專利名稱：：B細胞增殖劑用于產(chǎn)生抗體的用途的制作方法B細胞增殖劑用于產(chǎn)生抗體的用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗體的產(chǎn)生。更具體的說，本發(fā)明涉及產(chǎn)生和增強抗體應答的方法，和從這種方法產(chǎn)生的對至少一種蛋白質(zhì)或其片段具有特異性的抗體，包括抗體的指定部分或變體，以及抗獨特型抗體，還涉及編碼抗體的核酸、互補核酸、載體、宿主細胞和它們的制備和使用方法，包括治療制劑、給藥和裝置。
背景技術(shù)：
：單克隆抗體(mAbs)作為治療試劑的使用已成為治療各種疾病的有效方法。另外，mAbs可代表著增進對各種疾病的免疫發(fā)病機制的更好了解的強大工具。標準的產(chǎn)生mAbs的方法包括將骨髓瘤細胞與從-波免疫BALB/c小鼠收獲的淋巴結(jié)細胞或脾細胞進行融合(K6hlerandMilstein，A^ww■256,495-497(1975);K6hlerandMilstein,//畫,/.6，511-519(1976))。BALB/c小鼠代表著用以產(chǎn)生mAbs的特選宿主，因為它們?nèi)菀撰@得，且當用外來的T依賴性抗原進行敏化時，這些小鼠中的免疫應答以所產(chǎn)生的T細胞衍生細胞因子偏向于Th2樣表型為特征(ReinerandLocksley，iev./mmw"o/.73,151-177(1995)纟宗述)。這一Th2樣應答伴隨著高水平抗原特異性IgGl抗體的產(chǎn)生(Finkelman"a/.，iev./mmw"o/,&303-333(1990)),這與抗原特異性B細胞克隆的頻率的增加和b細胞融合后雜合體的數(shù)量的增加相關(guān)聯(lián)。用Kohler和Milstein的方法產(chǎn)生mAb，要依賴于復雜生物過程的成功加上收獲目的抗原特異性B細胞并使之無限增殖化的體外技術(shù)的成功。盡管如此，一些抗原在BALB/c小鼠中只產(chǎn)生低的或不可檢測的抗體滴度，這使得難以或不可能在B細胞融合后產(chǎn)生雜合體。因此，為了對使用從偏向Th2的小鼠收獲的B細胞進行的抗原特異性mAbs產(chǎn)生做出改進，需要增加抗原特異性B細胞克隆的頻率。此外，環(huán)境因素如應激會影響適當?shù)捏w液應答的產(chǎn)生。在與抗原接觸時經(jīng)受應激的動物，因為皮質(zhì)類固醇結(jié)合淋巴細胞表面造成的直接下調(diào)作用或者因為抑制因子的激活，其產(chǎn)生的抗原應答減低(BorysenkoandBorysenko,GenHospPsychiatry4:59-67,1982;GrossandSiegel，JAnimSci，66:2091-2094，1988)。CD40這種細胞表面受體在所有成熟B細胞的表面上、在大多數(shù)成熟B細胞惡性腫瘤和一些早期B細胞急性淋巴細胞性白血病中表達，但不在漿細胞上表達(Clark，nwwe力""gms35:33-36(1990》。它還在單核細胞、樹突細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞上表達(vanKootenandBanchereau，《/lewAo.說'o/.67:2-17(2000》。已發(fā)現(xiàn)CD40能介導很多種免疫和炎癥應答(SchonbeckandLibby，Ce〃M/ec.h/eSd.58:4-43(2001))。CD40配體(也稱CD154)主要見于T細胞上(Gauchatetal.,i^^SLe".315:259-266(1993))。CD40配體對B細胞上的CD40的激活會造成B細胞增殖、分化、免疫球蛋白同種型轉(zhuǎn)換、生發(fā)中心形成和體液記憶應答的刺激(Kawabeetal.，//W7w"z7y1:167—178(1994);Castiglietal"戶rac.Ato.5W.91:12135-12139(1994》?？笴D40單克隆抗體對CD40的交聯(lián)會介導B細胞增殖、黏著和分化(DiSantoetal"A^w361:541-543(1993);Hollenbaughetal"￡MSC^.11:4313-4321(1992))。已用抗CD40激動劑抗體來激活和擴增人靜息B淋巴細胞。這已導致可供產(chǎn)生人雜交瘤或B細胞克隆的細胞數(shù)的增加(NiedbalaandStott,場Mom"，17:299-304(1998);Lagerkvistetal"Biotechniques,18:862-869(1995》。另外，抗CD40抗體與IL-4組合能誘導扁桃體B淋巴細胞的同型黏著、增殖和向Ig生成細胞的分化(Bjorcketal.,1998)。因此，存在著對改進的抗體產(chǎn)生方法的需求，該法是能增加抗原特異性B細胞克隆在嚙齒動物如BALB/c小鼠中的頻率。發(fā)明概述本發(fā)明提供產(chǎn)生抗體的方法，所述方法包括用B細胞增殖劑隨同耙標抗原一起免疫能夠產(chǎn)生抗體的動物。革巴標抗原可以是T細胞依賴性抗原或T細胞非依賴性抗原。在本發(fā)明的一個方面，B細胞增殖劑是CD40激動劑，CD40激動劑如抗CD40抗體激動劑或抗CD40抗體的一部分的使用能增加例如被免疫嚙齒動物中的抗原特異性B細胞的數(shù)量。用于本發(fā)明的B細胞增殖劑還可以是BAFF(BLyS)、IL-6、APRIL、CD40L(CD154)和抗IgM/IL4共刺激。本發(fā)明的B細胞增殖劑可以隨同用于靶向和/或用于B細胞分化的第二劑一起使用。示例性的靶向劑是CD21。示例性的B細胞分化劑是未折疊蛋白應答(UPR)途徑組分和各種B細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子。在本發(fā)明的方法中，B細胞增殖劑可以以蛋白質(zhì)形式、以編碼B細胞增殖劑的DNA的形式或者以這兩種形式的組合進行給藥。另夕卜，可將B細胞增殖劑(蛋白質(zhì)或DNA形式)偶聯(lián)到小分子或者與隨同小分子一起給藥。例如，B細胞增殖劑能靶向B細胞表面，而小分子能增強抗體應答。在本發(fā)明的另一個方面，在用抗原和B細胞增殖劑免疫嚙齒動物后，將抗原特異性抗體分離?？贵w生成細胞可從已用目的抗原和B細胞增殖劑免疫的人或其它合適動物(例如嚙齒動物)的外周血或者優(yōu)選脾臟或淋巴結(jié)獲得。任何其它合適的宿主細胞也可用來表達編碼本發(fā)明的抗體及其指定片段或變體的異源或內(nèi)源核酸。融合細胞(雜交瘤)或重組細胞可用選擇性培養(yǎng)條件或其它合適的公知方法進行分離，并通過有限稀釋或細胞分選或者其它公知的方法進行克隆。能生產(chǎn)具有所需特異性的抗體的細胞可通過合適的測定法(例如ELISA)來選出。本發(fā)明還包括已用B細胞增殖劑產(chǎn)生的分離哺乳動物(包括但不限于人)抗體、免疫球蛋白、其片段、切割產(chǎn)物和其它指定部分和變體，以及抗體組合物、抗獨特型抗體、編碼核酸或互補核酸、載體、宿主、組合物(composition)、組合(combination)、制劑、裝置、轉(zhuǎn)基因動物、轉(zhuǎn)基因植物及制備和使用它們的方法。本發(fā)明還提供至少一種包含(a)編碼用B細胞增殖劑產(chǎn)生的分離抗體和/或本文所述抗體的核酸和(b)合適的和/或藥物可接受的載體或稀釋劑的組合物。本發(fā)明還提供至少一種用B細胞增殖劑組合物產(chǎn)生的抗體，或給予治療有效量的該組合物來調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種疾病或病癥的方法，和/或在相關(guān)病癥之前、之后或過程中，這是本領(lǐng)域公知的和/或在本文中有描述。本發(fā)明還提供至少一種組合物、裝置和/或用以遞送治療或預防有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體的方法。本發(fā)明還提供至少一種用B細胞增殖劑組合物產(chǎn)生的抗體，或診斷細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種疾病或病癥的方法，和/或在相關(guān)病癥之前、之后或過程中，這是本領(lǐng)域公知的和/或在本.文中有描述。本發(fā)明還提供至少一種組合物、裝置和/或根據(jù)本發(fā)明用以診斷至少一種疾病或病癥的方法。本發(fā)明還提供包含至少一種用B細胞增殖劑產(chǎn)生的分離抗體的醫(yī)療裝置，其中所述裝置適用于接觸或給予所述至少一種用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體、抗獨特型抗體、核酸分子、化合物、蛋白質(zhì)和/或組合物。本發(fā)明還提供用于人類藥物或診斷用途的制造品，所述制造品包括包裝材料和容器，該容器裝有溶液或凍干形式的至少一種用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體。該制造品可任選將該容器作為遞送裝置或系統(tǒng)的組件。本發(fā)明還提供本文描述的任何發(fā)明。發(fā)明詳述本說明書中引述的所有出版物(包括但不限于專利和專利申請)通過引用結(jié)合到本文中，4吏得它們?nèi)缤煌暾爻尸F(xiàn)。本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"抗體"指多克隆抗體、單克隆抗體或抗獨特型抗體或者它們的片段，包括但不限于任何包含免疫球蛋白分子的至少一部分的含蛋白質(zhì)或肽的分子，所述免疫球蛋白分子的至少一部分如<旦不限于重鏈或輕鏈或其配體結(jié)合部分的至少一個互補決定區(qū)(CDR)、重鏈或輕鏈可變區(qū)、重鏈或輕鏈恒定區(qū)、構(gòu)架區(qū)，或者它們的任何部分(例如但不限于單鏈抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體、模擬抗體、微型抗體等)，或者可摻入到本發(fā)明抗體中的受體或結(jié)合蛋白的至少一個部分。這種抗體任選還能影響特定的配體，如但不限于這種抗體能在體外、原文和/或體內(nèi)調(diào)節(jié)、減少、增加、拮抗、激動、緩和、減輕、阻斷、抑制、廢除和/或干擾至少一種活性或結(jié)合，或者干擾受體活性或結(jié)合。作為一個非限制性實例，本發(fā)明的用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體及其指定部分或變體能結(jié)合至少一個靶標抗原或其指定部分、變體或結(jié)構(gòu)域。用B細胞增殖劑產(chǎn)生的合適抗體及其指定部分或變體還能任選影響至少一種諸如以下但不限于以下的活性或功能RNA、DNA或蛋白質(zhì)合成、釋放、受體信號轉(zhuǎn)導、膜切割、活性、產(chǎn)生和/或合成。術(shù)語"抗體"還意在涵蓋這樣的抗體及其消化片段、指定部分和變體，它們包括抗體模擬物或者包含模擬某抗體或其指定片段或部分(包括單鏈抗體或其片段)的結(jié)構(gòu)和/或功能的抗體的部分。功能片段包括能結(jié)合哺乳動物蛋白質(zhì)的抗原結(jié)合片段。例如，本發(fā)明涵蓋能夠結(jié)合蛋白質(zhì)或其部分的抗體片段，包括但不限于Fab片段(例如通過木瓜蛋白酶消化)、Fab'片段(例如通過胃蛋白酶消化和部分還原)和F(ab，)2片段(例如通過胃蛋白酶消化)、facb片段(例如通過纖溶酶消化)、pFc，片段(例如通過胃蛋白酶或纖溶酶消化)、Fd片段(例如通過胃蛋白酶消化、部分還原和再聚集)、Fv或scFv片段(例如通過分子生物學技術(shù))(參見例:VColligan,Immunology,出處同上)。這種片段可通過酶促切割、合成技術(shù)或重組技術(shù)來生產(chǎn)，這是本領(lǐng)域公知的和/或在本文中有描述。還可使用在天然終止位點的上游引入了一個或多個終止密碼子的抗體基因，生產(chǎn)出多種截短形式的抗體。例如，可將編碼F(ab')2重鏈部分的組合基因設計成包括編碼重鏈的CH,結(jié)構(gòu)域和/或鉸鏈區(qū)的DNA序列?？贵w的各個部分可通過常規(guī)技術(shù)化學法連接在一起，或者可用遺傳工程技術(shù)制備成相連的蛋白質(zhì)。本文所用的術(shù)語"人抗體，，意在包括具有衍自或嚴密匹配人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。本發(fā)明的人抗體可包括人種系免疫球蛋白序列所沒有編碼的氨基酸殘基(例如在體外通過隨機誘突變)。因此，本文所用的術(shù)語"人抗體"指這樣的抗體，其基本上每個蛋白質(zhì)部分(例如CDR、構(gòu)架、CL結(jié)構(gòu)域、CH結(jié)構(gòu)域(例如CHl、CH2、CH3)、鉸鏈、(Vl、VH))都基本上與人種系抗體相似。根據(jù)其氨基酸序列相似性，已將人抗體分成幾個類別，參見例如http:〃people.cryst.bbk.ac.uk/ubcg07s/。因此，使用序列相似性搜索，可選出具有相似的線性序列的抗體作為模板來產(chǎn)生"人源化抗體"。"人源化，，(也稱重構(gòu)或CDR移植)現(xiàn)在已是一種確立的技術(shù)，用以減少來自異種來源(通常為嚙齒動物)的單克隆抗體(mAbs)的免疫原性和用以改進效應子功能(ADCC、補體激活、Clq結(jié)合)?；蚬こ蘭Ab是用分子生物學的技術(shù)來工程化構(gòu)建的，但是，嚙齒動物互補決定區(qū)(CDRs)向人構(gòu)架中的簡單CDR移植往往會導致原始mAb的結(jié)合親和力和/或特異性的損失。為了將抗體人源化，人源化抗體的設計包括諸如以下的變異CDR的殘基中的保守氨基酸置換，和來自嚙齒動物mAb的殘基向人構(gòu)架區(qū)中的回復置換(回復突變)。各位置可通過結(jié)構(gòu)模型的分析進行辨別或鑒定。親和力成熟方法最近已使用噬菌體文庫來改變選定位置的氨基酸。同樣，已使用許多方法來選擇最適于移植嚙齒動物CDR的人構(gòu)架。隨著抗體結(jié)構(gòu)的已知參數(shù)的數(shù)據(jù)集的增加，這些技術(shù)的復雜性和精確性也增加。可以使用來自單一抗體的共有或種系序列，或者來自幾種不同人mAbs的每個輕鏈或重鏈可變區(qū)當中的構(gòu)架序列的片段的共有或種系序列。另一種人源化方法是用人mAbs中最常見的殘基來只修飾嚙齒動物序列的表面殘基，這種方法被稱為"表面重塑(resurfacing)"或"鑲飾(veneering)"。已知的人Ig序列在例如以下網(wǎng)站和文獻中公開www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblast;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.kabatdatabase.com/top.html;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.appliedbiosystems.com;www.biodesign.com;antibody.bath.ac.uk;www.unizh.ch;www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s;Kabatetal.，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,U.S.Dept.Health(1983)，它們每一個通過引用完整結(jié)合到本文中。通常，人或人源化抗體在人體中基本上是非免疫原性的。同樣，冠以靈長類動物(猴、狒狒、黑猩猩等)、嚙齒動物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、倉鼠等)和其它哺乳動物的抗體，是指這些種、亞屬、屬、亞科和科特異性抗體。此外，嵌合抗體可包括上述的任何組合。相對于非修飾抗體，這種變化或變異任選和優(yōu)選能保持或減少在人或其它物種中的免疫原性。因此，人抗體不同于嵌合抗體或人源化抗體。要指出的是，人抗體可由能夠表達功能重排的人免疫球蛋白(例如外，當人抗體是單鏈或單結(jié)構(gòu)域抗體時，它可包含在天然人抗體中不存在的接頭肽。例如，F(xiàn)v可包含接頭肽，如兩個至約八個甘氨酸或其它氨基酸殘基，該接頭肽能連接重鏈的可變區(qū)和輕鏈的可變區(qū)。這種接頭肽被認為來源于人。本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"抗原"意指任何具有直接或間接產(chǎn)生抗體的能力的分子。蛋白質(zhì)編碼核酸被包括在"抗原，，定義中。本發(fā)明提供在嚙齒動物中產(chǎn)生抗體的方法。具體的il,所述方法可用于在具有BALB/c背景的嚙齒動物如小鼠中產(chǎn)生抗體。本發(fā)明抗體一生產(chǎn)(Production)和產(chǎn)生(Generation)至少一種用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體可任選通過細胞系、混合細胞系、無限增殖化細胞或無限增殖化細胞的克隆群體來生產(chǎn)，這是本4頁》或公^p的。參見例^口Ausubel，etal.,ed.，CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987-2001);Sambrook，etal.，MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEdition,ColdSpringHarbor,NY(1989);HarlowandLane,Antibodies,aLaboratoryManual,ColdSpringHarbor,NY(1989);Colligan，etal"eds.，CurrentProtocolsinImmunology,JohnWiley&Sons,Inc.,NY(1994-2001);Colliganetal.,CurrentProtocolsinProteinScience,JohnWiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)。和/或其部分(包括合成分子如合成肽)而產(chǎn)生。也可同樣產(chǎn)生其它特異性的或一般性的抗體，包括但不限于哺乳動物抗體。免疫原性抗原的制備及單克隆抗體生產(chǎn)可用任何合適的技術(shù)來進行。在一個方法中，雜交瘤是通過將合適的無限增殖細胞系與抗體生成細胞進行融合來生產(chǎn)，所述無限增殖細胞系例如骨髓瘤細胞系如但不限于Sp2/0、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-l、L.5、L243、P3X63Ag8.653、Sp2SA3、Sp2MAI、Sp2SSl、Sp2SA5、U937、MLA144、ACTIV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K畫562、COS、RAJI、NIH3T3、HL-60、MLA144、NAMALWA、NEUR02A等，或者異骨髓瘤(heteromylomas)，其融合產(chǎn)物，或者從中衍生的任何細胞或融合細胞，或者任何其它本領(lǐng)域公知的合適細胞系(參見例如www.atcc.org，www.lifetech.com等)，所述4元體生成纟田月包^口4旦不卩艮于分離的或克隆的脾臟細胞、外周血細胞、淋巴細胞、扁桃體細胞或者其它免疫細胞或含B細胞的細胞，或者任何其它的能表達重鏈或輕鏈恒定序列或可變序列或構(gòu)架序列或CDR序列的細胞，這些序列是作為內(nèi)源或異源核酸，作為重組或內(nèi)源的病毒的、細菌的、藻類的、原核生物的、兩棲動物的、昆蟲的、爬行動物的、魚類的、哺乳動物的、嚙齒動物的、馬科動物的、?？苿游锏?、綿羊科動物的、山羊的、綿羊的、靈長類動物的、真核生物的、基因組的DNA、cDNA、rDNA、線粒體DNA或RNA、葉綠體DNA或RNA、hnRNA、mRNA、tRNA、單鏈的、雙鏈的或三鏈的、雜交的等等或者它們的任何組合。參見例如Ausubel，出處同上和Colligan，Immunology,出處同上，第2章，它們通過引用完整結(jié)合到本文中?？贵w生成細胞還可從已用目的抗原免疫的人或其它合適的動物片段或變體的異源或內(nèi)源核酸。融合細胞(雜交瘤)或重組細胞可用選擇性培養(yǎng)條件或其它合適的公知方法進行分離，并通過有限稀釋或細胞分選或者其它公知的方法進行克隆。能生產(chǎn)具有所需特異性的抗體的細胞可通過合適的測定法(例如ELISA)來選出。是本領(lǐng)域公知的。待人源化或工程化的抗體起初可具有一個或多個來自非人來源的氨基酸殘基，所述非人來源例如但不限于小鼠、大鼠、兔、非人靈長類動物或其它哺乳動物。這些非人氨基酸殘基可被常稱為"輸入(import)"殘基的殘基替代，這些"輸入"殘基通常取自已知人序列的"輸入"可變結(jié)構(gòu)域、恒定結(jié)構(gòu)域或其它結(jié)構(gòu)域。已知的人Ig序列7>開于例如以下網(wǎng)站和文獻中www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblastwww.atcc.org/phage/hdb.htmlwww.mrc-cpe.cam.ac,uk/ALIGNMENTS.phpwww.kabatdatabase.com/top.html;ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat;www.sciquest.com;www.abcam.com;www,antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/pedro/research一tools.html;www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab;www.path.cam.ac.uk/mrc7/mikeimages.h加l;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html;www.immunologylink.com;pathbox.wustl.edu/hcenter/index.html;www.appliedbiosystems.com;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody;www.rn.