專利名稱：包含抗壞血酸和果膠的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及粉末和/或顆粒形式的組合物，該組合物含有作為主要組分的L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽，以及果膠。根據(jù)本發(fā)明的組合物可直接壓制成片劑，具有良好的味道、足夠的機械強度和硬度、優(yōu)異的顏色穩(wěn)定性，并且不含糖和淀粉。在制備片劑時向組合物中加入助劑和賦形劑是可選的。
已經(jīng)有人提出了不同的方法，用于制備可直接壓片的L-抗壞血酸粉末或顆粒。羥丙基甲基纖維素(HPMC)和淀粉目前被認為是用于制備這樣的粉末和顆粒的標準粘合劑。對不含糖和不含淀粉的片劑來說，粉末或顆粒一般是用HPMC作為粘合劑加以制備的，不過該粉末或顆粒、以及所得片劑的顏色穩(wěn)定性都是不充分的。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，含有L-抗壞血酸和/或其鹽以及果膠的組合物可以顏色穩(wěn)定性大為改善的粉末或顆粒的形式得到。由這種組合物制成的片劑具有良好的味道、機械強度和/或硬度，另外驚人地具有大為改善的顏色穩(wěn)定性。在這樣一種組合物中，果膠的含量優(yōu)選地在約0.1至約10重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算。
一方面，本發(fā)明涉及粉末或顆粒形式的組合物，包含(a)L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽，(b)果膠，含量在約0.1至約10重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算，和(c)可選的助劑和賦形劑，含量在約0.1至約10重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算。
另一方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明組合物的方法。另一方面，本發(fā)明涉及由本發(fā)明組合物得到的片劑。
L-抗壞血酸是本身已知的。它的大量藥學上可接受的鹽是已知的。其中優(yōu)選的是抗壞血酸鈉。
果膠是一種多糖，例如描述在教科書中，標題為《IndustrialGums》，第3版，Academic Press,Inc.,1993,p257ff。商業(yè)上的果膠一般是從柑橘屬果皮或蘋果渣制備的。其他可能的來源是甜菜、向日葵和芒果。本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選使用的果膠是柑橘屬果膠，顏色一般比蘋果膠淺，因此不會賦予顆粒產(chǎn)物以顯著的顏色。
果膠的優(yōu)選用量為約0.1至約10重量％，優(yōu)選為約0.5至約5重量％，最優(yōu)選為約0.5至約2重量％，以組合物總重量計算。實驗表明，由95-99重量％L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽和5-1重量％果膠組成的組合物-兩種組分共計為100重量％，也就是不含其他組分-可得到質(zhì)量非常好和顏色穩(wěn)定性優(yōu)異的片劑。
可以可選地加入助劑。適合的助劑例如淀粉、HPMC、多元醇。優(yōu)選地不加入助劑。
本發(fā)明組合物可以按照任意本身已知用于粉末或顆粒制備的方法加以制備。優(yōu)選的是流化床造粒、高剪切造粒、擠出法、噴霧干燥和濕法造粒。
對通過噴霧干燥得到本發(fā)明組合物來說，適宜制備所有組分的含水漿液。漿液的優(yōu)選固體含量為約10至70重量％，優(yōu)選為約25至50重量％。漿液然后按本身已知的方式噴霧干燥。
對通過流化床造粒得到本發(fā)明組合物來說，適宜使用已知的流化床造粒裝置，該裝置包括一個裝有噴霧裝置的流化床干燥設(shè)備。優(yōu)選地，L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽形成流化床，后者是被空氣或一種惰性氣體例如氮流化的。將果膠以及可選的助劑溶于適量水中，以霧化煙霧形式噴淋到流化顆粒上，使造粒和干燥操作在一步內(nèi)完成。繼續(xù)造粒過程，直到所需量的果膠粘合劑已經(jīng)沉積在流化顆粒上。將顆粒過篩以除去過大或過小的顆粒級分。優(yōu)選地，顆粒的粒徑在100與1000微米內(nèi)，更優(yōu)選地在125與750微米之間。
所得組合物可以利用常規(guī)制片方法和機械進行壓片?？蛇x地，粉末或顆?？梢赃M一步與一種潤滑劑或潤滑劑混合物混合，然后壓片。如果另外使用潤滑劑，優(yōu)選地從硬脂酸或它的鎂或鈣鹽、或甘油二十二烷酸酯45(Compritol 888 ATO)中選擇，用量優(yōu)選為約0.5至4重量％，以組合物總重量計算?；蛘撸M合物可以與賦形劑混合。賦形劑的實例是糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纖維素或淀粉。
按照本發(fā)明得到的片劑每片優(yōu)選含有50mg至1500mg、優(yōu)選為500mg至1000mg L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽，相當于適當?shù)拿咳談┝康木S生素C。下列實施例闡述本發(fā)明。
實施例1將L-抗壞血酸晶體(2475g,Roche Ascorbic Acid Fine Granular,F.Hoffmann-La Roche AG.)置于濕法造粒機(Ultra Power型，KitchenAid,Michigan,USA)的不銹鋼容器內(nèi)。將果膠(27.36g,Pectin USP,Danisco Ingredients,Denmark)溶于蒸餾水(350g)。在混合下歷經(jīng)10分鐘向抗壞血酸晶體中加入果膠溶液(151.3g)。加入果膠溶液后，將糊另外混合10分鐘，然后壓過2mm孔徑的篩，形成面條狀顆粒，放在托盤中，在45℃/25％相對濕度(RH)房間內(nèi)干燥4小時。干顆粒碾磨、過篩，得到如表1A所示的粒徑分布。
表1A
如下表1B所示將顆粒與其他賦形劑混合，在20KN下壓片，得到786mg片劑。
片劑的硬度是88N。
表1B
為了評價顏色穩(wěn)定性，將顆粒在45℃下干燥至水分含量約為0.08％，密封在鋁袋內(nèi)，貯存在環(huán)境溫度下。利用Hunterlab UltrascanB256(Hunter Associates Laboratory,Inc.Reston,VA.USA)在不同的時間間隔測定顆粒的白度指數(shù)(CIE)。作為比較，從最初的白度指數(shù)中減去在不同貯存時間測定的白度指數(shù)，得到白度指數(shù)的減少值。顏色穩(wěn)定性越差的顆粒，白度指數(shù)減少得越多。
