殺蟲劑大環(huán)內(nèi)酯的制作方法

專利名稱：：殺蟲劑大環(huán)內(nèi)酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新的天然殺蟲產(chǎn)品，還涉及生產(chǎn)這類化合物的一個新的糖多孢菌屬(Saccharopolyspora)菌種。發(fā)酵產(chǎn)品A83543是一類被稱為spinosyns的化合物，它們是由刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)的某些菌株生產(chǎn)的。以前公開的天然產(chǎn)生的spinosyns具有一個與12元大環(huán)內(nèi)酯稠合的5，6，5-三環(huán)的環(huán)體系，一個中性糖(鼠李糖)和一個氨基糖(forosamine)(參見Kirst等(1991))。已知的spinosyns已被稱為“因子”或“成分”，并且每一種都被給定一個鑒別的字母名稱，即，spinosynA、B等。這些化合物適用于控制蜘蛛類動物、線蟲和昆蟲，特別是鱗翅目(Lepidoptera)和雙翅目(Diptera)的種，而且它們都絕不污染環(huán)境，具有吸引人的毒理分布(toxicologicalprofile)。美國專利No.5,362,634和相應(yīng)的歐洲專利申請No.375316A1公開了spinosynsA、B、C、D、E、F、G、H和J。WO93/09126公開了spinosynsL、M、N、Q、R、S和T。WO94/20518和US5,6704,486公開了spinosynsK、O、P、U、V、W和Y，及其衍生物。已對spinosyn化合物進行了大量的合成改性，如WO97/00265中所公開的，但是，還不能對spinosyns的C-21位進行改性。已知化合物的C-21被甲基或乙基取代。如果能發(fā)現(xiàn)這種方法，即，引入活性官能團置換所述甲基或乙基而不在分子的其它部分引起不需要的改變，那么，就能開辟合成很多另外的spinosyn化合物的途徑。這是工作于spinosyn合成領(lǐng)域中的人們長期探索而以前沒有實現(xiàn)的目標(biāo)。本發(fā)明概述本發(fā)明提供了被稱為LW107129(NRRL30141)的新型糖多孢菌屬菌種的分離株。本發(fā)明還提供了可通過在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)LW107129而得以生產(chǎn)并且具有下列通式1或2的化合物其中R1是式2a、2b或2c的基R2是H或OH；R3是H或CH3；式1中的R4是1-丁烯基，1，3-丁二烯基，正丁基，3-羥基-1-丁烯基或1-丙烯基；而且，式2中的R4是乙基；而R5是H或具有下式4a～4i之一的基在表I中標(biāo)記了通過培養(yǎng)糖多孢菌屬菌株LW107129而制備和分離的式1或2的具體化合物。表I化合物號式R1R2R3R4R5112aHH1-丁烯基4a212aHH1-丁烯基4b312aHH1-丁烯基4c412aHH1-丁烯基4d512bHH1-丁烯基4a612cHH1-丁烯基4a712aHMe1-丁烯基4a812aOHH1-丁烯基4a912aHH3-羥基-1-丁烯基4a1012aHH3-羥基-1-丁烯基4c1112aHH1，3-丁二烯基4a1212aHH1-丁烯基4e1312aHH1-丁烯基4f1412aOHH1-丁烯基4e1512aOHH1-丁烯基4g1612aHH1-丙烯基4a1712aHH1-丁烯基H1812aHMe1-丁烯基H1912aOHH1-丁烯基H2012aHH3-羥基-1-丁烯基H2112aOHH3-羥基-1-丁烯基H2212aHH1，3-丁二烯基H2312aHH正丁基H2412aHH1-丁烯基4h2512aHH1-丁烯基4i2612aOHH1，3-丁二烯基4a2712aOHMe1-丁烯基4a2812aOHH1-丙烯基4a2912bHH1-丁烯基H3012cHH1-丁烯基H3122aHH基4a表I中列出的所有化合物在結(jié)構(gòu)上都與以前已知的spinosyns不同，這是因為，就基R4來說，以前已知的spinosyn化合物在大環(huán)內(nèi)酯的C-21上沒有1-丁烯基、3-羥基-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-丙烯基或正丁基。