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html;www.biodesign.com;www.cancerresearchuk.org;www.biotech.ufl.edu;www.isac-net.org;baserv.uci.kun.nl/jraats/linksl.html;www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu;www.mrc-cpe.cam.ac.uk;www.ibt.unam.mx/vir/V—mice.html;http:〃www.bioinf.org.uk/abs;antibody.bath.ac.uk;www.unizh.ch;www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html;www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam,mx/vir/s加cture/stat—aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.jerini.de;Kabatetal.，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,U.S.Dept.Health(1983),它們每一個通過引用完整結(jié)合到本文中。這種輸入的序列可用來減少免疫原性或者減少、增強或修飾結(jié)合性、親和力(affinity)、開速度(on-rate)、閉速度(off-rate)、親合力(avidity)、特異性、半壽期或任何其它合適的特性，這是本領(lǐng)域公知的。一般來說，CDR殘基直接地和最充分地參與到影響抗原結(jié)合。因此，將非人或人CDR序列的一部分或全部加以保持，而將可變區(qū)和恒定區(qū)的非人序列用人氨基酸或其它氨基酸來替代。還可任選對抗體進行人源化或工程化，或者對人抗體進行工程化，同時保持對抗原的高親和力和其它有利的生物特性。為實現(xiàn)這個目標，可任選通過這樣來制備人源化(或人)抗體使用親本序列、工程化序列和人源化序列的三維模型，進行親本序列和各種概念性的人源化和工程化產(chǎn)物的分析程序。三維免疫球蛋白模型是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠得到的和熟悉的。有計算機程序可用來說明和展示選定的候選免疫球蛋白序列的可能三維構(gòu)象結(jié)構(gòu)。檢查這些展示結(jié)果就可以分析出各殘基在候選免疫球蛋白序列的功能運行中的可能角色，即分析出會影響候選免疫球蛋白結(jié)合其抗原的能力的殘基。這樣，可從共有序列和輸入序列選出構(gòu)架(FR)殘基并加以組合，使得所需的抗體特性如對把標抗原的親和力的提高得以實現(xiàn)。另外，用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體可包含人種系輕鏈構(gòu)架。在具體的實施方案中，輕鏈種系序列選自人VK序列，包括但不限于A1、AIO、All、A14、A17、A18、A19、A2、A20、A23、A26、A27、A3、A30、A5、A7、B2、B3、Ll、LIO、Lll、L12、U4、L15、L16、L18、L19、L2、L20、L22、L23、L24、L25、L4/18a、L5、L6、L8、L9、01、011、012、014、018、02、04和08。在某些實施方案中，這一輕鏈人種系構(gòu)架選自Vl-ll、Vl-13、Vl-16、Vl-17、Vl-18、Vl-19、Vl-2、Vl-20、Vl-22、Vl-3、Vl-4、Vl-5、Vl-7、Vl-9、V2-l、V2-11、V2-13、V2-14、V2-15、V2-17、V2-19、V2-6、V2-7、V2-8、V3-2、V3-3、V3-4、V4畫l、V4-2、V4-3、V4匿4、V4畫6、V5-l、V5畫2、V5-4和V5-6。有關(guān)不同的種系序列的描述參見PCTWO2005/005604。在其它實施方案中，用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體可包含人種系重鏈構(gòu)架。在具體的實施方案中，這一重鏈人種系構(gòu)架選自VH1-18、VHl-2、VHl-24、VHl-3、VHl-45、VHl-46、VHl-58、VHl-69、VHl-8、VH2-26、VH2畫5、VH2-70、VH3畫11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3國23、VH3-30、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3隱49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3國7、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH3-9、VH4-28、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-4、VH4-59、VH4-61、VH5扁51、VH6-1和VH7-81。有關(guān)不同的種系序列的描述參見PCTWO2005/005604。在具體的實施方案中，輕鏈可變區(qū)和/或重鏈可變區(qū)包含構(gòu)架區(qū)或構(gòu)架區(qū)的至少一部分(例如含有2個或3個亞區(qū)域，如FR2和FR3)。在某些實施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4完全是人的。在其它實施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4完全是人的。在一些實施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4是種系序列(例如人種系)或者包含特定構(gòu)架的人共有序列(可容易地在上述的已知人Ig序列的來源獲得)。在其它實施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4是種系序列(例如人種系)或者包含特定構(gòu)架的人共有序列。在優(yōu)選的實施方案中，構(gòu)架區(qū)是人構(gòu)架區(qū)。本發(fā)明抗體的人源化或工程化可用任何已知的方法來進行，如但不限于以下文獻中所述的方法Winter(Jonesetal.,Nature321:522(1986);Riechmannetal"Nature332:323(1988);Verhoeyenetal"Science239:1534(1988》，Simsetal.，J.Immunol.151:2296(1993);ChothiaandLesk,J.Mol.Biol.196:901(1987);Carteretal.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992);Prestaetal.,J.Immunol.151:2623(1993);美國專利5723323、5976862、5824514、5817483、5814476、5763192、5723323、5,766886、5714352、6204023、6180370、5693762、5530101、5585089、5225539、4816567;PCT/:US98/16280、US96/18978、US91/09630、US91/05939、US94/01234、GB89/01334、GB91/01134、GB92/01755;WO90A4443、WO90A4424、WO90A4430、EP229246，每個文獻通過引用完整結(jié)合到本文中，包括其中引述的參考文獻。在某些實施方案中，抗體包含改變的(例如突變的)Fc區(qū)。例如，在一些實施方案中，已將Fc區(qū)改變以降低或增強抗體的效應子功能。在一些實施方案中，F(xiàn)c區(qū)是選自IgM、IgA、IgG、IgE的同種型或其它同種型。或者或另外地，將氨基S吏修飾與一個或多個能改變用B細胞增殖劑產(chǎn)生的抗體或類似的結(jié)合多肽的Fc區(qū)的Clq結(jié)合和/或補體依賴性細胞毒性(CDC)功能的進一步氨基酸修飾進行組合，可能是有用的。特別值得一提的結(jié)合多肽可能是能結(jié)合Clq且顯示補體依賴性細胞毒性的結(jié)合多肽。可對具有預先存在的Clq結(jié)合活性、任選還具有介導CDC的能力的多肽進行修飾，使得這些活性中的一種或多種得到增強。能改變Clq和/或修飾其補體依賴性細胞毒性功能的氨基酸修飾，在例如WO/0042072中有描述，該專利通過引用結(jié)合到本文中。如前文所公開，可例如通過^奮飾Clq結(jié)合和/或Fq/R結(jié)合從而改變CDC活性和/或ADCC活性，給本發(fā)明抗體的Fc區(qū)提供改變的效應子功能。"效應子功能"負責激活或減弱生物活性(例如在受試者中)。效應子功能的實例包括但不限于Clq結(jié)合；補體依賴性細胞毒性(CDC);Fc受體結(jié)合；抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC);吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體(BCR))的下調(diào)等。這種效應子功能可能要求Fc區(qū)與結(jié)合域(例如抗體可變結(jié)構(gòu)域)進行組合，可用多種測定法(例如Fc結(jié)合測定、ADCC測定、CDC測定等)進行評估。例如，可以產(chǎn)生出具有改進的Clq結(jié)合和改進的FcyRIII結(jié)合(例如同時具有改進的ADCC活性和改進的CDC活性)的抗體的變異Fc區(qū)?；蛘撸绻枰獪p少或消除效應子功能，可工程化產(chǎn)生出具有減少的CDC活性和/或減少的ADCC活性的變異Fc區(qū)。在其它實施方案中，這些活性中只有一種活性可被增加，并任選另一活性還被減少(例如以產(chǎn)生出具有改進的ADCC活性但具有減少的CDC活性的Fc區(qū)變體，反之亦然)。還可引入或工程化產(chǎn)生Fc突變，以改變它們與新生Fc受體(FcRn)的相互作用和改進它們的藥代動力學特性。已有一批具有改進的FcRn結(jié)合性的人Fc變體得到了描述(Shieldsetal.，(2001).。另一類氨基酸置換用于改變抗體的Fc區(qū)的糖基化模式。Fc區(qū)的糖基化通常是N-連接的或O-連接的。N-連接是指碳水化合物部分(moiety)連接到天冬酰胺殘基的側(cè)鏈。O-連接糖基化是指N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖這些糖中的一個連接到羥基氨基酸，所述氨基酸最通常是絲氨酸或蘇氨酸，不過5-羥脯氨酸或5-羥賴氨酸也可使用。碳水化合物部分與天冬酰胺側(cè)鏈肽序列的酶促連接用的識別序列是天冬酰胺-X-絲氨酸和天冬酰胺-X-蘇氨酸，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸。因此，這些肽序列中的任何一個在多肽中的存在會產(chǎn)生潛在的糖基化位點。糖基化模式可例如通過刪除一個或多個在多肽中存在的糖基化位點和/或通過加入一個或多個在多肽中不存在的糖基化位點來改變。糖基化位點向抗體的Fc區(qū)的加入，可便利地通過改變氨基酸序列以使它含有一個或多個上迷三肽序列來實現(xiàn)(對于N-連接糖基化位點)。示例性的糖基化變體在重鏈的殘基Asn297發(fā)生氨基酸置換。也可通過向原始多肽的序列加入或置換上一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基來作出改變(對于O-連接糖基化位點)。另外，將Asn297變成Ala能除去糖基化位點中的一個。在某些實施方案中，本發(fā)明的抗體在能表達P-(1,4)-N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶III(GnTm)的細胞中進行表達，從而GnTIII將GlcNAc加到WO/9954342、WO/03011878、專利公開說明書20030003097A1和Umanaetal.，NatureBiotechnology,17:176-180,Feb.1999?？贵w可任選通過免疫能夠生產(chǎn)人抗體庫的轉(zhuǎn)基因動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、非人靈長類動物等)來產(chǎn)生，這在本文中有描述和/或是本領(lǐng)域公知的。能生產(chǎn)抗體的細胞可從這種動物進行分離，并用合適的方法如本文描述的方法無限增殖化。能生產(chǎn)可結(jié)合人抗原的人抗體庫的轉(zhuǎn)基因小鼠，可通過公知的方法來產(chǎn)生(例如但不限于Lonberg美國專利5，770，428、5,569,825、5,545,806、5，625，126、5,625,825、5,633,425、5,661,016和5,789,650;JakobovitsWO98/50433、Jakobovitsda/.WO98/24893、Lonberg"a/.WO98/24884、Lonberg&a/.WO97/13852、LonbergWa/.WO94/25585、Kucherlapate"a/.WO96/34096、Kucherlapateda/.EP0463151Bl、Kucherlapateaa/.EP0710719Al、SuraniWa/.美國專利5,545,807、Bruggemanna/，WO90/04036、Bruggemann"a/.EP0438474Bl、Lonbergaa/.EP0814259A2、Lonberga/.GB2272440A、Lonbergaa/.A^^/re368:856-859(1994)、Taylor"/，M./www"o/.6(4)579-591(1994)、Green"iV她reCewWcs7:13-21(1994)、MendeziV^weCe"幼'cs15:146-156(1997)、TaylorWa/.,iVwc/e/c爿c油7e酒rc/220(23):6287-6295(1992)、Tuaillon"a/.，PraciVa"爿cadSc/90(8)3720-3724(1993)、LonbergWa/.,Wev/wm，o/13(l):65-93(1995)和Fishwald自/.，淑胸ec/z"o/14(7):845-851(1996)，這些專利和文獻每一個都通過引用整體結(jié)合到本文中)。通常，這些小鼠包含至少一個轉(zhuǎn)基因，該轉(zhuǎn)基因包含來自至少一個發(fā)生了功能重排或能發(fā)生功能重排的人免疫球蛋白基因組的DNA?？蓪⑦@種小鼠中的內(nèi)源免疫球蛋白基因組破壞或刪除，以消除該動物生產(chǎn)內(nèi)源基因所編碼的抗體的能力。篩選抗體以找出對類似的蛋白質(zhì)或片段的特異性結(jié)合，這可便利地用肽展示文庫來實現(xiàn)。這種方法涉及到在大批的肽中進行篩選以找出具有所需功能或結(jié)構(gòu)的個體成員。肽展示文庫的抗體篩選是本領(lǐng)域公知的。展示的肽序列長度可為3-5000個或更多個氨基酸，經(jīng)常是長5-100個氨基酸，往往是長約8-25個氨基酸。除了用于產(chǎn)生肽文庫的直接化學合成方法外，還有幾種重組DNA方法得到描述。一種類型的方法涉及到在謹菌體或細胞的表面上展示肽序列。每個噬菌體或細胞含有編碼特定的展示肽序列的核苷酸序列。這種方法描述于PCT專利公開說明書91/17271、91/18980、91/19818和93/08278。其它用以產(chǎn)生肽文庫的系統(tǒng)同時具有體外化學合成方法和重組方法兩方面。參見PCT專利公開說明書92/05258、92/14843和96/19256。另參見美國專利5,658,754和5，643，76S。肽展示文庫、載體和篩選試劑盒可,人1"列長口Invitrogen(Carlsbad,CA)禾口CambridgeAntibodyTechnologies(Cambridgeshire,UK)的供應商市售獲得。參見例如美國專利4704692、4939666、4946778、5260203、5455030、5518889、5534621、5656730、5763733、5767260、5856456(以上專利轉(zhuǎn)讓給了Enzon);5223409、5403484、5571698、5837500(以上專利轉(zhuǎn)讓給了Dyax);5427908、5580717(以上專利轉(zhuǎn)讓給了Affymax);5885793(該專利轉(zhuǎn)讓給了CambridgeAntibodyTechnologies);5750373(該專利轉(zhuǎn)讓給了Genentech);5618920、5595898、5576195、5698435、5693493、5698417(以上專利轉(zhuǎn)讓給了Xoma);Colligan，出處同上；Ausubel,出處同上；或Sambrook，出處同上。本發(fā)明的抗體還可通過使用至少一種抗體編碼核酸提供出能在其乳汁中生產(chǎn)這種抗體的轉(zhuǎn)基因動物或哺乳動物(如山羊、牛、馬、綿羊、兔等)來進行制備。這種動物可用已知的方法來提供。參見例如但不限于USPatentNos.5,827,690、5,849,992、4,873,316、5，849，992、5,994,616、5,565,362、5,304,489等，每一個這些專利通過引用整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明的抗體另外可通過使用至少一種抗體編碼核酸提供出能生產(chǎn)這種抗體及其指定部分或變體的轉(zhuǎn)基因植物和培養(yǎng)植物細胞(例如但不限于煙草和玉米，在各植物部分或在從中培養(yǎng)的細胞中生產(chǎn))來進行制備。作為非限制性實例，表達重組蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)基因煙葉已被成功地用來提供大量的重組蛋白質(zhì)(例如通過使用可誘導啟動子)。參見例如Crameretal"Curr.Top.Microbol.Immunol.240:95-118(1999)及其中引述的參考文獻。同樣，轉(zhuǎn)基因玉米已被用來以商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模表達哺乳動物蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)的生物活性與在其它重組系統(tǒng)中生產(chǎn)或從天然來源純化得到的蛋白質(zhì)相當。參見例如Hoodetal.，Adv.Exp.Med.Biol.464:127-147(1999)及其中引述的參考文獻。還已從轉(zhuǎn)基因植物種子，包括煙草種子和馬鈴薯塊莖，大量地生產(chǎn)出抗體，包括抗體片段如單鏈抗體(scFv，s)。參見例如Conradetal.，PlantMol.Biol.38:101-109(1998)及其中引述的參考文獻。因此，本發(fā)明的抗體還可用轉(zhuǎn)基因植物按照已知的方法進行生產(chǎn)。另參見例如Fischeretal.,Biotechnol.Appl.Biochem.30:99-108(Oct.,1999);Maetal.,TrendsBiotechnol.13:522-7(1995);Maetal.,PlantPhysiol.109:341-6(1995);Whitelametal"Biochem.Soc.Trans.22:940-944(1994);及其中引述的參考文獻。本發(fā)明的抗體能以較寬范圍的親和力(Kd)結(jié)合靶標多亞單位蛋白質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，至少一個本發(fā)明mAb能任選以高親和力結(jié)合耙標多亞單位蛋白質(zhì)。例如，人mAb或其它mAb能以等于或小于約1(T7M，如但不限于0.1-9.9(或其中的任何范圍或凝:值)X10—7、10_8、l(T9、10-10、10—11、10—12、10-13、IO"4、10"5或其中的任何范圍或數(shù)值的KD結(jié)合靶標多亞單位蛋白質(zhì)，所述Ko是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所慣用的表面等離振子共振或Kinexa方法來測定的?？贵w對抗原的親和力或親合力可用任何合適的方法進行實驗測定。(參見i"列長口Berzofsky,a/.，"Antibody-AntigenInteractions,"Fw"d調(diào)e"ta//w畫"o/ogy,Paul,W.E.,Ed.,RavenPress:NewYork,NY(1984);Kuby，Janis/附應"o/，，W.H.FreemanandCompany:NewYork,NY(l992》和本文描述的方法)。如果在不同的條件下(例如鹽濃度、pH)進行測量，所測得的特定抗體-抗原相互作用的親和力可能會不同。因此，親和力和其它抗原結(jié)合參數(shù)(例如Ko、Kon、K。ff)的測量優(yōu)選用抗體和抗原的標準化溶液及標準化緩沖液(如本文描述的緩沖液)來進行。B細胞增殖劑在本發(fā)明的一個實施方案中，在免疫和強化免疫后增殖B細胞數(shù)量，能增強對在哺乳動物中產(chǎn)生的抗體滴度低的抗原的免疫應答。