顏色穩(wěn)定性白度指數(shù)減少值1.07(1個月后)，2.70(2個月后)。
實施例2重復實施例1，但是使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)(MethocelE15LV,The Dow Chemical Co.,Michigan,USA)代替果膠。顆粒的粒徑分布如表2所給出。
表2
在20KN壓力下壓片，片劑的硬度為75N。
按照實施例1測定顏色穩(wěn)定性。顏色穩(wěn)定性白度指數(shù)減少值8.49(1個月后)，27.1(2個月后)。
比較按照實施例1得到的片劑和按照實施例2得到的片劑，說明用果膠作為粘合劑制成的顆?；蚍勰┰诳蓧浩院皖伾€(wěn)定性上大大優(yōu)于用HPMC制成的制劑。
實施例3使用L-抗壞血酸鈉(F.Hoffmann-La Roche AG,Switzerland，粒徑等)。將27.3g果膠(Pectin USP,8.4％水分含量，DaniscoIngredients,Denmark)溶于1000g水，制備果膠溶液。將抗壞血酸鈉粉末置于Glatt流化床造粒機(Uniglatt型，Switzerland)中，噴以果膠溶液的微細煙霧。造粒條件如下L-抗壞血酸鈉594g果膠溶液246.6g果膠溶液噴霧速率6.7g/分鐘入口空氣溫度80℃a)離開該裝置的顆粒水分含量為0.19重量％，以顆粒重量計算。將顆粒過篩，得到如表3A所示的粒徑分布。
表3A
b)將如上實施例3得到的顆粒(125-750微米部分)如下表3B所示與賦形劑混合，壓制成767mg重的片劑。
表3B
在不同壓力下的片劑硬度如下硬度(壓力)118N(5KN),145N(10KN),174N(15KN),203N(20KN),224N(25KN),246N(30KN)實施例4重復實施例3，但是使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)(Pharmacoat,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)代替果膠。
造粒條件如下L-抗壞血酸鈉594gHPMC溶液246.6g果膠溶液噴霧速率6.7g/分鐘入口空氣溫度80℃將顆粒過篩，得到如表4所示的粒徑分布。
表4
將顆粒(125-750微米部分)與賦形劑混合，壓制成767mg重的片劑。
在不同壓力下的片劑硬度如下硬度(壓力)95N(5KN),132N(10KN),151N(15KN),179N(20KN),177N(25KN),200N(30KN)。
比較實施例3和實施例4，說明用果膠作為粘合劑制成的顆粒或粉末在可壓片性上大大優(yōu)于用HPMC制成的制劑。
權(quán)利要求
1．粉末或顆粒形式的組合物，包含(a)L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽，(b)果膠，含量在約0.1至約10重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算，和(c)可選的助劑和賦形劑，含量在0.1至10重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中L-抗壞血酸的藥學上可接受的鹽是抗壞血酸鈉。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中果膠是柑橘屬果膠。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的組合物，其中果膠的含量在約0.5至約5重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的組合物，其中果膠的含量在約0.5至約2重量％范圍內(nèi)，以組合物總重量計算。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的組合物，其中所述組合物由95-99重量％L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽和5-1重量％果膠組成，兩種組分共計為100重量％。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的組合物，呈壓制后的片劑的形式。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，含有一種潤滑劑或潤滑劑混合物，優(yōu)選地從硬脂酸或它的鎂或鈣鹽、或甘油二十二烷酸酯45(Compritol888 ATO)中選擇，含量優(yōu)選為約0.5至4重量％，以組合物總重量計算。
9．根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，含有賦形劑，優(yōu)選地從糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纖維素或淀粉中選擇。
10．用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的組合物的方法，該方法包括制備所有組分的含水漿液，優(yōu)選其固體含量為約10至70重量％，優(yōu)選為約25至50重量％，然后以本身已知的方式噴霧干燥該漿液。
11．用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的組合物的方法，該方法包括在裝有噴霧裝置的流化床干燥設(shè)備內(nèi)形成L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽的流化床，所述流化床是被空氣或一種惰性氣體流化的，然后將溶解在適量水中的果膠以及可選的助劑以霧化煙霧的形式噴淋到流化顆粒上，直到所需量的果膠粘合劑已經(jīng)沉積在流化顆粒上。
全文摘要
本發(fā)明涉及粉末或顆粒形式的組合物,包含L－抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽,和含量在約0.1至約10重量%范圍內(nèi)的果膠。
文檔編號A61K9/14GK1305805SQ00136089
公開日2001年8月1日 申請日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者C-C·陳, B·勒恩博格, D·沃爾基 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司