離子多糖(如羧甲基纖維素)。使用離子交換劑分別將肽及載體大分子去掉反離子,形成游離的肽/大分子離子,從而制備鹽。然后將這些游離的肽及大分子離子結(jié)合形成水不溶性肽－大分子鹽。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1343129SQ00804817
公開(kāi)日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月8日
發(fā)明者H·保爾, W·狄格, W·薩利喬迪斯, M·達(dá)姆 申請(qǐng)人:贊塔里斯股份公司