在一個涉及嚙齒動物的具體實施方案中，本發(fā)明的這一方法可用于產(chǎn)生抗原特異性IgGmAb。本發(fā)明方法所產(chǎn)生的抗體可用作治療劑、診斷劑或研究試劑。在本發(fā)明的這個實施方案中，嚙齒動物用抗原通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)進行免疫。抗原可以是蛋白質(zhì)或核酸和T細胞依賴性抗原或T細胞非依賴性抗原(包括脂質(zhì)和碳水化合物)。T細胞非依賴性抗原包括細菌多糖、聚合蛋白質(zhì)和脂多糖(LPS)，能在直接T細胞輔助功能不存在下直接地刺激幼稚B細胞產(chǎn)生強抗體應答(通常為IgM)。在必要的強化免疫后將B細胞增殖劑給予嚙齒動物，以在偏向Th2的宿主中產(chǎn)生更高頻率的抗原特異性B細胞克隆?？捎糜诒景l(fā)明方法的B細胞增殖劑是能增加例如被免疫嚙齒動物中的抗原特異性B細胞的數(shù)量的抗CD-40激動劑，如抗CD-40抗體激動劑或抗CD-40抗體的一部分。用于本發(fā)明的B細胞增殖劑還可以是BAFF(BLyS)、IL-6、APRIL、CD40L(CD154)和抗IgM/IL4共刺激。B細胞增殖劑可以與能用作靶向劑(部分)和/或B細胞分化劑的第二劑一起^f吏用。CD21可用作靶向劑。此外，未折疊蛋白應答(UPR)途徑組分可用作B細胞分化劑隨同本發(fā)明B細胞增殖劑一起使用。已證明UPR途徑對于驅(qū)動B細胞分化為成漿細胞/漿細胞是至關(guān)重要的。通過在免疫策略過程中將B細胞增殖劑與對B細胞分化的更具特異性的UPR靶向進行結(jié)合，抗原特異性成漿細胞在融合前的數(shù)量可顯著得到增加。UPR包括BiP、XBP、CHOP、IRE1、PERK、ATF4、ATF6、elF2alpha、GRP78、GRP94、4丐網(wǎng)蛋白、伴侶蛋白和具有類似活性的變體。優(yōu)選的UPR中有XBP-1。其它B細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(例如BLIMP-1)也可用作B細胞分化劑。在CD21的情況中，CD21存在于B細胞和濾泡樹突細胞(FDC)的表面上，但是，它在每種環(huán)境中起到不同的功能。在B細胞上，CD21轉(zhuǎn)導能擴大B細胞受體所誘導的增殖的信號，并隨同參與配體內(nèi)在化作用防止細胞凋亡。相反，在FDC上，CD21將補體包被的病原體(包括HIV)系縛到細胞表面。將會激活Xbp-l(如ATF6或IRE-1)的蛋白質(zhì)偶聯(lián)到CD21結(jié)合配體，能擴大體內(nèi)抗體合成。示例性的抗CD40激動劑是抗CD40抗體或抗體片段，如針對小鼠CD40的重組胞外結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的單克隆抗小鼠CD40抗體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能容易地確定所要給予的抗CD40抗體的量。例如，可采取在淋巴細胞收獲前的約3天給予約50嗎至約100嗎的抗CD40mAb(克隆1C10,目錄號MAB440，R&DSystems,Minneapolis,MN)，來提高這些小鼠的抗原反應性B淋巴細胞的總產(chǎn)量。無限增殖化B細胞的克隆群體是通過技術(shù)人員公知的技術(shù)來制備?？蛇@樣從克隆群體中鑒定抗原特異性mAb:使用肽展示文庫或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，針對對目的抗體的結(jié)合和/或生物活性進行篩選。在另一個方面，本發(fā)明涉及通過有機部分的共價連接進行了修飾的本文所述抗體和抗原結(jié)合片段。這種修飾可產(chǎn)生出藥代動力學特性改進的(例如體內(nèi)血清半壽期增加的)抗體或抗原結(jié)合片段。有機部分可以是直鏈或支鏈的親水聚合物基團、脂肪酸基團或脂肪酸酯基團。在具體的實施方案中，親水聚合物基團其分子量可為約800至約120,000道爾頓，可為聚烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，脂肪酸或脂肪酸酯基團可包含約8至約40個碳原子。本發(fā)明的修飾抗體和抗原結(jié)合片段可包含一個或多個與抗體直接或間接共價鍵接的有機部分。每個與本發(fā)明抗原或抗原結(jié)合片段鍵接的有機部分都可獨立地為親水聚合物基團、脂肪酸基團或脂肪酸酯基團。本文所用的術(shù)語"脂肪酸，，涵蓋單羧酸和二羧酸。本文所用的術(shù)語"親水聚合物基團"指與在水中比在辛烷中更可溶的有機聚合物。例如，聚賴氨酸在水中比在辛烷中更可溶。因此，本發(fā)明涵蓋通過共價連接聚賴氨酸進行修飾的抗體。適用于修飾本發(fā)明抗原的親水聚合物可以是直鏈的或支鏈的，包括例如聚烷二醇(例如PEG、單曱氧基聚乙二醇(mPEG)、PPG等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纖維素、寡糖、多糖等)、親水性氨基酸的聚合物(例如聚賴氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚環(huán)氧坑烴(例如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地，修飾本發(fā)明抗體的親水聚合物作為單獨的分子實體其分子量為約800至約150,000道爾頓。例如可以〗吏用PEG5Q(X)和PEG20,,，其中下標是聚合物的平均分子量(道爾頓)。親水聚合物基團可用一個至約六個烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基團取代。用脂肪酸或脂肪酸酯基團取代的親水聚合物可通過采用合適的方法來制備。例如，包含胺基團的聚合物可偶聯(lián)到脂肪酸或脂肪酸酯的羧酸根上，而脂肪酸或脂肪酸酯上的活化羧酸根(例如用N，N-羰基二咪唑)可偶聯(lián)到聚合物的羥基上。適用于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸和脂肪酸酯可以是飽和的，或者可包含一個或多個不飽和單位。適用于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸包括例如正十二烷酸(酯)(d2，月桂酸(酯))、正十四烷酸(酯)(Cw,肉豆蔻酸(酯))、正十八烷酸(酯)(C^，硬脂酸(酯))、正二十烷酸(酯)(C2Q,花生酸(酯))、正二十二烷酸(酯)(C22,山崳酸(酯))、正三十烷酸(酯)(C3Q)、正四十烷酸(S旨)(Cu))、順式-A9-十八烷酸(S旨)(C,s,油酸(酯))、全順式-△5,8,11，14-二十碳四烯酸(S旨)(C2。，花生四烯酸(酯))、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合適的脂肪酸酯包括包含直鏈或支鏈低級烷基基團的二羧酸的單酯。低級烷基基團可包含1個至約12個碳原子，優(yōu)選1個至約6個碳原子。修飾的抗體和抗原結(jié)合片段可用合適的方法進行制備，如通過與一種或多種修飾劑反應來制備。本文所用術(shù)語"修飾劑"指包含活化基團的合適有機基團(例如親水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。"活化基團"是某種化學部分或官能團，其在適當條件下能與第二化學基團反應，從而在修飾劑和第二化學基團之間形成共價鍵。例如，胺反應性活化基團包括親電子基團如曱苯磺酸根、曱磺酸根、卣素(氯、溴、氟、碘)、N-羥基琥珀酰亞胺酯(NHS)等。能與石克醇反應的活化基團包括例如馬來酰亞胺、碘乙?；?、丙烯酰基(acrylolyl)、二硫代聯(lián)吡啶、5-硫醇-2-硝基苯曱酸硫醇(TNB-疏醇)等。醛官能團可偶聯(lián)到含胺分子或含酰肼分子，疊氮基團能與三價磷酸基團反應形成氨基^粦酸酯(phosphoramidate)連4建或石粦酸亞酰胺(phosphorimide)連鍵。用以將活化基團引入到分子中的合適方法是本領(lǐng)域公知的(參見例^口Hermanson,G.T.,5/oco"乂wgateTl2c/2m々was",AcademicPress:SanDiego，CA(1996))?；罨鶊F可與有機基團(例如親水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)直接鍵接，或者通過接頭部分如二價Q-C!2基團鍵接，該二價基團中的一個或多個碳原子可用雜原子如氧、氮或硫替代。合適的接頭部分包括例如四乙二醇、-(CH2)r、-NH-(CH2)6-NH-、-(CH2)rNH-和-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH-NH-。包含接頭部分的修飾劑可例如這樣生產(chǎn)使單-Boc-烷基二胺(例如單-Boc-乙二胺、單-Boc-二氨基己烷)與脂肪酸在l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)的存在下反應，以在游離胺和脂肪酸羧酸之間形成酰胺鍵?？捎萌宜?TFA)處理產(chǎn)物將Boc保護基從產(chǎn)物中除去，暴露出的伯胺可如本文所述偶聯(lián)到另一羧酸根，或者可與馬來酸酐反應，所得產(chǎn)物環(huán)化產(chǎn)生出脂肪酸的活化馬來酰亞胺衍生物。(參見例如Thompson,"a/.，WO92/16221，該專利的整個教導內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。本發(fā)明的修飾抗體可通過使抗體或抗原結(jié)合片段與修飾劑進行反應來生產(chǎn)。例如，可采用胺反應性修飾劑如PEG的NHS酯，使有機部分以非位點特異性方式與抗體鍵接。修飾的抗體或抗原結(jié)合片段還可通過使本發(fā)明抗體或抗原結(jié)合片段的二硫鍵(例如鏈內(nèi)二硫4建)還原來制備。還原的抗體或抗原結(jié)合片段然后可與硫醇反應性修飾劑進行反應，以產(chǎn)生本發(fā)明的修飾抗體。包含鍵接到本發(fā)明抗體的特定位點的有機部分的修飾人抗體和抗原結(jié)合片段，可用合適的方法如反蛋白酶解(reverseproteolysis)(Fischef《所oco—g她C7z柳.,3:147-153(1992);Werlen"a/"腸簡乂.wg她CTew.,5:411-417(1994);K腿aran"a/.,iVoto'"5W.6(10):2233隱2241(1997);Itohda/.,B/owg.CTzem.,24(1):59-68(1996);Capellas"a/.,及'otec/z"o/.56(4):456-463(1997))禾口Hermanson,G.T.,所oc—wg她！Tec/^—es，AcademicPress:SanDiego,CA(1996)中描述的方法進行制備?？躬毺匦涂贵w到抗體組合物除了用B細胞增殖劑產(chǎn)生的單克隆抗體外，本發(fā)明還涉及對本發(fā)明的這種抗體有特異性的抗獨特型(anti-Id)抗體。anti-Id抗體是能識別通常與另一抗體的抗原結(jié)合區(qū)域有關(guān)的獨特決定簇的抗體。anti-Id可通過用Id抗體(獨特性抗體)或其含CDR區(qū)域免疫與該Id抗體的來源同物種和遺傳類型(例如小鼠品系)的動物來制備。被免疫動物會識別和應答免疫抗體的獨特型決定簇并產(chǎn)生anti-Id抗體。anti-Id還可用作"免疫原"在再另外一種動物中誘導免疫應答，產(chǎn)生所謂的anti-anti-Id抗體。本發(fā)明還提供至少一種包含至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種或更多種本文所述和/或本領(lǐng)域所公知的抗體的抗體組合物，所述抗體以非天然組合物、混合物或形式"R供。這種組合物包含這樣的非天然組合物，該非天然組合物包含抗體氨基酸序列的至少一個或兩個全長、C末端和/或N末端缺失的變體、結(jié)構(gòu)域、片段或具有不同同一性百分數(shù)的指定變體，或者它們的指定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。作為液體或干溶液、混合物、懸浮液、乳液、顆粒、粉末或膠體，組合物百分比是重量百分比、體積百分比、濃度百分比、體積摩爾濃度百分比或重量摩爾濃度百分比，這是本領(lǐng)域公知的或在本文中有描述。包含另外的治療活性成分的抗體組合物本發(fā)明抗體組合物可任選還包含有效量的至少一種選自以下的化合物或蛋白質(zhì)至少一種抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、體液或電解質(zhì)平4軒藥物、血液藥物(hematologicdrug)、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼耳鼻藥物、局部藥物(topicaldrug)、營養(yǎng)藥物等。這種藥物，包括本文提出的每種藥物的劑型、適用癥、劑量和給藥，是本領(lǐng)域公知的(參見例如Nursing2001HandbookofDrugs,21stedition,SpringhouseCorp.,Springhouse，PA,2001;HealthProfessional'sDrugGuide2001，ed.,Shannon,Wilson,Stang，Prentice-Hall,Inc,UpperSaddleRiver，NJ;PharmcotherapyHandbook,Wellsetal.，ed.，Appleton&Lange,Stamford,CT,每個文獻通過引用整體結(jié)合到本文中)?？垢腥舅幬锟梢允沁x自抗阿米巴藥的至少一種或至少一種抗原蟲藥、抗蠕蟲藥、抗真菌藥、抗瘧疾藥、抗結(jié)核藥或至少一種抗麻風藥、氨基糖苷、青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、磺胺、氟喹諾酮、抗病毒藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥和別類(miscellaneous)抗感染藥。CV藥物可以是選自以下的至少一種正性肌力藥物、抗心律失常藥物、抗心絞痛藥物、抗高血壓藥物、抗血脂藥物和別類心血管藥物。CNS藥物可以是選自非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物的至少一種或選自解熱藥物的至少一種、非甾體類抗炎藥物、麻醉性鎮(zhèn)痛藥物或至少一種阿片類鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激藥物、抗帕金森病藥物和別類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。ANS藥物可以是選自以下的至少一種膽堿能藥物(擬副交感神經(jīng)藥物)、抗膽堿能藥物、腎腺素能藥物(擬交感神經(jīng)藥物)、腎腺素能阻斷劑(交感神經(jīng)抑制劑)、骨骼肌松弛劑和神經(jīng)^1幾肉阻斷劑。呼吸道藥物可以是選自以下的至少一種抗組胺藥物、支氣管擴張藥物、祛痰藥物或至少一種鎮(zhèn)咳藥物及別類呼吸道藥物。胃腸道藥物可以是選自抗酸藥物的至少一種或至少一種吸附劑或至少一種排氣藥物、消化酶或至少一種膽石溶解劑、止瀉藥物、輕瀉藥物、止吐藥物和抗?jié)兯幬铩＜に厮幬锟梢允沁x自皮質(zhì)類固醇的至少一種、雄激素或至少一種促合成代謝類甾醇、雌激素或至少一種孕酮、促性腺激素、抗糖尿病藥物或至少一種胰高血糖素、曱狀腺激素、曱狀腺激素拮抗劑、垂體激素和副曱狀腺樣藥物(parathyroid-likedrug)。液體和電解質(zhì)平衡藥物可以是選自利尿藥物的至少一種、電解質(zhì)或至少一種交換溶液(replacementsolution)、酸化劑或至少一種石威化劑。血液藥物可以是選自補血劑、抗凝血劑、血液衍生物和溶栓酶的至少一種?？狗瘟鏊幬锟梢允沁x自烷基化藥物、抗代謝藥物、抗生素類抗腫瘤藥物、改變激素平衡的抗腫瘤藥物和別類抗腫瘤藥物的至少一種。免疫調(diào)節(jié)藥物可以是選自免疫抑制劑的至少一種、疫苗或至少一種類毒素、抗毒素或至少一種抗蛇毒素、免疫血清和生物反應調(diào)節(jié)劑。眼耳鼻藥物可以是選自眼用抗感染藥物、眼用抗炎藥物、縮瞳劑、散瞳劑、眼用血管收縮劑、別類眼耳鼻藥物的至少一種。局部藥物可以是選自局部抗感染藥物的至少一種、殺齊癬劑或至少一種殺虱劑或局部皮質(zhì)類固醇。營養(yǎng)藥可以是選自維生素、礦物質(zhì)或熱質(zhì)(calorics)的至少一種。參見例如7VwM/rtgi>wg//a"必oc^,(出處同上)的內(nèi)容。所述至少一種抗阿米巴藥或抗原蟲藥可以是選自以下的至少一種阿托伐醌、鹽酸氯喹、磷酸氯喹、曱硝唑、鹽酸甲硝唑和依西酸噴他脒。所述至少一種抗蠕蟲藥可以是選自以下的至少一種曱苯達唑、雙鞋萘酸瘞嗜啶和p塞笨達唑。所述至少一種抗真菌藥物可以是選自以下的至少一種兩性霉素B、兩性霉素B硫酸膽甾醇酯復合物、兩性霉素B脂質(zhì)復合物、兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、氟胞嘧啶、微粉化灰黃霉素、超微粉化灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素和鹽酸特比萘芬。所述至少一種抗瘧疾藥物可以是選自以下的至少一種鹽酸氯喹、磷酸氯喹、多西環(huán)素、卩琉酸羥氯喹、鹽酸曱氟喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶和乙胺嘧啶加磺胺多辛。所述至少一種抗結(jié)核藥物或抗麻風藥物可以是選自以下的至少一種氯法齊明、環(huán)絲氨酸、氨苯-風、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼、吡。秦酰胺、利福布汀、利福平、利福噴汀和硫酸鏈霉素。所述至少一種氨基糖苷可以是選自以下的至少一種硫酸阿米卡星、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、》危酸鏈霉素和石危酸托普霉素。所述至少一種青霉素可以是選自以下的至少一種阿莫西林/克拉維酸鉀、三水阿莫西林、氨芐青霉素、氨千青霉素鈉、三水氨芐青霉素、氨芐青霉素鈉/舒巴坦鈉、氯唑西林鈉、二氯唑西林鈉、美洛西林鈉、萘夫西林鈉、苯唑西林鈉、千星青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素G鈉、.青霉素V鉀、哌拉西林鈉/三唑巴坦鈉、替卡西林二鈉和替卡西林二鈉/克拉維酸鉀。所述至少一種頭孢菌素可以是選自以下的至少一種頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢唑林鈉、頭孢地尼、鹽酸頭孢吡將、頭孢克將、頭孢美唑鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦二馬、頭孢西丁鈉、頭孢泊將普塞酯、頭孢丙烯、頭孢他吱、頭孢布烯、頭孢哇將鈉、頭孢曲^H內(nèi)、頭孢呋辛醋氧乙酯、頭孢呋辛鈉、鹽酸頭孢氨千、一水頭孢氨爺、頭孢拉定和氯碳頭孢。所述至少一種四環(huán)素可以是選自以下的至少一種鹽酸地美環(huán)素、多西環(huán)素鈣、?？硕辔鳝h(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、一水多西環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素和鹽酸四環(huán)素。所述至少一種磺胺可以是選自以下的至少一種復方新諾明、磺胺嘧啶、磺胺曱基異嚼唑、硫代異噁唑和乙酰^L代異嚼唑。所述至少一種氟喹諾酮可以是選自以下的至少一種曱磺酸阿拉曲伐沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星和曱磺酸曲伐沙星。所述至少一種氟喹諾酮可以是選自以下的至少一種曱磺酸阿拉曲伐沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星和甲磺酸曲伐沙星。所述至少一種抗病毒藥物可以是選自以下的至少一種好u酸阿巴卡韋、阿昔洛韋鈉、鹽酸金剛烷胺、氨普那韋、西多福韋、曱磺酸地位韋啶、地達諾新、依法韋侖、泛昔洛韋、福米韋生鈉、膦曱酸鈉、更昔洛韋、硫酸茚地那韋、拉米夫定、拉米夫定/齊多夫定、曱磺酸奈非那韋、奈韋拉平、磷酸奧塞米韋、利巴韋林、鹽酸金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、曱磺酸沙奎那韋、司他夫定、鹽酸伐昔洛韋、扎西他濱、扎那米韋和齊多夫定。所述至少一種大環(huán)內(nèi)酯抗感染藥物可以是選自以下的至少一種阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素堿、依托紅霉素琥乙紅霉素、乳糖酸紅霉素和硬脂酸紅霉素。所述至少一種別類抗感染藥物可以是選自以下的至少一種氨曲南、桿菌肽、氯霉素琥珀酸鈉、鹽酸克林霉素、鹽酸克林霉素椋櫚酸酯、磷酸克林霉素、亞胺培南和西司他丁鈉、美羅培南、粗晶呋喃妥因、^:晶呋喃妥因、奎奴普丁/達福普汀鹽酸壯觀霉素、曱氧節(jié)氨嘧啶和鹽酸萬古霉素。(參見例如20(9/Z>wg//aw必ooA的第24-214頁。)所述至少一種正性肌力藥物可以是選自以下的至少一種乳酸氨利酮、地高辛和乳酸米利酮。所述至少一種抗心律失常藥物可以是選自以下的至少一種腺苷、鹽酸胺碘酮、硫酸阿托品、溴千胺甲苯磺酸鹽、鹽酸地爾硫卓、丙吡胺、磷酸雙異丙吡胺、鹽酸艾司洛爾、醋酸氟卡尼、富馬酸伊布利特、鹽酸利多卡因、鹽酸美西律、鹽酸莫里西嗪、苯妥英、苯妥英、普魯卡因胺、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、奎尼丁重硫酸鹽、奎尼丁葡萄糖酸鹽、奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽、硫酸奎尼丁、索他洛爾、鹽酸妥卡胺和鹽酸維拉帕米。