此外，表I中列出的幾種化合物與以前已知的所有spinosyns不同，這是因為，就基R5來說，這些化合物在大環(huán)內(nèi)酯的C-17上具有與氧連接的新基團。在已知的spinosyns中，R2總是H，所以，在該位置的改變是新的。另外，化合物31具有以前報導(dǎo)的得自刺糖多孢菌的化合物中未知的新14-碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)體系。本發(fā)明的化合物能反應(yīng)而形成鹽。生理上可接受的鹽也適用于本發(fā)明的制劑和方法中。所述鹽是應(yīng)用關(guān)于鹽的制備的標(biāo)準方法制備的。例如，可用合適的酸中和本發(fā)明的化合物而生成酸加合鹽。酸加合鹽是特別適用的。代表性的合適的酸加合鹽包括通過與下列有機酸或無機酸反應(yīng)而生成的鹽，例如，硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、雙羥萘酸、粘酸、谷氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。本發(fā)明的另一方面是生產(chǎn)式1和2的化合物的方法，它包括，在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)糖多孢菌屬菌株LW107129(NRRL30141)。用極性有機溶劑從發(fā)酵液和從菌絲體中提取式1和2的化合物。可通過本領(lǐng)域熟知的方法(例如，柱色譜法)進一步純化所述化合物。式1和2的化合物(其中，R5是具有4a～4i之一的基)適用于控制螨、蜱和昆蟲。所以，應(yīng)用這些化合物的殺蟲劑和殺螨劑組合物以及減少昆蟲、螨和蜱的種群的方法也是本發(fā)明的一部分。式1和2的化合物(其中，R5是氫)(C-17假苷元)適用作制備殺蟲化合物和殺螨化合物的中間體。例如，可在這些化合物的C-17羥基上糖基化?？赏ㄟ^化學(xué)合成法或者通過微生物生物轉(zhuǎn)化(應(yīng)用例如在US5,539,089中描述的方法)進行糖基化。對本發(fā)明的詳細描述培養(yǎng)描述生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的新菌株已被給予名稱LW107129。從由數(shù)個地方收集的土壤組成的土壤樣品中分離了培養(yǎng)物L(fēng)W107129。已按布達佩斯條約的條款將所述培養(yǎng)物保藏在theMidwestAreaRegionalResearchCenter，AgriculturalResearchService，UnitedStatesDepartmentofAgricultrue，815NorthUniversityStreet，Peoria，IL61604。所述菌株是在1999年6月9日保藏的，被給予保藏號NRRL30141。培養(yǎng)物特征糖多孢菌屬菌株LW107129在下列培養(yǎng)基上產(chǎn)生氣生菌絲體和亮白色孢子Bennett′s、ISP2和ISP5。菌落顏色呈奶油色至淺棕褐色，而底物菌絲體則可呈淺棕色(尤其在ISP4&ISP5上)。菌株LW107129在ISP3和ISP4上不形成孢子。在試驗的任何培養(yǎng)基上都不產(chǎn)生色素。菌株LW107129的菌絲體在液體培養(yǎng)基中經(jīng)歷菌絲斷裂。形態(tài)特征菌株LW107129在至多50個孢子的鏈中產(chǎn)生卵形孢子。孢子處于孢子鞘內(nèi)，孢子表面長有象毛一樣的不常見的刺。生理特征糖多孢菌屬菌株LW107129能從下列底物產(chǎn)生酸D-阿拉伯糖、m-赤蘚醇、D-果糖、D-葡萄糖、甘油、D-甘露糖醇、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-核糖和海藻糖。