所述至少一種抗心絞痛藥物可以是選自以下的至少一種阿羅地平^^黃酸鹽、亞硝酸異戊酯、鹽酸千普地爾、鹽酸地爾硫卓、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、硝酸甘油、鹽酸普萘洛爾、維拉帕米和鹽酸維拉帕米。所述至少一種抗高血壓藥物可以是選自以下的至少一種醋丁洛爾鹽酸鹽、^^黃酸氨氯地平、阿替洛爾、鹽酸貝那普利、鹽酸倍他洛爾、富馬酸比索洛爾、坎地沙坦西酯、卡托普利、鹽酸卡替洛爾、卡維地洛、可樂定、鹽酸可樂定、二氮嗪、鹽酸地爾硫卓、甲磺酸多沙唑溱、依那普利拉、馬來酸依那普利、甲磺酸依普羅沙坦、非洛地平、甲磺酸非諾多泮、福辛普利鈉、乙酸氯壓胍、硫酸胍那決爾、鹽酸胍法辛、鹽酸肼苯。達溱、依貝沙坦、依拉地平、鹽酸拉貝洛爾、賴諾普利、氯沙坦鉀、甲基多巴、鹽酸曱基多巴乙酯、琥珀酸美托洛爾、酒石酸美多洛爾、米諾地爾、鹽酸莫西普利、納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、硝普鈉、硫酸噴布洛爾、哌道普利特丁胺、曱基磺酸酚妥拉明、"l味洛爾、鹽酸哌唑溱、鹽酸普萘洛爾、鹽酸喹那普利、雷米普利、替米沙坦、鹽酸特拉唑。秦、馬來酸p塞嗎心安、群多普利、纈沙坦和鹽酸維拉帕米。所述至少一種抗血脂藥物可以是選自以下的至少一種阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、考來烯胺、鹽酸降脂寧、非諾貝特(微粉化)、氟伐他汀鈉、吉非貝齊、洛伐他汀、煙酸、普伐他汀鈉和辛伐他汀。所述至少一種別類心血管藥物可以是選自以下的至少一種阿昔單抗、前列地爾、鹽酸阿布他明、西洛他唑、硫酸氫氯吡格雷、雙嘧達莫、依替巴肽、鹽酸米多君、己酮可可堿、鹽酸噻氯匹定和鹽酸替羅非班。(參見例如A^ra/"g^07Z>wgZ/a"必ooA:的第215-336頁)。所述至少一種非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物或解熱藥物可以是選自以下的至少一種對乙酰氨基酚、阿司匹林、三水楊酸膽石威鎂、二氟尼柳和水楊酸鎂。所述至少一種非甾體類抗炎藥物可以是選自以下的至少一種塞來考昔、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、依托度酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲咮美辛、三水吲哚美辛鈉、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、嗨丙嗪、p比羅昔康、羅非考希和舒林酸。所述至少一種麻醉性或阿片類鎮(zhèn)痛藥物可以是選自以下的至少一種鹽酸阿芬他尼、鹽酸叔丁啡、酒石酸布托非諾、磷酸可待因、硫酸可待因、枸櫞酸芬太尼、芬太尼透皮系統(tǒng)、芬太尼透粘膜劑、氫嗎啡酮鹽酸鹽、哌替啶鹽酸鹽、美沙酮鹽酸鹽、鹽酸嗎啡、碌u酸嗎啡、酒石酸嗎啡、納布啡鹽酸鹽、氧可酮鹽酸鹽、氧可酮果膠酸鹽(pectinate)、氧嗎啡酮鹽酸鹽、噴他佐辛鹽酸鹽、噴他佐辛鹽酸鹽和納洛酮鹽酸鹽、乳酸噴他佐辛、丙氧芬鹽酸鹽、萘磺酸丙氧芬、雷米芬太尼鹽酸鹽、檸檬酸舒芬太尼和鹽酸曲馬多。所述至少一種鎮(zhèn)靜催眠藥物可以是選自以下的至少一種水合氯醛、艾司唑侖、氟西泮鹽酸鹽、戊巴比妥、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、司可巴比妥鈉、替馬西泮、三唑侖、扎來普隆和酒石酸扎來普隆。所述至少一種抗驚厥藥物可以是選自以下的至少一種乙酰唑胺鈉、卡馬西平、氯硝西泮、氯氮萆二鉀、地西泮、正丙基戊酸鈉二聚物、乙琥胺(ethosuximde)、鄰苯妥英鈉、加巴噴丁、拉莫三。秦、硫酸鎂、苯巴比妥、苯巴比妥鈉、苯妥英、苯妥英鈉、苯妥英鈉(延伸型)、樸米酮、硫加賓鹽酸鹽、托吡酯、丙戊酸鈉和丙戊酸。所述至少一種抗抑郁藥物可以是選自以下的至少一種阿米替林鹽酸鹽、樸酸阿米替林、阿莫沙平、安非他酮鹽酸鹽、氫溴酸西酞普蘭、氯米帕明鹽酸鹽、鹽酸地昔帕明、鹽酸多塞平、鹽酸氟西汀、米帕明鹽酸鹽、樸酸米帕明、米爾他扎平、鹽酸奈法唑酮、去甲替林鹽酸鹽、鹽酸帕羅西汀、硫酸苯乙肼、鹽酸舍曲林、硫酸反苯環(huán)丙胺、馬來酸去米帕明和鹽酸文拉法辛。所述至少一種抗焦慮藥物可以是選自以下的至少一種阿普唑侖、丁螺環(huán)酮鹽酸鹽、利眠寧、利眠寧鹽酸鹽、氯氮蕈二鉀、地西泮、鹽酸多塞平、雙羥蔡酸輕口秦、鹽酸羥噪、樸酸羥溱、勞拉西泮、mephrobamate、鹽酸咪達唑侖和奧沙西泮。所述至少一種抗精神病藥物可以是選自以下的至少一種鹽酸氯丙嗪、氯氮平、癸酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、洛沙平鹽酸鹽、琥珀酸洛沙平、苯磺酸美索達嗪、嗎茚酮鹽酸鹽、奧氮平、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、富馬酸會硫平、立哌利酮、鹽酸硫利達。秦、替沃p塞噸、替沃p塞噸鹽酸鹽和三氟拉。秦鹽酸鹽。所述至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑可以是選自以下的至少一種硫酸苯丙胺、咖啡因、硫酸右苯丙胺、多沙普侖鹽酸鹽、鹽酸曱基苯丙胺、鹽酸哌曱酯、莫達非尼、匹莫林和芬特明鹽酸鹽。所述至少一種抗帕金森病藥物可以是選自以下的至少一種鹽酸金剛烷胺、曱磺酸苯托品、比哌立登鹽酸鹽、乳酸比哌立登、甲磺酸溴隱亭、卡比多巴-左旋多巴、恩他卡朋、左旋多巴、曱磺酸培高利特、普拉克索二鹽酸鹽、羅平尼咯鹽酸鹽、司立吉林鹽酸鹽、托卡朋和鹽酸苯海索。所述至少一種別類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可以是選自以下的至少一種安非他酮鹽酸鹽、多奈哌齊鹽酸鹽、氟哌利多、馬來酸氟伏沙明、碳酸鋰、檸檬酸鋰、那拉曲坦鹽酸鹽、尼古丁離子交換樹脂、尼古丁透皮系統(tǒng)、丙泊酚、苯甲酸利扎曲坦、鹽酸西布曲明一水合物、琥珀酸舒馬曲坦、鹽酸他克林和佐米曲坦。(參見例如M^Z"gDrwg/7a"必ooA:的第337-530頁)。所述至少一種膽堿能藥物(例如擬副交感神經(jīng)藥物)可以是選自以下的至少一種曱氨酰曱基膽堿、依芬氯銨、溴化新斯的明、曱基硫酸新斯的明、水楊酸毒扁豆^咸和溴吡咬新斯的明。所述至少一種抗膽》成能藥物可以是選自以下的至少一種硫酸阿托品、雙環(huán)胺鹽酸鹽、格隆胺、莨菪堿、硫酸莨菪堿、溴普魯本辛、東莨菪堿、丁溴東莨菪堿和氫溴酸東莨菪堿。所述至少一種腎腺素能藥物(擬交感神經(jīng)藥物)可以是選自以下的至少一種多巴酚丁胺鹽酸鹽、鹽酸多巴胺、重酒石酸間羥胺、重酒石酸去曱腎上腺素、苯福林鹽酸鹽、假麻黃堿鹽酸鹽和石危酸偽麻黃-咸。所述至少一種腎腺素能阻斷劑(交感神經(jīng)抑制劑)可以是選自以下的至少一種曱磺酸二氫麥角胺、酒石酸麥角胺、馬來酸美西角胺和鹽酸普萘洛爾。所述至少一種骨骼月il^弛劑可以是選自以下的至少一種巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林鹽酸鹽、單曲林鈉、美索巴莫和鹽酸替扎尼定。所述至少一種神經(jīng)肌肉阻斷劑可以是選自以下的至少一種苯磺酸阿曲庫銨、笨磺酸順阿曲庫銨、氯化杜什庫胺、氯化米伐克龍、泮庫溴銨、哌庫溴銨、雷帕庫碘銨、羅庫溴銨、氯化丁二酰膽堿、氯化筒箭毒堿和維庫溴銨。(參見例如iVwra'"g2007Z>wgi/aw必ooA:的第531-84頁)。所述至少一種抗組胺藥物可以是選自以下的至少一種馬來酸溴苯那敏、鹽酸西替力溱、馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸賽庚啶、鹽酸苯海拉明、鹽酸非索非那定、氯雷他定、鹽酸異丙溱、氨茶堿氯丙嗪和鹽酸曲普利啶。所述至少一種支氣管擴張藥物可以是選自以下的至少一種沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、氨茶堿、硫酸阿托品、硫酸麻黃堿、腎上腺素、重酒石酸腎上腺素、腎上腺素鹽酸鹽、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、異丙腎上腺素鹽酸鹽、硫酸異丙腎上腺素、左沙丁胺醇鹽酸鹽、硫酸奧西那林、膽茶堿(oxtriphylline)、乙酸吡丁醇、昔萘酸沙美特羅、硫酸特布他林和茶堿。所述至少一種祛痰藥物或鎮(zhèn)咳藥物可以是選自以下的至少一種笨佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待因、氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明、愈創(chuàng)甘油醚和鹽酸氫嗎啡酮。所述至少一種別類呼吸道藥物可以是選自以下的至少一種乙酰半胱氨酸、二丙酸倍氯米松、貝拉康坦、布地奈德、calfactant、色苷酸鈉、阿法鏈道酶、依前列醇鈉、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、孟魯斯特鈉、奈多羅米鈉、帕利珠單抗、曲安奈德、扎魯司特和棄白通。(參見例如A^m'"gDrag/fa"必ooA:的第585-642頁)。所述至少一種抗酸藥物、吸附劑或排氣藥物可以是選自以下的至少一種碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸鈣、鎂加鋁、氫氧化鎂、氧化鎂、西曱硅油和碳酸氬鈉。所述至少一種消化酶或膽石溶解劑可以是選自以下的至少一種胰酶、胰脂肪酶和熊去氧膽酸。所述至少一種止瀉藥物可以是選自以下的至少一種硅鎂土、堿式水楊酸鉍、聚卡波非鈣、鹽酸地芬諾酯和硫酸阿托品、洛哌丁胺、乙酸奧曲肽、阿片酊和阿片酊(含樟腦)。所述至少一種輕瀉藥物可以是選自以下的至少一種鉍索多爾(bisocodyl)、聚卡波非鈣、藥鼠李皮、藥鼠李皮芳香流浸膏、藥鼠李皮流浸膏、蓖麻油、多庫酯鈣、多庫酯鈉、甘油、乳酮糖、杵檬酸鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、甲基纖維素、礦物油、聚乙二醇或電解質(zhì)溶液、歐車前、番瀉葉和磷酸鈉。所述至少一種止吐藥物可以是選自以下的至少一種鹽酸氯丙溱、茶苯海明、甲磺酸多拉司瓊、屈大麻酚、鹽酸格拉司瓊、鹽酸麥克洛嗪、加氧氯普胺鹽酸鹽、鹽酸昂丹司瓊、奮乃靜、丙氯拉。秦、乙二磺酸普魯氯溱、馬來酸丙氯拉噪、鹽酸異丙溱、東萊菪堿、馬來酸硫乙拉溱和鹽酸曲美千胺。所述至少一種抗?jié)兯幬锟梢允沁x自以下的至少一種西咪替丁、鹽酸西咪替丁、法莫替丁、蘭索拉唑、米索前列醇、尼扎替丁、奧美拉唑、雷貝普拉唑鈉、雷尼替丁檸檬酸鉍、鹽酸雷尼替丁和硫糖鋁。(參見例如M^w'"g^^^>2^//<^必00&的第643-95頁)。所述至少一種皮質(zhì)類固醇可以是選自以下的至少一種倍他米松、乙酸倍他米松或倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉、乙酸可的+>、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、乙酸氟氬可的松、氫化可的松、乙酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸鹽、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、曱基潑尼松龍、乙酸甲基潑尼松龍、曱潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍、乙酸潑尼松龍、氫化潑尼松磷酸鈉、叔丁乙酸氫化潑尼松、潑尼松、曲安西龍、曲安奈德和二乙酸曲安西龍。所述至少一種雄激素或促合成代謝類甾醇可以是選自以下的至少一種達那唑、氟甲睪酮、甲基睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮和睪酮透皮系統(tǒng)。所述至少一種雌激素或孕酮可以是選自以下的至少一種酯化雌激素、雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌二醇/乙酸炔諾酮透皮系統(tǒng)、戊酸雌二醇、雌激素(綴合)、哌溱雌酮硫酯、炔雌醇、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和二乙酸炔諾醇、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和二乙酸炔諾醇、炔雌醇和左炔諾孕酮、炔雌醇和炔諾酮、炔雌醇和乙酸炔諾酮、炔雌醇和炔諾將酯、炔雌醇和炔諾孕酮、炔雌醇和炔諾酮和乙酸鹽和富馬酸亞鐵、左炔諾孕酮、醋酸曱羥孕酮、美雌醇和炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、炔諾孕酮和孕酮。所述至少一種促性腺激素可以是選自以下的至少一種乙酸加尼瑞克、乙酸促性腺激素釋放激素、乙酸組胺瑞林和促生育素。所述至少一種抗糖尿病藥物或胰高血糖素可以是選自以下的至少一種阿卡波糖、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡。秦、胰高血糖素、格列本脲、胰島素、鹽酸二甲雙胍、米格列醇、吡格列酮鹽酸鹽、瑞格列奈、馬來酸羅西格列酮和曲格列酮。所述至少一種甲狀腺激素可以是選自以下的至少一種左旋曱狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉、復方甲狀腺素和曱狀腺劑。所述至少一種曱狀腺激素拮抗劑可以是選自以下的至少一種曱硫咪唑、碘化鉀、械化鉀(飽和溶液)、丙硫氧嘧咬、放射性碘(碘化鈉1311)和強碘溶液。所述至少一種垂體激素可以是選自以下的至少一種促腎皮素、促皮質(zhì)素、乙酸去氨加壓素(desmophressinacetate)、乙酸亮丙立德、儲庫型促腎皮素、索嗎托非、生長激素和血管加壓素。所述至少一種副曱狀腺樣藥物可以是選自以下的至少一種calcifediol、降鈣素(人)、降鈣素(鮭魚)、4丐三醇、雙氫速甾醇和1-羥基-亞乙基-l,l-二膦酸二鈉。(參見例如iVwra/"g2WUDrag腸必oo"勺第696-796頁)。所述至少一種利尿藥物可以是選自以下的至少一種乙酰唑胺、乙酰唑胺鈉、阿米洛利鹽酸鹽、布美他尼、氯p塞酮、利尿酸鈉、依地尼酸、呋塞米、氫氯噻溱、吲噠帕胺、甘露糖醇、美扎拉宗、螺內(nèi)酯、托賽米、氨苯蝶呤和尿素。所述至少一種電解質(zhì)或交換溶液可以是選自以下的至少一種乙酸4丐、碳酸4丐、氯化鈣、檸檬酸鉤、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣(二元)、磷酸鈣(三元)、葡聚糖(高分子量)、葡聚糖(低分子量)、羥乙基淀粉、氯化鎂、硫酸鎂、乙酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、林格氏注射液、林^"氏注射液(含乳酸)和氯化鈉。所述至少一種酸化劑或堿化劑可以是選自以下的至少一種碳酸氫鈉、乳酸鈉和氨丁三醇。(參見例如^Vz^&g20WDn^7/a"必ooA:的第797-833頁)。所述至少一種補血劑可以是選自以下的至少一種富馬酸亞纟失、葡糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、硫酸亞鐵(干燥)、葡聚糖鐵、山梨醇鐵、多糖-鐵復合物和葡萄糖酸鈉鐵復合物。所述至少一種抗凝血劑可以是選自以下的至少一種阿地肝素鈉、達特肝素鈉、達那肝素鈉、依諾肝素鈉、肝素鈣、肝素鈉和華法林鈉。所述至少一種血液衍生物可以是選自以下的至少一種白蛋白5%、白蛋白25%、抗血友病因子、抗抑制劑凝結(jié)劑復合物、抗凝血酶m(人)、因子ix(人)、因子ix復合物和血漿蛋白成分。所述至少一種溶栓酶可以是選自以下的至少一種阿替普酶、復合纖溶酶鏈激酶、瑞替普酶(重組)、鏈激酶和尿激酶。(參見例如M/ra/"gZ>wg//<3"必00&的第834-66頁)。所述至少一種烷基化藥物可以是選自以下的至少一種白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、鹽酸氮芥、美法侖、鹽酸美法侖、鏈佐星、替莫唑胺和塞替派。所述至少一種抗代謝藥物可以是選自以下的至少一種卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰噪呤、甲氨喋呤、曱氨喋呤鈉和硫鳥嘌呤。所述至少一種抗生素類抗腫瘤藥物可以是選自以下的至少一種硫酸博來霉素、放線菌素、檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體、鹽酸表柔比星、鹽酸伊達比星、絲裂霉素、噴司他丁、普卡霉素和戊柔比星。所述至少一種改變激素平衡的抗腫瘤藥物可以是選自以下的至少一種阿那曲唑、比卡魯胺、雌莫司汀磷酸鈉、依西美坦、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、來曲唑、乙酸亮丙立德、醋酸曱地孕酮、尼魯米特、乙酸他莫昔芬、睪內(nèi)酯和乙酸托瑞米芬。所述至少一種別類抗腫瘤藥物可以是選自以下的至少一種天冬酰胺酶、芽孢桿菌Calmette-Guerin(BCG)(活的膀胱內(nèi)的(liveintravesical))、達卡巴漆、多西他賽、依托泊苷、磷酸依托泊苷、鹽酸吉西他濱、鹽酸伊立替康、米托坦、鹽酸米托蒽醌、紫杉醇、培門冬酶、吟吩姆鈉、鹽酸丙卡巴肼、利妥昔單抗、替尼泊苷、鹽酸托泊替康、曲妥單抗、維曱酸、硫酸長春堿、硫酸長春新堿和酒石酸長春瑞濱。(參見例如A^m>zgMWZ>wgif""必oo/t的第867-963頁)。所述至少一種免疫抑制劑可以是選自以下的至少一種硫唑噪呤、巴利昔單抗、環(huán)胞菌素、達克珠單抗、淋巴細胞免疫球蛋白、莫羅單抗-CD3、麥考酚酸莫酯、鹽酸麥考酚酸莫酯、西羅莫司和他克莫司。所述至少一種疫苗或類毒素可以是選自以下的至少一種BCG疫苗、霍亂疫苗、白喉和破傷風類毒素(吸附)、白喉和破傷風類毒素和非蜂窩狀百日咳疫苗吸附的、白喉和破傷風類毒素和全細胞百日咳疫苗、B型嗜血桿菌結(jié)合疫苗、曱肝疫苗(失活)、乙肝疫苗(重組)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A&B(純化的表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A&B(亞病毒粒子或純化的亞病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A&B(全病毒顆粒)、日本腦炎病毒疫苗(失活)、萊姆病(重組OspA)、麻滲和腮腺炎和風滲病毒疫苗(活)、麻療和腮腺炎和風滲病毒疫苗(活、減毒)、麻疹病毒疫苗(活、減毒)、腦膜炎球菌多糖疫苗、腮腺炎病毒疫苗(活)、鼠疫疫苗、肺炎球菌疫苗(多價)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(失活)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(活、口服、三價)、狂犬病疫苗(吸附的)、狂犬病疫苗(人二倍體細胞)、狂犬病和腮腺炎病毒疫苗(活)、狂犬病疫苗(活、減毒)、破傷風類毒素(吸附的)、破傷風類毒素(流體)、傷寒疫苗(口服)、傷寒疫苗(胃腸外)、傷寒Vi多糖疫苗、水痘病毒疫苗和黃熱病疫苗。所述至少一種抗毒素或抗蛇毒素可以是選自以下的至少一種黑寡婦蜘蛛抗蛇毒素、響尾蛇科抗蛇毒素(多價)、白喉抗毒素(馬)和抗珊斑眼鏡蛇毒抗蛇毒素。所述至少一種免疫血清可以是選自以下的至少一種巨細胞病毒免疫球蛋白(靜脈內(nèi))、乙型肝炎免疫球蛋白(人)、免疫球蛋白肌內(nèi)、免疫球蛋白靜脈內(nèi)、狂犬病免疫球蛋白(人)、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白靜脈內(nèi)(人)、Rho(D)免疫球蛋白(人)、Rho(D)免疫球蛋白靜脈內(nèi)(人)、破傷風免疫球蛋白(人)和水痘-帶狀皰滲免疫球蛋白。所述至少一種生物反應調(diào)節(jié)劑可以是選自以下的至少一種阿德斯白細胞、a紅細胞生成素、非格司亭、注射用醋S吏格拉替雷、干擾素組合干擾素(alfacon)-l、干擾素a-2a(重組)、干擾素a-^(重組)、干擾素p-la、干擾素p-lb(重組)、干擾素？lb、鹽酸左旋咪哇、奧普瑞白介素和沙格司亭。(參見例如7Vwra/"g20O/Dn^T/a"必ooA第964-l(M0頁)。所述至少一種眼用抗感染藥物可以是選自以下的至少一種桿菌肽、氯霉素、環(huán)丙沙星鹽酸鹽、紅霉素、辟u酸慶大霉素、氧氟沙星0.3%、硫酸多粘菌素B、磺胺醋酰鈉10%、磺胺醋酰鈉15%、磺胺醋酰鈉30%、托普霉素和阿糖腺苦。所述至少一種眼用抗炎藥物可以是選自以下的至少一種地塞米松、地塞米松磷酸鈉、雙氯芬酸鈉0.1%、氟米龍、氟比洛芬鈉、酮咯酸氨丁三醇、乙酸潑尼松龍(混懸劑)和潑尼松龍磷酸鈉(溶液劑)。所述至少一種縮瞳劑可以是選自以下的至少一種氯化乙酰膽堿、卡巴膽堿(目艮內(nèi))、卡巴膽堿(局部)、碘磷靈、匹魯卡因、鹽酸匹魯卡因和硝酸匹魯卡因。所述至少一種散瞳劑可以是選自以下的至少一種硫酸阿托品、環(huán)噴托酯鹽酸鹽、腎上腺素鹽酸鹽、環(huán)硼腎上腺素、氫溴酸后嗎托品、苯福林鹽酸鹽、氫溴酸東萊菪堿和托品酰胺。所述至少一種眼用血管收縮劑可以是選自以下的至少一種萘唑啉鹽酸鹽、羥曱唑啉鹽酸鹽和四氬唑啉鹽酸鹽。所述至少一種別類眼用藥物可以是選自以下的至少一種萘唑啉阿拉可樂定鹽酸鹽、倍他洛爾鹽酸鹽、酒石酸溴莫尼定、卡替洛爾鹽酸鹽、地匹福林鹽酸鹽、多佐胺鹽酸鹽、二富馬酸依美斯汀、焚光素鈉、富馬酸酮替芬、拉坦前列素、左布諾洛爾鹽酸鹽、美替洛爾鹽酸鹽、氯化鈉(高滲)和馬來酸p塞嗎洛爾。所述至少一種耳用藥物可以是選自以下的至少一種硼酸、過氧化脲、氯霉素和三乙醇胺多肽油酸鹽-濃縮物。所述至少一種鼻用藥物可以是選自以下的至少一種二丙酸倍氯米松、布地奈德、硫酸麻黃堿、腎上腺素鹽酸鹽、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、萘唑啉鹽酸鹽、羥曱唑啉鹽酸鹽、苯福林鹽酸鹽、四氫唑啉鹽酸鹽、曲安奈德和鹽酸賽洛哇啉。(參見例如M^/"g2007Dn^/7a"必oo/t第l(Ml-97頁)。所述至少一種局部抗感染藥物可以是選自以下的至少一種阿昔洛韋、兩性霉素B、壬二酸乳膏、桿菌肽、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、紅霉素、硫酸慶大霉素、酮康唑、乙酸磺胺米隆、曱硝唑(局部)、硝酸咪康唑、莫匹羅星、萘替芳鹽酸鹽、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉菌素、銀磺胺嘧啶、特比奈芬鹽酸鹽、特康哇、鹽酸四環(huán)素、p塞康唑和托奈酯。所述至少一種殺橋癬劑或殺虱劑可以是選自以下的至少一種克羅米通、林丹、樸滅司林和除蟲菊酯。所述至少一種局部皮質(zhì)類固醇可以是選自以下的至少一種二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、二乙酸二氟拉松、氟氬松、氟氬松醋酸酯、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、halcionide、氫化可的松、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、糠酸莫米松和曲安奈德。(參見例如7Vw^'"g26>67Drag/^w必ooA:第1098-1136頁)。所述至少一種維生素或礦物質(zhì)可以是選自以下的至少一種維生素A、維生素B復合物、氰鈷胺、葉酸、羥鈷胺、亞葉酸鋅、煙酸、煙酰胺、吡多辛鹽酸鹽、核黃素、鹽酸硫胺素、維生素C、維生素D、膽4丐化(甾)醇、膽鉤化(固)醇、維生素D3、麥角固化醇、維生素D類似物、度骨化醇、帕立骨化醇、維生素E、維生素K類似物、植物曱萘醌、氟化鈉、氟化鈉(局部)、痕量元素、鉻、銅、碘、錳、硒和鋅。所述至少一種熱質(zhì)可以是選自以下的至少一種氨基酸輸液劑(晶體)、氨基酸葡萄糖溶液輸液劑、含電解質(zhì)氨基酸輸液劑、含電解質(zhì)氨基酸葡萄糖溶液輸液劑輸液劑、肝衰竭用氨基酸輸液劑、高代謝應激用氨基酸輸液劑、腎衰竭用氨基酸輸液劑、葡聚糖、脂肪乳劑和中鏈三甘油酯。(參見例如M/m'"g2>wg/^w必ooA第1137-63頁)。本發(fā)明的抗體組合物還可包含至少一種任何合適和有效量的組合物或藥物組合物，所述組合物或藥物組合物包含至少一種凈皮接觸到或給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、動物或患者的抗體，任選還包含至少一種選自以下的藥物TNF拮抗劑(例如但不限于TNF化學或蛋白質(zhì)拮抗劑、TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如p55、p70或p85)或片段、其融合多肽，或者小分子TNF拮抗劑，例如TNF結(jié)合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、奈瑞莫單抗、英夫利昔單抗、依那西普、CDP-571、CDP-870、阿非莫單抗、來那西普等)，抗風濕藥物(例如甲氨喋呤、金諾芬、金硫葡糖、硫唑噪呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥氯喹、來氟米特、sulfasalzine)、肌肉松弛劑、麻醉藥物、非甾類抗炎藥物(NSAID)、止痛藥物、麻醉藥物、鎮(zhèn)靜藥物、局部麻醉藥物、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物藥物(例如氨基糖苷、抗真菌藥物、抗寄生蟲藥物、抗病毒藥物、碳青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺酰胺、四環(huán)素、別的抗微生物藥物)、抗牛皮褲藥、皮質(zhì)類固醇、促合成代謝類甾醇、糖尿病相關(guān)藥物、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、曱狀腺劑、維生素、鈣相關(guān)激素、止瀉藥物、鎮(zhèn)咳藥物、止吐藥物、抗?jié)兯幬?、輕瀉藥物、抗凝血劑、促紅細胞生成素(例如重組人腎紅細胞生成素OC)、非格司亭(例如G-CSF、Neupogen)、沙格司亭(GM-CSF、Leukine)、免疫療法(immunization),免疫球蛋白、免疫抑制劑(例如巴利昔單抗、環(huán)胞菌素、達珠單抗)、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷基化劑、抗代謝藥物、有絲分裂抑制劑、方文射藥物、抗抑郁藥物、抗狂躁劑、安定藥、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥、刺激劑、多奈哌齊、他克林、哞喘藥物、beta激動劑、吸入類固醇、白三烯抑制劑、曱基黃噪呤、色苷酸、腎上腺素或類似物、阿法鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑。這種細胞因子的非限制性實例包括但不限于IL-1至IL-28的任何一個(例如IL-1、IL-2等)。合適的劑量是本領(lǐng)域公知的。參見例如Wellsetal.，eds.,PharmacotherapyHandbook,2ndEdition,AppletonandLange，Stamford,CT(2000);PDRPharmacopoeia;TarasconPocketPharmacopoeia2000,DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda，CA(2000)，這些文獻的每一個通過引用整體結(jié)合到本文中。這種抗癌或抗感染藥物還可包括與至少一種本發(fā)明抗體進行締合、結(jié)合、共配制或共給予的毒素分子。毒素能任選起到選擇性殺滅病理細胞或組織的作用。病理細胞可以是癌細胞或其它細胞。這種毒性可以是但不限于純化或重組的毒性或包含毒素的至少一個功能性細胞毒性結(jié)構(gòu)域的毒素片段，例如選自至少蓖麻毒蛋白、白喉毒素、蛇毒毒素或細菌毒素之一。術(shù)語毒素還包括由任何可在人或其它哺乳動物中引起任何病理狀況(包括毒素休克，可導致死亡)的天然、突變或重組細菌或病毒產(chǎn)生的內(nèi)毒素或外毒素。這種毒素可包括但不限于產(chǎn)腸毒素大腸桿菌(Eco/z')熱不穩(wěn)定腸毒素(LT)、熱穩(wěn)定腸毒素(ST)、^,沃^萄4細胞毒素、氣卓羞^4腸毒素、中毒性休克綜合征毒素-1(TSST-1)、葡萄球菌腸毒素A(SEA)、B(SEB)或C(SEC)、鏈球菌腸毒素等。這種細菌包括但不限于產(chǎn)腸毒素大腸桿菌(ETEC)的各菌抹、腸出血大腸桿菌(Eco")(例如血清型0157:H7的各菌林)、葡萄球菌屬(例如金黃色葡萄球菌0Sto//^/ococci、產(chǎn)膿葡萄球菌(&ap/^/ococcwspyoge"as))、志賀氏菌屬(例如痢疾志賀氏菌(57'g^//a(i"ewten'ae)、弗氏志賀氏菌(67H'geZ/a//ex"en')、鮑氏志賀氏菌(57'(^//0！6qy&7)和宋內(nèi)志賀氏菌(幼fge〃aso朋a'))、沙門氏菌屬(例如模式(Sa/附cwe/to妙/h'、&/mowe〃ac/w/era-5油、S"/wowe〃ae"fm'礎》、梭菌屬(例嘖口C7oWn'(iz'Mm/e/yHwge"s、C/oWnWwmt/折"7e、肉毒沖炎4犬芽孑包m'、Qzmp/z/oZjacfer/efus)、//e//o6acfer屬、(例如//e/Zc^acfer/^/o"')-氣單月包菌屬(例^口5顯和氣單月包菌(v4erawzo"asso6W^)、嗜水氣單胞菌(^er蘭cw"s卻t/ra/M")、脈鼠氣單胞菌^4m膨wasc腦'ae》、尸/e&omo"oss/n'ge〃ozW&y、1^rw'"aew&raco/"/ca、f瓜菌屬(移寸^口霍^U瓜菌(P76n'osc/zo/erafe)、P76n'cw/wraf/7emo/_y"Ci)、克雷^f白氏菌屬、纟錄膿沖干菌(尸"M(io,"(^aerw一o一和鏈球菌屬。參見例如Stein，ed.，INTERNALMEDICINE,3rded.，pp1-13,Little,BrownandCo"Boston,(1990);Evansetal.,eds.,BacterialInfectionsofHumans:EpidemiologyandControl,2d.Ed.,pp239-254，PlenumMedicalBookCo.，NewYork(1991);Mandelletal,g^inciplesandPracticeofInfectiousDiseases,3d.Ed.,ChurchillLivingstone,NewYork(1990);Berkowetal,eds.,777eA/e廠cA:Afowwa/,16thedition,MerckandCo.，Rahway，N丄，1992;"Woodetal,FEMSMicrobiologyImmunology,76:121-134(1991);Ma腦ketal，Science,248:705-711(1990)，這些參考文獻的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明的抗體化合物、組合物或組合還可包含至少一種任何合適的助劑，如但不限于稀釋劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、鹽、親脂溶劑、防腐劑、佐劑等。優(yōu)選藥物可接受的助劑。這種無菌溶液的非限制性實例和制備方法是本領(lǐng)^/>知的，如^f旦不限于Gennaro，Ed.,iem/"g加4P/wr歸cew"'cci/5Wewces,18Edition,MackPublishingCo.(Easton,PA)1990。可以例行地選擇出適合于抗體、片段或變體組合物的給藥方式、溶解度和/或穩(wěn)定性的藥物可接受載體，這是本領(lǐng)域公知的或在本文中有描述?？捎糜诒景l(fā)明的藥物賦形劑和添加劑包括但不限于蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂質(zhì)和碳水化合物(例如糖，包括單糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生糖，如醛醇、醛糖酸、酯化糖等；多糖或糖聚合物)，它們可以單獨或組合存在，單獨或組合在一起占重量或體積的1-99.99%。示例性的蛋白質(zhì)賦形劑包括血清白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白等。還能以緩沖能力起作用的代表性的氨基酸/抗體成分，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、曱硫氨酸、苯丙氨酸、天冬甜素等。一種優(yōu)選的氨基酸是甘氨酸。適用于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑包括例如單糖如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；及醛醇如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(葡萄糖醇)、肌醇等。優(yōu)選用于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑是甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。抗體組合物還可包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑，通常該緩沖劑是從有機酸或堿制備的鹽。代表性的緩沖劑包括有機酸鹽，如檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸、>暖酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二曱酸的鹽；Tris、鹽酸氨丁三醇或磷酸鹽緩沖劑。優(yōu)選用于本發(fā)明的緩沖劑是有機酸鹽如檸檬酸鹽。另外，本發(fā)明的抗體組合物可包括高分子賦形劑/添加劑，如聚乙烯吡咯烷酮、ficoll(—種高分子糖)、葡萄糖結(jié)合劑(例如環(huán)糊精如2-羥丙基-(3-環(huán)糊精)、聚乙二醇、矯味劑、抗微生劑、甜味劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如聚山梨醇酯如"TWEEN20"和"TWEEN80")、脂質(zhì)(辨如磷脂、脂肪酸)、類固醇(例如膽固醇)和螯合劑(例如EDTA)。這些和另外已知的適用于本發(fā)明抗體及其部分或變體組合物的藥物賦形劑和/或添加劑是本領(lǐng)域公知的，例如列舉在"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy",19ed.,Williams&Williams,(1995)和在"Physician，sDeskReference",52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ(1998)，這兩篇文獻的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。優(yōu)選的載體或賦形劑材料是碳水化合物(例如糖類和醛醇)和緩沖劑(例如檸檬酸鹽)或高分子劑。示例性的載體分子是都多糖、透明質(zhì)酸，它們可用于關(guān)節(jié)內(nèi)遞藥。制劑前文提到，本發(fā)明提供穩(wěn)定的制劑，其優(yōu)選包含磷酸鹽緩沖劑及鹽水或選定的鹽，以及含有防腐劑的防腐溶液和制劑，以及適用于藥用或獸用的多用途防腐制劑，包含有至少一種在藥物可接受制劑中的抗體。防腐制劑在含水稀釋劑中含有至少一種已知的防腐劑或，或者任選選自至少以下之一苯酚、間甲酚、對曱酚、鄰甲酚、氯甲酚、千醇、亞硝酸苯汞、苯氧基乙醇、曱醛、氯丁醇、氯化鎂(例如六水氯化4美)、羥苯烷酯類(羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯等)、苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、脫氫乙酸鈉和硫柳汞及它們的聚合物或混合物?？梢允褂萌魏魏线m的濃度或混合物，這是本領(lǐng)域公知的，如約0.0015%，或者其中的任何范圍、數(shù)值或分數(shù)。非限制性實例包括無防腐劑、約0.1-2%間曱酚(例如0.2、0.3.0.4、0.5、0.9、1.0%)、約0.1-3%千醇(例如0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、約0.001-0.5%硫柳汞(例如0.005、0.01)、約0.001-2.0%苯酚(例如0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005-1.0%羥苯烷酯類(例如0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)等。前文提到，本發(fā)明提供制造品，其包括包裝材料和至少一個小瓶，該d、瓶裝有至少一種抗體與規(guī)定的緩沖劑和/或防腐劑的溶液，該緩沖劑和/或防腐劑任選在含水稀釋液中，其中所述包裝材料包括標簽，該標簽標明該溶液能保持l、2、3、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72小時或更長的時間。本發(fā)明還包括這才羊的制造品，其包括包裝材料、裝有凍干的至少一種抗體的第一小弁瓦和裝有規(guī)定的緩沖劑或防腐劑的含水稀釋液的第二小瓶，其中所述包裝材料包括標簽，該標簽指導患者將該至少一種抗體在含水稀釋液中復溶，以形成能保持24小時或更長時間的溶液。依照本發(fā)明使用的該至少一種抗體可通過重組方法生產(chǎn)，包括從哺乳動物細胞或轉(zhuǎn)基因制備物生產(chǎn)，或者可從其它生物來源純化，這在本文中有描述或是本領(lǐng)域公知的。至少一種抗體在本發(fā)明產(chǎn)品中的范圍包括復溶時所產(chǎn)生的量，如果是在濕/干系統(tǒng)中的話為約1.0pg/ml至約1000mg/ml的濃度，不過更低或更高的濃度也可行且取決于預定的遞送介質(zhì)，例如溶液制劑會與透皮貼劑、肺部方法、透黏膜方法或滲透方法或微泵方法不同。優(yōu)選地，含水稀釋液任選還包含藥物可接受的防腐劑。優(yōu)選的防腐劑包括選自以下的防腐劑苯酚、間曱酚、對甲酚、鄰曱酚、氯甲酚、千醇、羥苯烷酯類(羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯等)、苯扎氯銨、千索氯銨、脫氫乙酸鈉、硫柳汞或者它們的混合物。制劑中所用的防腐劑的濃度是足以產(chǎn)生抗微生物效果的濃度。這種濃度取決于所選的防腐劑，技術(shù)人員是容易確定的。其它賦形劑例如等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑和防腐劑增強劑可任選和優(yōu)選加到稀釋液中。等滲劑如甘油通常是以已知濃度使用。優(yōu)選加入生理上可耐受的緩沖劑，以改進pH控制性。制劑可覆蓋寬范圍的pH值，如從約pH4至約pH10，優(yōu)選的范圍是約pH5至約pH9，最優(yōu)選的范圍是約6.0至約8.0。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑的pH在約6.8和約7.8之間。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑，最優(yōu)選磷酸鈉，特別是磷酸緩沖鹽水(PBS)。其它添加劑也可任選加入到制劑或組合物中以減少聚集現(xiàn)象，所述添加劑如藥物可接受的增溶劑如Tween20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯)、Tween40(聚氧乙烯P0)失水山梨醇單棕櫚酸酯)、Tween80(聚氧乙烯(加)失水山梨醇單油酸酯)、PluronicF68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或非離子型表面活性劑如聚山梨醇酯20或80或者泊洛沙姆184或188、Pluronic⑧聚醚、其它嵌段共聚物，以及螯合劑如EDTA和EGTA。如果使用泵或塑料容器來給予制劑，則這些添加劑特別有用。藥物可接受表面活性劑的存在能減輕蛋白質(zhì)發(fā)生聚集的傾向。本發(fā)明制劑可通過這樣的方法制備，該方法包括將至少一種抗體與選自以下的防腐劑在含水稀釋液中混合苯酚、間曱酚、對曱盼、鄰曱酚、氯曱酚、千醇、羥苯烷酯類(羥苯曱酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯等)、苯扎氯銨、千索氯銨、脫氫乙酸鈉、硫柳汞或者它們的混合物。在含水稀釋液中混合至少一種抗體和防腐劑是用常規(guī)的溶解和混合程序來進行。為制備合適的制劑，例如將在緩沖溶液中的測定量的至少一種抗體與在緩沖溶液中的所需防腐劑進行組合，該防腐劑的量足以使蛋白質(zhì)和防腐劑在所需的濃度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會知道這個方法的各種變化方案。例如，各成分的加入順序、另外的添加劑釋放加入、制備制劑所用的溫度和pH,都是可針對所用的濃度和給藥方式加以優(yōu)化的因素。所提出權(quán)利要求的制劑可作為透明溶液提供給患者，或者作為雙小瓶提供，其中一個小瓶裝有凍干的至少一種抗體，第二小瓶裝有水、防腐劑和/或賦形劑，優(yōu)選是在含水稀釋液中的磷酸緩沖劑和/或鹽水和選定的鹽，該抗體用該第二小瓶進行復溶。單一溶液小瓶或需要復溶的雙小瓶都可重復使用多次，且可滿足患者治療的單個循環(huán)或多個循環(huán)，因此能提供比現(xiàn)有的治療方案更為方便的治療方案。所提出權(quán)利要求的本發(fā)明制造品可用于在一段時間范圍內(nèi)進行給藥，該時間范圍可從即刻到24小時或更長的時間。因此，所提出權(quán)利要求的本發(fā)明制造品能給患者提供明顯的好處。本發(fā)明制劑可任選在約2°C至約40。C的溫度下安全儲藏并長時間保持蛋白質(zhì)的生物活性，因此包裝標簽可以標明溶液能保持和/或使用6、12、18、24、36、48、72或96小時或更長時間。如果使用了防腐稀釋液，這個標簽可標明可使用l-12個月時間、半年時間、一年半時間和/或兩年時間。至少一種本發(fā)明抗體的溶液可通過這樣的方法制備，該方法包括將至少一種抗體在含水稀釋液中混合。混合是用常規(guī)的溶解和混合程序來進行。為制備合適的稀釋液，例如將測定量的至少一種抗體在水或緩沖劑中進行組合，組合的量足以使蛋白質(zhì)和任選防腐劑或緩沖劑在所需的濃度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會確知這個方法的各種變化方法。例如，各成分的加入順序、另外的添加劑釋放加入、制備制劑所用的溫度和pH，都是可針對所用的濃度和給藥方式加以優(yōu)化的因素。所提出權(quán)利要求的產(chǎn)品可作為透明溶液提供給患者，或者作為雙小瓶提供，其中一個小瓶裝有凍干的至少一種抗體，第二小瓶裝有含水稀釋液，該抗體用該第二小瓶進行復溶。單一溶液小瓶或需要復溶的雙小瓶都可重復使用多次，且可滿足患者治療的單個循環(huán)或多個循環(huán)，因此能提供比現(xiàn)有的治療方案更為方便的治療方案。所提出權(quán)利要求的產(chǎn)品可這樣間接地提供給患者，即將透明溶液或其中一個小瓶裝有凍干的至少一種抗體、第二小瓶裝有含水稀釋液的雙d、瓶(該抗體用該第二小瓶進行復溶)提供給藥房、診所或其它這種機構(gòu)和設施。在這種情況下的透明溶液可以達1升或甚至更大的體積，從而提供大庫存，藥房或診所可從中一次或多次取出份量較小的至少一種抗體溶液并轉(zhuǎn)移到較小的小瓶中，以提供給其客戶和/或患者。