菌株LW107129不能從下列物質(zhì)產(chǎn)生酸，即，核糖醇、L-阿拉伯糖、糊精、半乳糖醇、乙醇、D-半乳糖、糖原、肌醇、乳糖、麥芽糖、松三糖、蜜二糖、蜜三糖、水楊苷、D-山梨糖醇、L-山梨糖、蔗糖、木糖醇和D-木糖。菌株LW107129能同化幾種有機酸，包括檸檬酸和琥珀酸，但不能同化乙酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸、甲酸、草酸或酒石酸。菌株LW107129能水解酪氨酸和脲，但不能水解腺嘌呤、酪蛋白、七葉苷、馬尿酸、次黃嘌呤、淀粉或黃嘌呤。LW107129抗下列抗生素羧芐青霉素、頭孢金素、環(huán)己酰亞胺、遺傳霉素、林可霉素、萘啶酮酸(naladixicacid)、新生霉素、土霉素、多粘菌素(polymixin)B、利福平和壯觀霉素，并且對下列物質(zhì)敏感桿菌肽、氯霉素、紅霉素、潮霉素、鏈霉素、硫鏈絲菌肽、三甲氧芐二氨嘧啶和萬古霉素。代謝物生產(chǎn)方法式1和2的代謝物是如下述那樣通過在發(fā)酵培養(yǎng)基中培養(yǎng)菌株LW107129而生產(chǎn)的。將LW107129的培養(yǎng)物接種入營養(yǎng)培養(yǎng)基，在30℃和250rpm的振蕩下生長48小時。取六十毫升該成熟的第一階段營養(yǎng)培養(yǎng)物用于在2升培養(yǎng)瓶中接種1升營養(yǎng)培養(yǎng)基的二次營養(yǎng)培養(yǎng)物。在30℃和195rpm的振蕩下將所述培養(yǎng)物保溫。將成熟的第二階段種菌用于在攪拌釜式發(fā)酵容器中接種70升培養(yǎng)基(如實施例1中所述)?？赏ㄟ^測試發(fā)酵液的提取物而在發(fā)酵期間跟蹤式1和2的化合物的生產(chǎn)。一種跟蹤所述生產(chǎn)的優(yōu)選方法是通過高效液相色譜法(HPLC)分析發(fā)酵液提取物。在實施例2中描述了一個合適的分析體系。實施例1通過發(fā)酵制備代謝物如下述那樣通過在發(fā)酵培養(yǎng)基中培養(yǎng)菌株LW107129生產(chǎn)式1和2的代謝物。將1mL冷凍的LW107129營養(yǎng)培養(yǎng)基融化，接種入500mL錐形瓶內(nèi)的100mL營養(yǎng)培養(yǎng)基，在30℃和250rpm的振蕩下生長48小時。營養(yǎng)培養(yǎng)基組分量(g)葡萄糖9.0胰胨豆胨培養(yǎng)液30.0酵母抽提物3.0MgSO4·7H2O2.0去離子水1000.0取六十毫升該成熟的第一階段營養(yǎng)培養(yǎng)物用于在2升培養(yǎng)瓶中接種1升營養(yǎng)培養(yǎng)基的二次營養(yǎng)培養(yǎng)物。在30℃和195rpm的振蕩下將所述培養(yǎng)物保溫48小時。將成熟的第二階段種菌用于在攪拌釜式發(fā)酵容器中接種70升發(fā)酵培養(yǎng)基。發(fā)酵培養(yǎng)基(每升水)組分量(g)大豆粉5.0葡萄糖10.0甘油10.0可溶淀粉5.0馬鈴薯糊精20.0廢糖蜜10.0玉米漿干粉(CornSteepPowder)5.0碳酸鈣3.0肌醇六磷酸1.0硫酸鎂0.5FeCl3·4H2O0.1氯化鋅0.1MnCl2.4H2O0.1在30℃、400rpm下保持發(fā)酵7～12天。可用合適的溶劑提取成熟的發(fā)酵液并通過鹽的生成和/或色譜分離而回收代謝物。實施例2HPLC分析方法下列HPLC法適用于監(jiān)測生產(chǎn)式1和2的化合物的發(fā)酵添加與發(fā)酵液等分樣相等的一定體積的變性乙醇。振蕩混合物，使它靜置最少一小時。離心樣品而除去塊狀細胞碎片，然后，微量離心1mL等分樣。接著，通過下列HPLC系統(tǒng)分析澄清的提取物。HPLC系統(tǒng)柱固定相250-×4.6-mm柱，堿去活化的硅膠5-μmC8(Hypersil-C8-BDS)。