包含單小瓶系統(tǒng)的公知裝置包括溶液遞送用筆式注射器裝置，如BDPens、BDAutojector、Humaject'NovoPen、B-DPen、AutoPen和OptiPen、GenotropinPen、GenotronormPen、HumatroPen、Reco-Pen、RoferonPen、Biojector、Iject、J-tipNeedle-FreeInjector、Intraject、Medi-JectR,例i口由BectonDickensen(FranklinLakes,NJ,www.bectondickenson.com);Disetronic(Burgdorf,Switzerland,www.disetronic.com);Bioject，Portland,Oregon(www.bioject,com);NationalMedicalProduct;WestonMedical(Peterborough,UK，www.weston-medical.com);Medi-JectCorp(Minneapolis,MN,www.mediject.com)所制造或開發(fā)，以及類似的合適裝置。包含雙小瓶系統(tǒng)的公知裝置包括那些在藥液筒(cartridge)中將凍干藥物復溶、復溶溶液在該藥液筒進行遞送的筆式注射器系統(tǒng)，如HumatroPen⑧。其它合適裝置的實例包括預充注射器、自動注射器、無針注射器和無針靜脈輸注管。本發(fā)明所提出權(quán)利要求的產(chǎn)品包括包裝材料。包裝材料除了提供監(jiān)管機構(gòu)所要求的信息外，還提供可使用產(chǎn)品的條件。本發(fā)明的包裝材料給患者提供關(guān)于兩小瓶濕/干產(chǎn)品的使用指導，以指導他們將至少一種抗體在含水稀釋液中復溶形成溶液，并在2-24小時或更長的時間將該溶液。對于單小瓶溶液產(chǎn)品，標簽標明這種溶液可在2-24小時或更長的時間里使用。本領(lǐng)域所提出權(quán)利要求的產(chǎn)品可用于人藥物產(chǎn)品用途。本發(fā)明制劑可通過這樣的方法制備，該方法包括將至少一種抗體和選定的緩沖劑(優(yōu)選含有鹽水或選定的鹽的磷酸鹽緩沖劑)進行混合。在含水稀釋液中混合至少一種抗體和緩沖劑是用常規(guī)的溶解和混合程序來進行。為制備合適的制劑，例如將在水或緩沖劑中的測定量的至少一種抗體與在水中的所需緩沖劑進行組合，該所需緩沖劑的量足以使蛋白質(zhì)和緩沖劑在所需的濃度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會確知這個方法的各種變化方法。例如，各成分的加入順序、另外的添加劑釋放加入、制備制劑所用的溫度和pH,都是可針對所用的濃度和給藥方式加以優(yōu)化的因素。所提出權(quán)利要求的穩(wěn)定或防腐制劑可作為透明溶液提供給患者，或者作為雙小瓶提供，其中一個小瓶裝有凍干的至少一種抗體，第二小瓶裝有在含水稀釋液中的防腐劑和/或緩沖劑和賦形劑，該抗體用該第二小瓶進行復溶。單一溶液小瓶或需要復溶的雙小瓶都可重復使用多次，且可滿足患者治療的單個循環(huán)或多個循環(huán)，因此能提供比現(xiàn)有的治療方案更為方便的治療方案。其它制劑或者穩(wěn)定抗體的方法可導致產(chǎn)生包含抗體的凍干粉的非透明溶液。非透明溶液包括包含顆粒懸浮物的制劑，所述顆粒為在可變尺寸的結(jié)構(gòu)中含有抗體的組合物，所述結(jié)構(gòu)各稱為微球體、微顆粒、納米顆粒、納米球體或脂質(zhì)體。這種含有活性物質(zhì)的相對均勻、基本上球形的顆粒制劑，如美國專利4,589,330所教導可這樣形成將含有活性物質(zhì)的水相與聚合物和非水相進行接觸，然后蒸發(fā)非水相而從水相中凝聚出顆粒。多孔微顆粒如美國專利4,818,542所教導可這樣制備采用含有活性物質(zhì)的第一相和分散于連續(xù)溶劑中的聚合物，并通過冷凍干燥或稀釋-萃取-沉淀將所述溶劑從所得懸浮液中除去。用于這種制備的優(yōu)選聚合物是選自以下的天然或合成的共聚物或聚合物明膠、瓊膠、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、膠原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(s-己內(nèi)酯)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乳酸)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)、聚(P-羥基丁酸)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯、聚(2-氰基丙烯酸烷酯)、聚(曱基丙烯酸羥乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羥乙基DL-天冬酰胺)、聚(酯脲)、聚(L-苯丙氨酸/乙二醇/1,6-二異氰酸己烷)和聚(曱基丙烯酸甲酯)。特別優(yōu)選的聚合物是聚酉旨，如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(e-己內(nèi)酯)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乳酸)和聚(e-己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)?？捎糜谌芙饩酆衔锖?或活性物質(zhì)的溶劑包括水、六氟異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、己烷、苯或六氟丙酮(倍半水合)。將含活性物質(zhì)的相與第二相分散在一起的方法，可包括用壓力迫使所述第一相卸通過噴嘴中的孔口以實現(xiàn)液滴形成。干法制劑可通過凍干法之外的方法產(chǎn)生，如通過噴霧干燥或通過蒸發(fā)溶劑萃取或通過結(jié)晶組合物的沉淀，然后通過一個或多個步驟除去水溶劑或非水溶劑。美國專利6,019,968教導了噴霧干燥抗體制品的制備?？贵w基干粉組合物可通過將抗體和任選賦形劑在溶劑中的溶液或漿液，在能提供可吸入干法的條件下進行噴霧干燥來生產(chǎn)。溶劑可包括可容易進行干燥的極性化合物，如水和乙醇。通過在氧不存在下，如在氮保護下或通過使用氮氣作為干燥氣體，來進行噴霧干燥程序，可增強抗體穩(wěn)定性。如WO9916419所教導，另一種相對較干的制劑是多種穿孔微結(jié)構(gòu)分散于通常包含氫氟烷烴拋射劑的懸浮介質(zhì)中所成的分散體。穩(wěn)定化的分散體可用定量吸入器給予患者的肺部?？捎糜趪婌F干燥藥物的商業(yè)制備的設備由BuchiLtd.或NiroCorp制造。在本文所述的穩(wěn)定或防腐制劑或溶液中的至少一種抗體，可按照本發(fā)明通過多種遞送方法給予患者，所述方法包括皮下(SC)或靜脈內(nèi)(IM)注射；透皮、肺部、透恭膜、植入、滲透泵、藥液筒、微泵方法或技術(shù)人員知道的其它方法，這是本領(lǐng)域公知的。治療應用本發(fā)明還提供用至少一種本發(fā)明抗體來調(diào)節(jié)或治療本領(lǐng)域所公知的或本文所描述的細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)疾病的方法，例如用治療有效量的抗體給予或接觸該細胞、組織、器官、動物或患者。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括但不限于肥胖癥、免疫相關(guān)疾病、心血管疾病、傳染性疾病、惡性疾病或神經(jīng)疾病中的至少一種。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)免疫相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括但不限于至少一種以下的疾病類風濕性關(guān)節(jié)炎、青年期類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)發(fā)病(systemiconset)青年期類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強直性脊推炎、胃潰瘍、血清(反應)陰性關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)溶解、整開j移才直物的無菌^^他(asepticlooseningoforthopedicimplants)、炎'〖生腸病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、虹膜睫狀體炎/目艮色素層炎/視神經(jīng)炎、特發(fā)性肺纖維變性、系統(tǒng)性血管炎韋格納(氏)肉芽腫病、肉樣瘤病、睪丸炎/輸精管切除術(shù)反向程序、過敏性/特應性疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕瘆、變應性接觸性皮炎、變應性結(jié)膜炎、超敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎癥反應綜合征、膿毒病綜合征、革蘭(氏)陽性、革蘭氏陰性膿毒癥、培養(yǎng)物陰性敗血癥、真菌性膿毒癥、中性白細胞減少性發(fā)熱(neutropenicfever)、尿膿毒癥、腦膜炎球菌血癥、外傷/出血、燒傷、電離輻射暴露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎、乙醇誘導的肝炎、慢性炎癥病變、肉樣瘤病、局限性結(jié)腸炎、鐮狀細胞性貧血、糖尿病、腎變病、特應性疾病、高度過敏反應、過敏性鼻炎、枯草熱、全年性鼻炎、結(jié)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、哮喘、蕁麻疹、systemicanaphalaxis、皮炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少(癥)、任何器官或組織的移植排斥、腎移植排斥、心臟移植排斥、肝移植排斥、胰臟移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、同種移植皮片排異反應、軟骨移植排斥、骨移植排斥、小腸移植排斥、胎兒胸腺植入排斥、曱狀旁腺移植排斥、任何器官或組織的異種移植物排斥、同種異體移植物排斥、抗受體超敏反應、格雷夫斯氏病、Raynaud's病、B型胰島素抵抗性糖尿病、啤喘、重癥肌無力、抗體介導的細胞毒性、III型超敏反應、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征)、多神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病、皮膚變化綜合征、抗磷脂綜合征、天皰瘡、硬皮病、混合結(jié)締組織病、原發(fā)性Addison's病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原發(fā)膽汁性肝硬變、白癲風、脈管炎、MI心切開術(shù)后綜合征、IV型超敏反應、接觸性皮炎、超敏感性肺炎、同種異體移植物排斥、細胞內(nèi)生物體造成的肉芽胂、藥物每文感性、代謝/先天病、Wilson's病、血色素沉著(癥)、曱抗胰蛋白酶缺乏癥、糖尿病性一見網(wǎng)膜病、hashimoto's曱狀腺炎、骨質(zhì)疏松癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價、原發(fā)性膽汁性肝硬變、曱狀腺炎、腦脊髓炎、惡病質(zhì)、嚢性纖維變性、新生兒慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、家族性逸血細胞性淋巴組織纟田胞增多(familialhematophagocyticlymphohistiocytosis)、皮膚病、牛皮癬、禿發(fā)癥、腎病綜合征、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、血液透析、尿毒癥、毒性、先兆子癇、okt3治療、抗-cd3治療、細胞活素療法、化學療法、放射療法(例如但不限于虛弱、貧血、惡病質(zhì)等)、慢性水楊酸酯中毒等。參見例如MerckManual,12th-17thEditions,Merck&Company,Rahway,NJ(1972,1977，1982,1987,1992，1999),PharmacotherapyHandbook,Wellsetal.,eds.,SecondEdition,AppletonandLange，Stamford,Conn.(1998，2000),每個文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種心血管疾病的方法，所述疾病包括但不限于至少一種以下的疾病心臟性眩暈綜合征、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中風、缺血性發(fā)作、出血、急性冠狀動脈綜合征、動脈硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病性動脈硬化疾病、高血壓、高動脈壓、腎血管性高血壓、暈厥、休克、心血管系統(tǒng)梅毒、心力衰竭、肺(原)性心臟病、原發(fā)性肺動脈高壓、心律失常、心房異位搏動、心房樸動、心房纖維顫動(持續(xù)性或陣發(fā)性)、灌注后綜合征、心肺分流術(shù)炎性反應、紊亂性或多源性房性心動過速、規(guī)則的窄幅QRS心動過速、特異性心律失常、心室纖維性顫動、希氏束心律失常、房室性傳導阻滯、束支傳導阻滯、心月幾局部缺血性病癥、冠狀動脈疾病、心絞痛、心月幾梗塞、心肌病、擴張性充血性心肌病、限制性心肌病、心臟瓣膜疾病、心內(nèi)膜炎、心包疾病、心臟腫瘤、主動力永和外周動力永瘤、主動il永壁夾層形成、主動月永炎癥、腹主動脈及其支脈阻塞、外周血管病癥、阻塞性動脈疾病、外周動脈硬化病、閉塞性血栓性脈管炎、功能性外周動脈病癥、Raynaud's現(xiàn)象和病癥、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈疾病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、皮膚淋巴病(lymphederma)、脂肪水肺、不穩(wěn)定心絞痛、再灌注損傷、泵后綜合征(postpumpsyndrome)、缺血-再灌注損傷等。這種方法可任選包括將包含至少一種抗體的有效量組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、動物或患者。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)傳染性疾病的方法，所述疾病包括但不限于至少一種以下的疾病急性或慢性細菌感染、急性和慢性寄生蟲或感染過程、包括細菌、病毒和真菌感染、fflV感染紐V神經(jīng)病變、腦(脊)膜炎、肝炎(例如A、B或C等)、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腹膜炎、肺炎、會厭炎、e.coli0157:h7、〉容血'f生尿毒癥玄宗合4正(hemolyticuremicsyndrome)/血才全;容角年性血小斧反減少性紫瘕(thrombolyticthrombocytopenicpurpura)、癡疾、登革出血熱、利什曼病、麻風病、中毒性休克綜合征、鏈球菌所導致的肌炎(streptococcalmyositis),氣性壞疽、結(jié)核分支桿菌、胞內(nèi)鳥分支才干菌(mycobacteriumaviumintracellulare)、月市孑包子蟲性肺炎、盆腔炎癥性疾病、睪丸炎/epidydimitis、軍團桿菌病(legionella)、萊姆病、流行性感冒、EB病毒、病毒性噬血細胞性綜合征(hemaphagocyticsyndrome)、病毒性腦炎(viralencephalitis)/無菌性月囪膜炎等。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)惡性疾病的方法，所述疾病包括^^不限于至少一種以下的疾病白血病、急性白血病、急性成淋巴細胞白血病(ALL)、急性淋巴細胞性白血病、B-細胞、T-細胞或FABALL、急性髓細胞樣白血病(AML)、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)、淋巴瘤、Hodgkin's病、惡性淋巴瘤、非-hodgkin's淋巴瘤、Burkitt，s淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、Kaposi's肉瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、鼻咽癌、惡性組織細胞增多癥、瘤外綜合征/惡性腫瘤高鈣血癥、實體瘤、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭部癌癥、頸癌、遺傳性非息肉性癌、Hodgkin，s淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細胞癌、睪丸癌、腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、血管瘤、(腫瘤)轉(zhuǎn)移性疾病、癌癥相關(guān)性骨吸收、癌癥相關(guān)性骨痛等。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)神經(jīng)疾病的方法，所述疾病包括-f旦不限于至少一種以下的疾病神經(jīng)變性疾病；多發(fā)性硬化癥；偏頭痛；AIDS癡呆綜合癥；脫髓鞘性病，如多發(fā)性硬化癥和急性橫貫性脊髓炎；錐體術(shù)外和小腦疾病，如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損傷；基底神經(jīng)節(jié)疾??；運動機能亢進，如Huntington舞蹈病和老年舞蹈??；藥源性運動障礙，如阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘發(fā)的疾??；運動功能減退，如Parkinson?。贿M行性核上震顫(ProgressivesupranucleoPalsy);小腦結(jié)構(gòu)性損傷；脊髓小腦退化，如脊柱共濟失調(diào)、Friedreich's共濟失調(diào)、小腦皮層退化、多系統(tǒng)退化(Mencel、Dejerine畫Thomas、Shi-Drager禾口Machado-Joseph);系統(tǒng)性疾病(Refsum's疾病、abetalipoprotemia、共濟失調(diào)、毛細血管擴張和線粒體多系統(tǒng)疾病)；脫髓鞘核疾病，如多發(fā)性硬化、急性橫貫性脊髓炎；和運動神經(jīng)元疾病，如神經(jīng)性肌肉萎縮(前角質(zhì)細胞變性，如肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒型脊柱肌肉萎縮和青年型脊柱肌肉萎縮)；Alzheimer??；中年Down's綜合征；DiffuseLewy小體疾??；Lewy小體型老年癡呆；Wernicke-Korsakoff綜合征；慢性酒精中毒；Creutzfeldt-Jakob?。粊喖毙杂不匀X炎、Hallerrorden-Spatz疾?。蝗瓝魡T癡呆(Dementiapugilistica);夕卜傷性神經(jīng)損傷(neurotraumaticinjury)(例如脊索損傷、腦損傷、震蕩、反復震蕩)；疼痛；炎性疼痛；孤獨癥；抑郁；中風；認知障礙；癲癇癥等。這種方法可任選包括將包含至少一種TNF抗體或其指定部分或變體的有效量組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、動物或患者。參見例如MerckManual,16thEdition,Merck&Company,RahwayNJ(1992)。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種抗原相關(guān)創(chuàng)傷(wound)、外傷(trauma)或組織傷害或相關(guān)慢性病癥的方法，所述疾病包括但不限于至少一種以下的疾病身體傷害或與口腔手術(shù)(包括牙周手術(shù))有關(guān)的外傷、拔牙、牙髓治療、牙齒植入物的插入、假牙的應用和使用；或者所述創(chuàng)傷選自無菌創(chuàng)傷、挫傷、切傷、撕傷、非侵入性創(chuàng)傷、開口創(chuàng)傷、侵入性創(chuàng)傷、穿孔性創(chuàng)傷、穿刺性創(chuàng)傷、腐敗性創(chuàng)傷、更社和皮下創(chuàng)傷；或者其中所述創(chuàng)傷選自局部缺血性潰瘍、壓^、痿、嚴重咬傷、熱燒傷和供皮區(qū)創(chuàng)傷；或者其中所述創(chuàng)傷是口瘡傷口、創(chuàng)傷傷口或皰滲相關(guān)創(chuàng)傷。創(chuàng)傷和/或潰瘍通常是從皮膚或在翻膜表面上突出而見到，或者因為器官中的梗塞("發(fā)作，，)而產(chǎn)生。創(chuàng)傷可以因為軟組織缺陷或損害而產(chǎn)生，或者有潛在性病癥。在本發(fā)明情形中，術(shù)語"皮膚"涉及動物(包括人)的身體的最外面表面，涵蓋完整或幾乎完整的皮膚以及受傷皮膚表面。術(shù)語"黏膜"涉及動物(如人)的未受損或受損的黏膜，可以是口(口服)、口腔(buccal)、耳、鼻、肺、眼、胃腸道、陰道或直腸教膜。在本發(fā)明情形中，術(shù)語"創(chuàng)傷"表示破壞組織結(jié)構(gòu)的正常完整性的身體傷害(injury)。該術(shù)語還意在涵蓋術(shù)語"瘡痛(sore)"、"損害(lesion)"、"壞死(necrosis)"和"潰瘍(ulcer)"。通常，術(shù)語"皰痛"是皮膚或黏膜的幾乎任何損害的通俗術(shù)語，術(shù)語"潰瘍"是器官或組織的表面的局部缺陷或穴口(excavation),由壞死組織的脫落所產(chǎn)生。損害通常涉及任何組織缺陷。壞死涉及因感染、傷害、炎癥或梗塞產(chǎn)生的死組織。本發(fā)明情形中使用的術(shù)語"創(chuàng)傷"表示任何創(chuàng)傷(見下文關(guān)于創(chuàng)傷的分類)和痊愈過程中的任何特定階段，包括開始任何痊愈前的階段或或者造成特定的創(chuàng)傷如手術(shù)切口(預防性治療)前的階段?？梢勒毡景l(fā)明進行預防和/或治療的創(chuàng)傷的實例是例如無菌創(chuàng)傷、挫傷、切傷、撕傷、非侵入性創(chuàng)傷(即沒有破壞皮膚但傷害到下層結(jié)構(gòu)的創(chuàng)傷)、開口創(chuàng)傷、侵入性創(chuàng)傷、穿孔性創(chuàng)傷、穿刺性創(chuàng)傷、腐敗性創(chuàng)傷、皮下創(chuàng)傷等。瘡痛的實例有褥瘡、口瘡、鉻瘡、感冒瘡、壓瘡等。潰瘍的實例有例如消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風性潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血壓性局部缺血性潰瘍、淤積性潰病、下肢潰病(靜脈性潰瘍)、舌下潰瘍、翻膜下潰瘍、癥狀性潰瘍、營養(yǎng)不良性潰瘍、熱帶性潰瘍和生殖器潰瘍，例如由淋病(包括尿道炎、宮頸黏膜炎和直腸炎)燒傷、炭疽、破傷風、氣性壞疽、猩紅熱、丹毒、須瘡、毛嚢炎、接觸傳染性膿皰瘠或大皰性膿皰瘡等。術(shù)語"創(chuàng)傷"和"潰瘍"及"創(chuàng)傷"和"皰痛"的使用往往存在一定的重疊，此外，這些術(shù)語往往是任意使用的。因此，如前所述，在本發(fā)明情形中，術(shù)語"創(chuàng)傷"涵蓋術(shù)語"潰瘍"、"損害"、"瘡痛，，和"梗塞"，這些術(shù)語不加區(qū)別地進行使用，除非另有指明。要根據(jù)本發(fā)明進行治療的創(chuàng)傷的類型還包括(i)一般創(chuàng)傷，例如手術(shù)性的、外傷性的、傳染性的、局部缺血性的、熱致性(thermal)的、化學性的和大皰性的創(chuàng)傷；(ii)口腔中特有的創(chuàng)傷，例如拔牙后創(chuàng)傷，牙髓創(chuàng)傷(特別是與嚢腫和膿腫的治療有關(guān))，細菌性、病毒性或自身免疫性起源的潰瘍和損害，機械性、化學性、熱致性、傳染性和青苔狀的創(chuàng)傷；皰滲性潰瘍、口瘡性口炎、急性壞死性潰瘍性齒齦炎和灼口綜合征是具體的實例；和(iii)皮膚上的創(chuàng)傷，例如贅生物、燒傷(例如化學性、熱致性的)、損害(細菌性、病毒性、自身免疫性)、咬傷和手術(shù)切口。創(chuàng)傷的另一種分類方式是(i)因手術(shù)切口、小磨損和小咬傷造成的小組織損失，和(ii)明顯的組織損失。后一類包括局部缺血性潰瘍、壓瘡、瘺、裂傷、嚴重咬傷、熱燒傷和供皮區(qū)創(chuàng)傷(軟組織和硬組織中)及梗塞。在本發(fā)明上重要的其它創(chuàng)傷是諸如缺血性潰瘍、壓瘡、瘺、嚴重咬傷、熱燒傷和供皮區(qū)創(chuàng)傷的創(chuàng)傷。缺血性潰瘍和壓瘡是通常最終痊愈得非常慢的創(chuàng)傷，因此尤其在這種情況下，改進的和更為快速的痊愈過程對患者來說當然是極為重要的。此外，當痊愈得到改進且更快地進行時，治療遭受這種創(chuàng)傷的患者所要的費用明顯降低。供皮區(qū)創(chuàng)傷是例如將硬組織從身體的一部分移到另一部分(例如進行移植時)時出現(xiàn)的創(chuàng)傷。這種手術(shù)所致的創(chuàng)傷非常痛苦，因此改進的痊愈極為重要。術(shù)語"皮膚"以非常廣的意義使用，涵蓋皮膚的表皮層，在皮膚表面或多或少受損的情況中，還涵蓋皮膚的真皮層。除了角質(zhì)層外，皮膚的表皮層是外層(上皮層)，而皮膚的較深的結(jié)締組織層稱為真皮。本發(fā)明還提供在細胞、組織、器官、動物或患者中調(diào)節(jié)或治療牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎的方法，這些疾病為上文所列的其它抗原相關(guān)性疾病，包括但不限于至少免疫相關(guān)性疾病、心血管疾病、感染、惡性疾病和/或神經(jīng)疾病之一。這種方法可任選包括將包含至少一種抗體的有效量的至少一種組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、動物或患者。本發(fā)明的任何方法可包括將包含至少一種抗體的有效量組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、藥或組合療法，其中還包括在所述至少一種抗體及其指定部分或變體的給予的之前、同時和/或之后，給予至少一種選自以下的藥物TNF拮抗劑(例如但不限于TNF化學或蛋白質(zhì)拮抗劑、TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如p55、p70或p85)或片段、其融合多肽，或者小分子TNF拮抗劑，例如TNF結(jié)合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、奈瑞莫單抗、英夫利昔單抗、依那西普、(EnbrelTM)、阿達木單抗(adalimulab)(HumiraTM)、CDP-571、CDP-870、阿非莫單抗、來那西普等)，抗風濕藥物(例如甲氨喋呤、金諾芬、金硫葡糖、硫唑噪呤、硫代蘋果酸金鈉(goldsodiumthiomalate)、硫酸羥氯喹、來氟米特、sulfasalzine)、肌肉松弛劑、麻醉藥物(narcotic)、非甾類抗炎藥物(NSAID)、止痛藥物、麻醉藥物、鎮(zhèn)靜藥物、局部麻醉藥物、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物藥物(例如氨基糖苷、抗真菌藥物、抗寄生蟲藥物、抗病毒藥物、碳青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、^璜酰胺、四環(huán)素、別的抗^1生物藥物)、抗牛皮褲藥物、皮質(zhì)類固醇、促合成代謝類甾醇、糖尿病相關(guān)藥物、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、甲狀腺劑、維生素、鈣相關(guān)激素、止瀉藥物、鎮(zhèn)咳藥物、止吐藥物、抗?jié)兯幬?、輕瀉藥物、抗凝血劑、促紅細胞生成素(例如重組人腎紅細胞生產(chǎn)素Ot)、非格司亭(例如G-CSF、Neupogen)、沙格司亭(GM-CSF、Leukine)、免疫療法、免疫球蛋白、免疫抑制劑(例如巴利昔單抗、環(huán)胞菌素、達珠單抗)、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳藥、睫狀肌麻痹藥、烷基化劑、抗代謝藥物、有絲分裂抑制劑、放射藥物、抗抑郁藥物、抗狂躁藥物、安定藥、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥、刺激劑、多奈哌齊、他克林、哮喘藥物、(3激動劑、吸入類固醇、白三烯抑制劑、曱基黃。票呤、色苷酸、腎上腺素或類似物、阿法鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑。合適的劑量是本領(lǐng)域公知的。參見例如Wellsetal.,eds.,PharmacotherapyHandbook,2ndEdition,AppletonandLange,Stamford,CT(2000);PDRPharmacopoeia,TarasconPocket.Pharmacopoeia2000,DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda,CA(2000);Nursing2001HandbookofDrugs,21stedition,SpringhouseCorp.,Springhouse,PA,2001;HealthProfessional'sDrugGuide2001，ed.，Shannon,Wilson,Stang，Prentice-Hall,Inc,UpperSaddleRiver,NJ，每個文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。醫(yī)療性治療括將包含至少一種抗體的有效量組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療或療法的細胞、組織、器官、動物或患者。這種方法可任選還包括用于治療這種疾病或病癥的共給藥或組合療法，其中還包括在所述至少一種抗體及其指定部分或變體的給予的之前、同時和/或之后，給予至少一種選自以下的藥物抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、體液或電解質(zhì)平〗lf藥物、血液藥物、抗肺瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼耳鼻藥物、局部藥物、營養(yǎng)藥物等，至少一種TNF拮抗劑(例如但不限于TNF抗體或片段、可溶性TNF受體或片段、其融合多肽，或者小分子TNF拮抗劑)、抗風濕藥物(例如曱氨喋呤、金諾芬、金硫葡糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、好u酸羥氯喹、來氟米特、sulfasalzine)、肌肉松弛劑、麻醉藥物、非甾類抗炎藥物(NSAID)、止痛藥物、麻醉藥物、鎮(zhèn)靜藥物、局部麻醉藥物、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物藥物(例如氨基糖苷、抗真菌藥物、抗寄生蟲藥物、抗病毒藥物、碳青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺酰胺、四環(huán)素、別的抗微生物藥物)、治牛皮癬藥物、皮質(zhì)類固醇、促合成代謝類甾醇、糖尿病相關(guān)藥物、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、曱狀腺劑、維生素、鈣相關(guān)激素、止瀉藥物、鎮(zhèn)咳藥物、止吐藥物、抗?jié)兯幬?、輕瀉藥物、抗凝血劑、促紅細胞生成素(例如重組人腎紅細胞生產(chǎn)素a)、非格司亭(例如G-CSF、Neupogen)、沙格司亭(GM-CSF、Leukine)、免疫療法、免疫球蛋白、免疫抑制劑(例如巴利昔單抗、環(huán)胞菌素、達珠單抗)、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷基化劑、抗代謝藥物、有絲分裂抑制劑、放射藥物、抗抑郁藥物、抗狂躁藥物、安定藥、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥、刺激劑、多奈哌齊、他克林、哮喘藥物、(3激動劑、吸入類固醇、白三烯抑制劑、曱基黃噪呤、色苷酸、腎上腺素或類似物、阿法鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑。這種藥物，包括本文提出的每種藥物的劑型、適用癥、劑量和給藥，是本領(lǐng)域公知的(參見例如Nursing2001HandbookofDrugs,21stedition,SpringhouseCorp.,Springhouse,PA，2001;HealthProfessional'sDrugGuide2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Prentice-Hall,Inc,UpperSaddleRiver,NJ;PharmcotherapyHandbook,"Wellsetal.,ed.，Appleton&'Lange,Stamford,CT,每個文獻通過引用整體結(jié)合到本文中)。通常，病理狀況的治療是通過給予有效量或劑量的至少一種抗體組合物實現(xiàn)的，該組合物平均總共有至少約0.01-500毫克的至少一種抗體每公斤患者每劑量，優(yōu)選至少約0.1-100毫克的抗體每公斤患者每單次或多次給藥，這取決于組合物中所含的活性物質(zhì)的比活性。或者，有效的血清濃度可包含0.1-5000g/ml血清濃度每單次或多次給藥。合適的劑量是執(zhí)業(yè)醫(yī)生公知的，當然它要取決于具體的疾病狀態(tài)、所給予的組合物的比活性和進行治療的具體患者。在一些情況中，為達到所需的治療量，可能有必要進行反復給藥，即反復多個單次給予特定的監(jiān)控量或定量，其中所述多個單次給予反復進行至達到所需的日劑量或效果。優(yōu)選的劑量可任選包括約0.1-99和/或100-500mg/kg每次給藥，或其中任何范圍、數(shù)值或分數(shù)，或者為了實現(xiàn)約0.1-5000g/ml血清濃度每單次或多次給藥的血清濃度，或其中任何范圍、數(shù)值或分數(shù)。本發(fā)明抗體的優(yōu)選劑量范圍是約1mg/kg直至約3、約6或約12mg/kg患者體重?；蛘撸o予的劑量可根據(jù)已知的因素而改變，如具體藥劑的藥代動力學特性及其給藥方式和途徑；接受者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度、同時進行的治療類型、治療頻率和所需的效果。通?；钚猿煞值膭┝靠梢允羌s0.1-100毫克每公斤體重。通常，0.1-50、優(yōu)選0.1-0毫克每公斤每次給藥或者以緩釋形式，能有效獲得所需的效果。作為非限制性實例，對人或動物的治療以一次或定期給予0.1-100mg/kg至少一種本發(fā)明抗體或其中的任何范圍、數(shù)值或分數(shù)來提供，是每天、l-40天的至少一天、或者或另外地l-52周的至少一周，或者或另外地l-20年的至少一年，或者它們的任何組合，使用單劑量、輸注劑量或多次劑量來進行。適合于體內(nèi)給藥的劑量(組合物)通常每單位或容器含有約0.001毫克約500毫克的活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分的量一般會占組合物總重量的約0.5-99.999%。對于胃腸外給藥，抗體可配制成溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、散劑或者與藥物可接受的胃腸外介質(zhì)結(jié)合提供或單獨提供的凍干粉。這種介質(zhì)的實例有水、鹽水、林格溶液、右旋葡萄糖溶液和約1-10%人血清白蛋白。也可使用脂質(zhì)體和非水介質(zhì)如固定油類。介質(zhì)或凍干粉可含有添加劑以保持等滲性(例如氯化鈉、甘露糖醇)和化學穩(wěn)定性(例如緩沖劑和防腐劑)。制劑可通過已知的或合適的技術(shù)滅菌。合適的藥物載體在Remington'sPharmaceuticalSciences,A.Osol(本領(lǐng)域的標準參考教科書)的最新版本中有描述。另類給藥法有許多已知的和已開發(fā)的方式可依照本發(fā)明用來給予藥物有效量的至少一種本發(fā)明抗體。盡管在下文的描述中采用肺部給藥，但其它的給藥方式也可依照本發(fā)明加以使用并得到合適的結(jié)果?？墒褂帽疚乃龅幕虮绢I(lǐng)域^^知的多種適合通過吸入或其它方式給藥的裝置和方法中的任何一種，將本發(fā)明的抗體在載體中遞送，作為溶液、乳液、膠體或懸浮液遞送，或者作為干粉遞送。胃腸外制劑和給藥胃腸外給藥用制劑可含有作為普通賦形劑的無菌水或鹽水、聚烷撐二醇如聚乙二醇、植物來源的油類、氫化萘等。注射用含水或含有混懸劑可用適當?shù)娜榛瘎┗驖駶檮┖蛻腋┌凑找阎姆椒▉碇苽?。注射用劑可以是非毒性、非口服給藥的稀釋劑如水溶液、無菌可注射溶液或在溶劑中的懸浮液。作為可使用的介質(zhì)或溶劑，水、林格溶液、等滲鹽水等是允許的；作為普通的溶劑或懸浮溶劑，可使用無菌非揮發(fā)性油。對于這些目的，任何種類的非揮發(fā)性油和脂肪酸都可使用，包括天然的或合成的或半合成脂肪油或脂肪酸；天然的或合成的或半合成的單或二或三甘油酯。胃腸外給藥是本領(lǐng)域公知的，包括但不限于常規(guī)的注射裝置、美國專利5，851，198中描述的氣壓式無針注射裝置和美國專利5,839,446中描述的激光穿孔裝置，這兩個專利通過引用結(jié)合到本文中。另類遞送本發(fā)明還涉及通過以下方式給予至少一種抗體胃腸外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹部內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心月幾內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊髓內(nèi)、滑液內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、傷口內(nèi)(intralesional)、推注、陰道、直腸、口腔方式、舌下、鼻內(nèi)或透皮方式。至少一種抗體組合物可制備成供用于胃腸外(皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi))或任何其它給藥，特別是以液體溶液劑或混懸劑的形式；供用于陰道或直腸給藥，特別是以半固體形式，如但不限于乳膏劑和栓劑；供口腔或舌下給藥，如但不限于以片劑或膠嚢劑的形式；或者鼻內(nèi)給藥，如但不限于以散劑、滴鼻劑或氣溶膠某些劑的形式；或者透皮給藥，如但不限于凝膠劑、軟膏劑、洗劑、混懸劑或貼劑遞藥系統(tǒng)，該貼劑具有化學增強劑如二曱亞砜以修飾皮膚結(jié)構(gòu)或提高透皮貼劑中的藥物濃度(Junginger,etal."DrugPermeationEnhancement;"Hsieh，D.S.，Eds.，pp.59-90(MarcelDekker,Inc.NewYork1994，其通過引用完整結(jié)合到本文中)，或者具有氧化劑，以便將含有蛋白質(zhì)和肽的制劑施用到皮膚上(WO98/53847),或者應用電池來產(chǎn)生短暫的運輸通道，如電穿孔，或者增加帶電藥物通過皮膚的遷移率，如離子電滲療法，或者應用超聲波，如超聲波導入療法(美國專利4,309,989和4,767,402)(以上文獻和專利通過引用整體結(jié)合到本文中)。肺/鼻給藥對于肺部給藥，優(yōu)選的是至少一種抗體組合物以能有效達到肺的63下呼吸道或竇的顆粒大小進行遞送。根據(jù)本發(fā)明，至少一種抗體可以通過多種本領(lǐng)域公知用于吸入給予治療藥物的吸入裝置或鼻內(nèi)裝置中的任何一種來遞送。這些能夠?qū)馊苣z化制劑沉降在患者的竇腔或肺泡中的裝置包括定量吸入器、噴霧器(nebulizer)、干粉產(chǎn)生器、霧化器(sprayer)等。其它適合于指導抗體的肺部或鼻內(nèi)給藥的裝置也是本領(lǐng)域公知的。所有這種裝置可使用適合于將抗體分配在氣溶膠中進行成。定量吸入器如Ventolir^定量吸入器通常使用拋射氣體，需要在吸入過程中進行促動(參見例如WO94/16970、WO98/35888)。千粉吸入器如Turbuhaler(Astra)、Rotahaler(Glaxo)、Diskus(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)、InhaleTherapeutics所銷售的裝置和Spinhaler粉末吸入器(Fisons),采用呼吸來促動混合粉末(US4668218Astra、EP237507Astra、WO97/25086Glaxo、WO94/08552Dura、US5458135Inhale、WO94/06498Fisons，它們通過引用整體結(jié)合到本文中)。噴霧器如AERxTMAradigm、Ultravent⑧噴霧器(Mallinckrodt)和AcornH⑧噴霧器(MarquestMedicalProducts)(US5404871Aradigm、WO97/22376)(以上參考文獻通過引用整體結(jié)合到本文中)從溶液產(chǎn)生氣溶膠，而定量吸入器、干粉吸入器等則產(chǎn)生小顆粒氣溶膠。市售吸入裝置的這些具體實例意在作為適合于本發(fā)明的實施的具體裝置的代表，并不意在限制本發(fā)明的范圍。優(yōu)選地，包含至少一種抗體的組合物通過干粉吸入器或霧化器遞送。吸入裝置有幾個合乎需要的特征可供給予至少一種本發(fā)明抗體。例如，吸入裝置進行的遞送可靠、可再現(xiàn)和準確，這是有利的。吸入裝置可任選遞送小的干顆粒，例如小于約10nm,優(yōu)選約l-5iam,以適合呼吸?？贵w組合物作為噴霧給藥包含抗體組合物的噴霧可通過壓力下迫使至少一種抗體的懸浮液或溶液通過噴嘴來產(chǎn)生?？蛇x定噴嘴大小和構(gòu)造，所施加的壓力、液體輸送速度，以實現(xiàn)所需的輸出量和顆粒大小。電噴霧可例如通過毛細管或噴嘴輸送加電場來產(chǎn)生。有利的是，通過霧化器遞送的至少一種抗體組合物的顆粒其顆粒大小小于約10pm,優(yōu)選在約1iam至約5lam的范圍，最優(yōu)選在約2iam至約3)am的范圍。適用于霧化器的至少一種抗體組合物的制劑通常包括在水溶液中的抗體組合物，其濃度為約0.1mg至約100mg至少一種抗體組合物每ml或每克溶液，或者其中的任何范圍、數(shù)值或分數(shù)。制劑可包括諸如以下的劑賦形劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、表面活性劑和優(yōu)選鋅。制劑還可包括用以使抗體組合物穩(wěn)定的賦形劑或劑，如緩沖劑、還原劑、增量用蛋白質(zhì)(bulkprotein)或碳水化合物?？捎糜谂渲瓶贵w組合物的增量用蛋白質(zhì)包括白蛋白、魚精蛋白等。可用于配制抗體組合物的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露糖醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等?？贵w組合物制劑還可包括表面活性劑，其能減少或防止在形成氣溶膠時因溶液的霧化所引起的抗體組合物的表面誘導聚集?？