流動相10mM-乙酸銨-甲醇-乙腈線性梯度，歸納如下時間(分鐘)溶劑A百分數(shù)溶劑B百分數(shù)01000200100250100301000351000其中，溶劑A是10mM乙酸銨，而溶劑B則是甲醇-乙腈(1∶1)流速1mL/min檢測UV，在250nm處主要因素的保留時間歸納如下化合物保留時間(min)724.6124.2323.71222.91522.81822.6822.51722.21321.61421.41920.22019.321(兩種C24-差向異構(gòu)體)16.2實施例3從培養(yǎng)液分離殺蟲活性的代謝物如下實施例示出了如何從培養(yǎng)的LW107129的典型批次分離最高豐度式1化合物。該實施例給出了用于分離化合物1、3、7、8、12、13、14、15、17、18、19、20和21的具體方法。應(yīng)用與用于更大批次發(fā)酵液提取物很相似的方法來分離通過生物以比上文列出的化合物更低豐度生產(chǎn)的化合物2、4、5、6、9、10、11、16、22和23～31。由于所述方法如此相似并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，所以，本文就不詳細描述它們。發(fā)酵完畢，來自5升接種培養(yǎng)基的發(fā)酵的總培養(yǎng)物(即，細胞加培養(yǎng)液)的總體積約為3.5升。用等體積變性乙醇通過急劇振蕩、接著在室溫下靜置2小時而提取該樣品。通過離心除去細胞碎片，用二氯甲烷(DCM2×7升)分配7升50％水性乙醇提取物。將DCM提取物濃縮而給出淡黃色油(3.3g)。將該油溶于甲醇，分成兩等份，將每一份在硅膠柱(4×15cm；32～63μm，Biotage，Inc.，U.S.A.)上進行色譜處理。用下列線性溶劑梯度以20mL/min洗脫每個柱，然后，用溶劑G的最后等分部分(100mL)清洗溶劑類別和百分數(shù)時間ABCDEFG(mins)010000000010010000000150505000002005050000020.0100010000030000010000400000010005000000010070000000100其中，溶劑組成(vol％)如下ABCDEFG己烷100％99.5％甲苯100％50％99.5％乙酸乙酯50％99.5％70％甲醇20％9.5％二乙胺0.5％0.5％0.5％0.5％通過洗脫收集級分(30sec；每個10mL)。通過HPLC按實施例2中描述的方法分析這些級分，然后，從每個硅膠柱分布(columnprofile)匯集含相似極性的組分的級分如下級分編號標(biāo)識符92～97SI-1104～112SI-2114～120SI-3121～140SI-4清洗SI-5在如下述那樣進一步分級以前，將這些匯集的級分真空干燥，再溶于甲醇。將級分SI-1的等分樣加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈(30∶35∶35)將施加的樣品進行色譜處理，以3mL/min洗脫，收集0.75mL級分。匯集含化合物17的級分，濃縮至干而給出14.9mg純化合物17。匯集含化合物18的級分，濃縮至干而給出1.4mg純化合物18。匯集含化合物12的級分，濃縮至干而給出4.2mg純化合物12。將級分SI-2的等分樣加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用下文給定的乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈線性梯度將施加的樣品進行色譜處理，以3mL/min洗脫，收集0.75mL級分。時間(分鐘)溶劑A百分數(shù)溶劑B百分數(shù)0604056040250100300100326040406040A＝10mM乙酸銨B＝甲醇-乙腈(1∶1)匯集含化合物20的級分，濃縮至干而給出11.5mg純化合物20。匯集含化合物19的級分，濃縮至干而給出3.9mg純化合物19。匯集含化合物14的級分，濃縮至干而給出2.0mg純化合物14。匯集含化合物13的級分，濃縮至干而給出4.9mg純化合物13。匯集含化合物15的級分，濃縮至干而給出2.3mg純化合物15。匯集含化合物21的24-差向異構(gòu)體的級分，濃縮至干而給出15mg兩種化合物的混合物。將該混合物溶于甲醇，加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈(85∶7.5∶7.5)將施加的樣品進行色譜處理，以3mL/min洗脫，收集3mL級分。匯集含化合物21#1的級分，濃縮至干而給出9.8mg純化合物21#1。匯集含化合物21#2的級分，濃縮至干而給出4.7mg純化合物21#2。將匯集的級分SI-3溶于甲醇，在硅膠柱(4×7mm，32～63μm；Biotage，Inc.，U.S.A.)上進行色譜處理。用下列梯度條件以20mL/min洗脫時間(min)溶劑A百分數(shù)溶劑B百分數(shù)0100051000156040250100400100A＝己烷-二乙胺(99.5∶0.5)B＝己烷-異丙醇-二乙胺(75∶25∶2)收集級分(80×0.5min；10mL)，匯集46～50，濃縮至干。將干燥的樣品溶于甲醇，加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈(20∶40∶40)將施加的樣品進行色譜處理，以3mL/min洗脫，收集0.75mL級分。匯集含化合物1的級分，濃縮至干而給出24.3mg純化合物1。匯集含化合物7的級分，濃縮至干而給出1.5mg純化合物7。將匯集的級分SI-4溶于甲醇，加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用下列線性梯度洗脫體系以5mL/min的流速對施加的樣品進行色譜處理，收集88×1.25mL級分時間(min)溶劑A百分數(shù)溶劑B百分數(shù)01000200100250100301000351000A＝10mM乙酸銨B＝甲醇-乙腈(1∶1)匯集含粗化合物1的級分，濃縮至干，對含粗化合物8的級分進行同樣的處理。將上述匯集的干級分分別溶于甲醇，在C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上重復(fù)進行色譜處理。用乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈(20∶40∶40)洗脫樣品，以3mL/min洗脫，收集0.75mL級分。匯集含化合物8的級分，濃縮至干而給出5.8mg純化合物8。匯集含化合物1的級分，濃縮至干又給出7.3mg純化合物1。將干燥的柱清洗級分SI-5溶于甲醇，加到C-8反相硅膠(Hypersil-BDS-C8)柱(250×10mm，8μm粒徑)上。用乙酸銨(10mM)-甲醇-乙腈(20∶40∶40)將施加的樣品進行色譜處理，以3mL/min洗脫，收集0.75mL級分。匯集含化合物7的級分，濃縮至干而給出3.5mg純化合物7。光譜特征通過光譜方法[包括核磁共振波譜(NMR)、質(zhì)譜(MS)、紫外光譜(UV)]并且通過與spinosynA和D及相關(guān)類似物比較而測定了所述新型組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)。下文描述了上述組分的光譜特性。在此討論中，給出了化合物1的光譜特性的詳細分析。接著，討論了其它相關(guān)組分的光譜特征，能使本領(lǐng)域技術(shù)人員通過與化合物1的信息比較而總結(jié)出化學(xué)結(jié)構(gòu)。為了方便讀者，如下化合物1的圖提供了關(guān)于下列給出的天然因子的全部NMR光譜數(shù)據(jù)的位置編號化合物1具有如下特征分子量757分子式C43H67NO10UV(通過LC分析期間的二極管陣列檢測，溶劑＝甲醇-乙腈(1∶1))244nm電霧化MS[M+H]+的m/z＝758.5；forosamine糖碎片離子在m/z142.1處。準確的ESI-MS[M+H]+的m/z＝758.4845+/-0.0007(理論值758.4843)。表II歸納了化合物1在CDCl3中的1H和13CNMR光譜數(shù)據(jù)。