刹捎酶鞣N常規(guī)的表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。用量通常會占制劑重量的0.001至14%的范圍。出于本發(fā)明的目的特別優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等。本領(lǐng)域公知的用于配制蛋白質(zhì)如抗體或其指定部分或變體的另外劑，也可包括在制劑中?？贵w組合物通過噴霧器給藥本發(fā)明的抗體組合物可通過噴霧器如噴射噴霧器或超聲波噴霧器給藥。通常，在噴射噴霧器中，用壓縮空氣源來通過孔口產(chǎn)生高速度空氣噴射。隨著氣體離開噴嘴后發(fā)生膨脹，產(chǎn)生出低壓區(qū)，其將抗體組合物的溶液抽吸通過與液體儲器連接的毛細管。毛細管中的液體流隨著它排出毛細管被剪切成不穩(wěn)定的細絲和小滴，從而產(chǎn)生氣溶膠。可采用多種構(gòu)造、流速和擋板類型，來實現(xiàn)給定噴射噴霧器的所需性能特性。在超聲波噴霧器中，用高頻率電能量產(chǎn)生震動機械能，通常是采用壓電換能器。這一能量直接地或通過耦合液體傳輸?shù)娇贵w組合物的制劑，從而產(chǎn)生包含抗體組合物的氣溶膠。有利的是，通過霧化器遞送的抗體組合物的顆粒其顆粒大小小于約10優(yōu)選在約1|Lim至約5|um的范圍，最優(yōu)選在約2)am至約3pm的范圍。適用于噴射噴霧器或超聲波噴霧器的至少一種抗體的制劑，通常包括約0.1mg至約100mg至少一種抗體每ml溶液的濃度。制劑可包括諸如以下的劑賦形劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、表面活性劑和優(yōu)選鋅。制劑還可包括用以使至少一種抗體組合物穩(wěn)定的賦形劑或劑，如緩沖劑、還原劑、增量用蛋白質(zhì)或碳水化合物?？捎糜谂渲瓶贵w組合物的增量用蛋白質(zhì)包括白蛋白、魚精蛋白等。可用于配制至少一種抗體的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露糖醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。至少一種抗體組合物制劑還可包括表面活性劑，其能減少或防止在形成氣溶膠時因溶液的霧化所引起的至少一種抗體的表面誘導聚集。可采用各種常規(guī)的表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。用量通常會占制劑重量的約0.001至4。/o的范圍。出于本發(fā)明的目的特別優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等。本領(lǐng)域公知的用于配制蛋白質(zhì)如抗體蛋白質(zhì)的另外劑，也可包括在制劑中?？贵w組合物通過定量吸入器給藥在定量吸入器(MDI)中，在小罐體中裝有拋射劑、至少一種抗體和任何賦形劑或其它添加劑作為混合物，包括液化壓縮氣體。促動計量閥會將混合物作為氣溶膠釋放出來，優(yōu)選氣溶膠所含顆粒的大小范圍小于約10pm、優(yōu)選約1pm至約5^m、最優(yōu)選約2(im至約3|am。所需的氣溶膠顆粒大小可通過采用由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法產(chǎn)生的抗體組合物制劑來獲得，所述方法包括氣流粉碎、噴霧干燥、臨界點凝結(jié)等。優(yōu)選的定量吸入器包括3M或Glaxo制造的和應用氫氟烴拋射劑的那些定量吸入器。供用于定量吸入器的至少一種抗體的制劑，通常會包括含有至少一種抗體的細粉，該細粉是作為非水介質(zhì)中的懸浮液，例如在表面活性劑的幫助下懸浮在拋射劑中。拋射劑可以是任何為此目的而采用的常規(guī)材料，如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴或烴，包括三氯氟曱烷、二氯二氟曱烷、二氯四氟乙醇和1,1，1,2-四氟乙烷、HFA-134a(氬氟烷烴-134a)、HFA-227(氫氟烷烴-227)等。優(yōu)選拋射劑是氫氟烴。可選擇表面活性劑以使至少一種抗體作為在拋射劑中的懸浮液得到穩(wěn)定化，以保護活性物質(zhì)免受化學降解等。合適的表面活性劑包括失水山梨醇三油酸酯、大豆卵磷脂、油酸等。在一些情況下，優(yōu)選使用溶劑如乙醇的溶液氣溶膠。本領(lǐng)域公知的用于蛋白質(zhì)的配制的另外劑也可包括在制劑中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認識到，可通過本文沒有描述的裝置進行至少一種抗體組合物的肺部給藥，來實現(xiàn)本發(fā)明的方法?？诜苿┖徒o藥口服用制劑有賴于共給予佐劑(例如間苯二酚和非離子型表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工提高腸壁的滲透性，以及共給予酶抑制劑(例如胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸(DFF)和特斯樂(trasylol))以抑制酶促降解。美國專利6,309,663教導了供遞送親水性物質(zhì)(包括蛋白質(zhì)和抗體和至少兩種表面活性劑的組合)以進行口服、口腔、黏膜、鼻內(nèi)、肺部、陰道跨膜或直腸給藥的制劑?？诜o藥用固體類型劑型的活性組成化合物可與至少一種添加劑進行混合，所述添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、海藻酸鹽、幾丁質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物及甘油。這些劑型還可含有其它類型的添加劑，例如非活性稀釋劑、潤滑劑如硬脂酸鎂、對羥基苯曱酸酯類、防腐劑如山梨酸、抗壞血酸、(X-生育酚、抗氧化劑如半胱氨酸、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、香味劑等。片劑和丸劑可進一步加工成包腸衣制劑。口服給藥用液體制劑包括被認可作醫(yī)療用途的乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑和溶液劑。這些制劑可含有所述領(lǐng)域常用的非活性稀釋劑如水。脂質(zhì)體已被描述作為胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)(美國專利4,239,754)。最近已使用混合氨基酸人工聚合物(類蛋白質(zhì))的微球體來遞送藥物(美國專利4,925,673)。此外，美國專利5，879,681和5，5，871，753中描述的用來口服遞送生物活性劑的載體化合物也是本領(lǐng)域公知的。黏膜制劑和給藥供口服給予生物活性劑的制劑包嚢在一種或多種生物相容性聚合物或共聚物賦形劑中，優(yōu)選生物可降解聚合物或共聚物中，產(chǎn)生出微膠嚢，由于所得微膠嚢的尺寸適當，使得活性劑得以達到動物的淋巴集結(jié)(folliculilymphaticaggregati)(也稱"Peyer's淋巴結(jié)(Peyer'spatch)"或"GALT，，)并被吸收，而又不因為活性劑通過了胃腸道而導致失去有效性。在支氣管(BALT)和大腸中也可發(fā)現(xiàn)類型的淋巴集結(jié)。上述組織通稱為黏膜相關(guān)淋巴網(wǎng)狀組織(MALT)。對于通過黏膜表面進行的吸收，供給予至少一種抗體的組合物和方法包括這樣的乳劑，其包含眾多亞微顆粒、黏膜粘附性大分子、生物活性肽和水連續(xù)相，該水連續(xù)相通過實現(xiàn)乳劑顆粒的黏膜粘附促進通過黏膜表面的吸收(美國專利5,514,670)。適合于本發(fā)明乳劑的應用的黏膜表面可包括角膜、結(jié)膜、口腔、舌下、鼻、陰道、肺、胃、腸和直腸給藥途徑。陰道或直腸給藥用制劑如栓劑可含有例如聚烷撐二醇、凡士林、可可脂等作為賦形劑。鼻內(nèi)給藥用制劑可以是固體并含有例如乳糖作為賦形劑，或者可以是滴鼻劑的含水或含有溶液。對于口腔給藥，賦形劑包括糖類、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預糊化淀粉等(美國專利5,849,695)。透皮制劑和給藥對于透皮給藥，至少一種抗體是包嚢在遞送裝置如脂質(zhì)體或高分子納米顆粒、微顆粒、微膠嚢或微球體(統(tǒng)稱微顆粒，除非另有指明)中。有多種合適的裝置是已知的，包括由合成聚合物和天然聚合物以及它們的組合所制成的微顆粒，所述合成聚合物如聚羥基酸(如聚乳酸、聚乙醇酸和它們的共聚物)、聚原酸酯、聚酐和聚磷腈，所述天然聚合物如膠原、聚氨基酸、白蛋白和其它蛋白質(zhì)、海藻酸鹽和其它多糖(美國專利5,814,599)。延長給藥和制劑可以需要長時間地將本發(fā)明的化合物遞送給受試者，例如單次給藥一周至一年的時間。有各種緩釋劑型、長效劑型(depot)或植入劑型可以采用。例如，劑型可含有所述化合物的藥物可接受非毒性鹽，該鹽在體液中的溶解度低，例如是(a)與多元酸所成的酸加成鹽，所述多元酸如磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、丹寧酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘一或二磺酸等；(b)與多價金屬陽離子所成的鹽，所述金屬如鋅、4丐、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘等，或者與從例如N,N'-二千基-乙二胺或乙二胺形成的有機陽離子所成的鹽；或者(c)(a)和(b)的組合，例如單寧酸鋅鹽。另外，本發(fā)明化合物或者優(yōu)選相對較不可溶的鹽如上述的鹽，可與例如芝麻油配制成適于注射的凝膠例如單硬脂酸鋁凝膠。特別優(yōu)選的鹽是鋅鹽、單寧酸鋅鹽、雙羥萘酸等。另一類型的注射用緩釋長效制劑則是化合物或鹽分散在慢降解、非毒性、非抗原性聚合物如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物中進行包嚢，例如如美國專利3,773,919所描述?；衔锘蛘邇?yōu)選相對較不可溶的鹽如上述的鹽也可配制成膽固醇基質(zhì)硅橡膠丸劑，特別是供動物使用。另外的緩釋制劑、長效制劑或植入制劑，例如氣體或液體脂質(zhì)體，是本領(lǐng)域7>知的(美國專利5,770,222和"SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems",J.R.Robinsoned.，MarcelDekker,Inc.,N.Y.，1978)。上文已對本發(fā)明作了一般描述，現(xiàn)參考以下實施例會更容易理解本發(fā)明，這些實施例是以示例方式提供，并不能認為是限制本發(fā)明。實施例在BALB/c小鼠中進行抗CD40處理增強抗原特異性mAb產(chǎn)生BALB/c小鼠(8匿12周齡)購自TheJacksonLaboratory(BarHarbor,ME)。在兩個抗IL-23的BALB/c小鼠處理組中產(chǎn)生抗體。簡單的說，用在弗氏佐劑中乳化的蛋白質(zhì)對小鼠進行腹膜內(nèi)免疫。在幾個星期的時間里每兩周進行加強注射。由特定的血清滴度應答確知每只小鼠被激發(fā)出了可測量的對細胞因子抗原的免疫應答。在收獲淋巴細胞前三天，組A小鼠接收皮下注射100ng抗鼠CD40單克隆抗體(克隆1C10，目錄號MAB440,R&DSystems,Minneapolis,MN)。B組小鼠不接收任:何處理。將收獲的淋巴細胞與鼠骨髓瘤細胞融合，通過ELISA篩選融合體，以評估反應性雜合體的數(shù)量。表1顯示，用細胞因子蛋白免疫和用抗CD40激動劑單克隆抗體致^:的Balb/c小鼠，與沒有進ff抗CD40激動劑單克隆抗體致敏的小鼠相比，反應性雜合體的產(chǎn)生顯著增加(1321%,p=0.001)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>顯而易見的是，本發(fā)明可以按前面的描述和實施例中所述的具體方式之外的方式進行實施。根據(jù)以上教導可以對本發(fā)明做出多種修改和變化，這些修改和變化因此落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種在宿主動物中產(chǎn)生抗體的方法，所述方法包括以下步驟用靶標抗原免疫宿主動物；將B細胞增殖劑給予宿主動物；分離靶標抗原特異性抗體。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述宿主動物是嚙齒動物。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述嚙齒動物是小鼠。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述小鼠是BALB/c小鼠。5.權(quán)利要求2的方法，其中所述嚙齒動物是大鼠。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述靶標抗原是T細胞抗原或T細胞非依賴性抗原。7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所述B細胞增殖劑是至少一個選自以下的成員抗CD40激動劑、BAFF(BLyS)、IL-6、APRIL、CD40L(CD154)和抗IgM/IL4共刺激。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述B細胞增殖劑以蛋白質(zhì)、編碼蛋白質(zhì)的DNA分子或者蛋白質(zhì)和編碼蛋白質(zhì)的DNA分子的組合的形式給予。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述抗CD40激動劑是起到抗CD40激動劑的作用的抗CD40抗體。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗CD40抗體是大鼠抗小鼠CD40抗體。11.;〖又利要求9的方法，其中所述抗CD40抗體以約50pg至約100pg每劑量的量給予。12.權(quán)利要求7的方法，所述方法還包括將B細胞增殖劑隨同第二劑一起給予。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述第二劑是靶向劑和B細胞分化劑中的至少一個。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述靶向劑是CD21，所述B細胞分化劑是至少一個選自以下的成員未折疊蛋白應答(UPR)途徑組分和B細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述未折疊蛋白應答(UPR)途徑組分選自BiP、XBP、CHOP、IRE1、PERK、ATF4、ATF6、elF2alpha、GRP78、GRP94、釣網(wǎng)蛋白、伴侶蛋白和變體。16.—種由權(quán)利要求1-15的方法中的任何一個方法生產(chǎn)的抗體。17.權(quán)利要求16的抗體，其中所述抗體以至少一個選自以下的親和力結(jié)合靶標抗原至少10—9M、至少1(T1QM、至少10"，M、至少1(T12M、至少10"M、至少l(T"M和至少10_15M,所述親和力通過表面等離振子共振或Kinexa方法來測定。18.—種能與權(quán)利要求16或17的抗體竟爭性結(jié)合靶標抗原的抗體。19.權(quán)利要求16-18中任一項的抗體，其中所述抗體實質(zhì)上調(diào)節(jié)草巴標抗原的活性。20.權(quán)利要求16-19中任一項的抗體，其中所述抗體是抗IL-23抗體。21.權(quán)利要求20的抗體，其中所述抗體結(jié)合IL-23蛋白的pl9亞單位。22.—種包含權(quán)利要求16-21中任一項的抗體和至少一種藥物可接受載體或稀釋劑的組合物。23.權(quán)利要求22的組合物，所述組合物還包含至少一種選自以下的化合物或多肽可檢測標記或報道分子、TNF拮抗劑、抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、體液或電解質(zhì)平衡藥物、血液藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼耳鼻藥物、局部藥物、營養(yǎng)藥物、細胞因子和細胞因子拮抗劑。24.—種能特異性結(jié)合權(quán)利要求16-21中任一項的抗體的抗獨特型抗體或片段。25.—種診斷或治療細胞、組織、器官或動物中的與靶標抗原有關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括將包含有效量的權(quán)利要求16-21中任一項的抗體的組合物接觸或給予所述細胞、組織、器官或動物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述有效量是約0.001-50mg/公斤所述細胞、組織、器官或動物。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述接觸或所述給予是通過至少一種選自以下的方式進行胃腸外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹部內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、—見網(wǎng)膜內(nèi)、脊髓內(nèi)、滑液內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、傷口內(nèi)、大劑量注射、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)和透皮。28.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括在所述接觸或給予之前、同時或之后，給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下的化合物或多肽的組合物可檢測標記或報道分子、抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、體液或電解質(zhì)平衡藥物、血液藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼耳鼻藥物、局部藥物、營養(yǎng)藥物、細胞因子和細胞因子拮抗劑。29.—種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包含權(quán)利要求16-21中任一項的抗體，其中所述裝置適合于將所述抗體通過至少一種選自以下的方式進行接觸或給予胃腸外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹部內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心月幾內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、月申內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、一見網(wǎng)膜內(nèi)、脊髓內(nèi)、滑液內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、傷口內(nèi)、大劑量注射、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)和透皮。30.—種供人藥用或診斷用的制造品，所述制造品包含包裝材料和容器，該容器裝有溶液或凍干形式的權(quán)利要求16-21中任一項的抗體。31.權(quán)利要求30的制造品，其中所述容器是胃腸外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹部內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、宮頸內(nèi)、.胃內(nèi)、肝內(nèi)、心月幾內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、^L網(wǎng)膜內(nèi)、脊髓內(nèi)、滑液內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、傷口內(nèi)、大劑量注射、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)和透皮遞送裝置或系統(tǒng)的組件。32.—種產(chǎn)生權(quán)利要求16-21中任一項的抗體的方法，所述方法包括提供能夠以可回收量表達所述抗體的宿主細胞或轉(zhuǎn)基因動物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細胞。33.—種增加用把標抗原免疫的宿主動物的B細胞應答的方法，所述方法包括在用靶標抗原免疫之前、同時和/或之后將B細胞增殖劑給予宿主動物。34.權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括在給予步驟之后分離靶標抗原特異性抗體。35.權(quán)利要求33的方法，其中所產(chǎn)生的對靶標抗原有特異性的B淋巴細胞的數(shù)量得到增加。36.本說明書描述的任何發(fā)明。全文摘要一種有效地產(chǎn)生抗體的方法是用靶標抗原和B細胞增殖劑如抗CD40激動劑來免疫動物。這個方法產(chǎn)生的抗體可在多種疾病和病癥中用作治療藥物、診斷藥物或研究試劑。文檔編號C12P21/04GK101351560SQ200680049872公開日2009年1月21日申請日期2006年10月27日優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日發(fā)明者C·杜查拉,J·M·吉勒斯-科馬,M·A·賴滋恩申請人:森托科爾公司