表II化合物1的化學(xué)位移數(shù)據(jù)(CDCl3)化學(xué)位移參考0ppm處的TMS其它代謝物的分辨NMR波譜特征如下例如，具有化合物7的基本大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)這樣的結(jié)構(gòu)的NMR譜在5.8和5.7ppm處沒有質(zhì)子信號，而在5.5ppm處存在新的烯共振。此外，在1.7ppm處的甲基共振指示了烯甲基的存在。例如，具有化合物8的基本大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)這樣的結(jié)構(gòu)的NMR譜的一些特征在于，在4.15ppm處以雙峰形式出現(xiàn)H-8，在4.1ppm處(dd)出現(xiàn)H-9。在H-8和H-9之間沒有可檢測的偶合常數(shù)。H-11的信號向低場移動至1.5ppm。這些21-丁烯基結(jié)構(gòu)中任一個的C-24處的羥基化都是由H-24和H-25處的低場位移指示的，它們分別以多重峰和三重峰出現(xiàn)。同時，H-23改變到雙雙峰。例如，具有化合物11的基本大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)這樣的結(jié)構(gòu)的NMR譜另外在5.1、5.25和5.6ppm處存在烯共振，偶合形式與端烯基一致。此外，在0.9～1.0ppm處不存在末端脂族甲基的信號。例如，具有化合物16的基本大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的化合物的NMR譜存在H-24的低場位移，并且三重峰結(jié)構(gòu)消失而變成1.4ppm附近的雙峰。在這些情況下，H-23變成兩個四重峰，2DCOSY譜的分析指示該雙峰偶合成其它烯的質(zhì)子，表明丙烯基的存在。例如，具有化合物23的基本大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的化合物的NMR譜不存在丁烯基烯屬質(zhì)子，并且通過2DCOSY和TOCSY試驗的檢測將它們與以前已知的spinosyns區(qū)別開。由H-25引起的偶合途徑的分析指示了，4-碳丁基與C-21連接。應(yīng)用各種2維NMR實驗鑒定了連接到C-17處氧上的苷亞結(jié)構(gòu)。延伸的環(huán)大環(huán)內(nèi)酯31的甲基三重峰H-25和H-24與spinosynA中的乙基相似。此外，H-21相對于它在化合物1中的位置向高場移動至4.8ppm。然而，仍然存在烯屬質(zhì)子。2DCOSY譜表明，乙基和烯鍵二者都與H-21偶合，說明該化合物中的雙鍵在環(huán)內(nèi)。這與該化合物是化合物1的異構(gòu)體相符(基于從質(zhì)譜得知它的分子量為758)。用ESI-MS(分子量是由此推導(dǎo)的)觀測的全部代謝物的分子加合離子如下表III所示表III關(guān)鍵質(zhì)譜化合物編號數(shù)據(jù)1(m/z)1758.5[M+H]+2774.5[M+H]+3744.5[M+H]+4774.4[M+H]+5744.8[M+H]+6744.8[M+H]+7772.5[M+H]+8774.5[M+H]+9774.7[M+H]+10760.5[M+H]+11756.5[M+H]+12748.5[M+NH4]+13810.5[M+NH4]+14764.5[M+NH4]+15808.5[M+NH4]+16744.5[M+H]+17617.4[M+H]+18631.4[M+H]+19633.4[M+H]+20650.4[M+NH4]+212666.4[M+NH4]+22615.4[M+H]+23636.5[M+NH4]+24744.4[M+H]+25758.4[M+H]+26772.4[M+H]+27788.7[M+H]+28760.4[M+H]+29620.3[M+NH4]+30620.3[M+NH4]+31758.4[M+H]+1利用具有電霧化電離作用的LC/MS觀察到的分子加合離子。2兩種異構(gòu)體，二者具有相同的MS特征殺蟲活性和殺螨活性本發(fā)明的化合物(其中R5是H的那些化合物除外)適用于控制昆蟲、螨和蜱。所以，本發(fā)明進一步的方面涉及抑制昆蟲、螨或蜱的方法，它包括，在昆蟲、螨或蜱的場所施用昆蟲-、螨-或蜱-抑制量的式1或2的化合物(其中，R5是具有式4a～4i之一的基)。昆蟲、螨或蜱的“場所”表示這樣的環(huán)境其中，昆蟲、螨或蜱生存或者存在它們的卵，包括它周圍的空氣，它吃的食物，或者它接觸的物體。例如，攝食植物的昆蟲或螨可通過將所述活性化合物施用到昆蟲或螨攝食的或寄居的植物部分(特別是簇葉)來控制。術(shù)語“抑制昆蟲、螨或蜱”表示活昆蟲、螨或蜱數(shù)量的減少，或者卵數(shù)量的減少。通過化合物實現(xiàn)的減少的程度當(dāng)然依賴于化合物的施用率，使用的特定化合物，以及靶昆蟲、螨或蜱的物種。應(yīng)當(dāng)使用至少滅活昆蟲、滅活螨或滅活蜱的量。“滅活量”表示用于引起處理的昆蟲、螨或蜱種群可檢測的減少的化合物量。通常，使用約1～約1,000ppm(或0.01～1千克/英畝)化合物。所述化合物顯示抗一些昆蟲、螨和蜱的活性。更具體地說，所述化合物顯示抗下列鱗翅目昆蟲成員的活性，例如，甜菜夜蛾(beetarmyworm)、煙夜蛾/煙夜蛾(tobaccobudworm)、蘋果皮小卷蛾(codlingmoth)和粉紋夜蛾(cabbagelooper)。該目其它典型的成員包括亞熱帶粘蟲(southernarmyworm)、地老虎(cutworms)、谷蛾科(clothesmoths)、印度谷斑螟(Indianmealmoth)、卷葉蛾(leafrollers)、玉米穗蛾(cornearworm)、棉鈴夜蛾(cottonbollworm)、歐洲玉米螟(Europeancornborer)、菜粉蝶(importedcabbageworm)、紅鈴麥蛾(pinkbollworm)、袋蛾(bagworms)、蘋天幕毛蟲(Easterntentcaterpillar)、sodwebworm和美國白蛾(fallarmyworm)。所述化合物還顯示抗鞘翅目(Coleoptera)成員[甲蟲(beetles)和象鼻蟲(weevils)，例如，馬鈴蟲甲蟲(Coloradopotatobeetle)，黃瓜十一星葉甲(spottedcucumberbeetles)和黃瓜三條葉甲(stripedcucumberbeetles)，日本弧麗金龜(Japanesebeetle)，以及棉象蟲(bollweevil)]以及雙翅目[蚊蠅(trueflies)，例如，家蠅(housefly)，蚊科(mosquitoes)，果蠅(fruitflies)，廄螯蠅(stableflies)和角蠅(hornflies)，以及潛蠅科(leafminers)]的活性。所述化合物還顯示抗下列成員的活性Hempitera[蝽(truebugs)，例如，盲蝽科(plantbugs)、兜蝽科(stinkbugs)和長蝽科(chinchbugs)]，同翅目(Homoptera)[例如，蚜科(aphids)、葉蟬(leafhoppers)、飛虱(planthoppers)、粉虱(whiteflies)、介殼蟲(scales)和蚧科(mealybugs)]，食毛目(Mallophaga)[食毛目(chewinglice)]，虱目(Anoplura)[血虱科(suckinglice)]，纓翅目(Thysanoptera)[薊馬屬(thrips)]，直翅目(Orthoptera)[例如，蟑螂(cockroaches)、蝗蟲(grasshoppers)和蟋蟀(crickets)]，蚤目(Siphonaptera)[跳蚤(fleas)]，等翅目(Isoptera)[白蟻(termites)]，以及膜翅目(Hymenoptera)蟻科(Formicidae)[螞蟻(ants)]的成員。所述化合物還顯示抗螨和壁虱目(Acari)蜱的活性，例如，椴兩點葉螨(two-spottedspidermite)。該目其它的典型成員包括植物寄生蟲，例如，柑橘全爪螨(citrusredmite)、蘋果全爪螨(Europeanredmite)和桔短須螨(citrusflatmite)，以及動物寄生蟲，例如，貓痂螨(mangemite)、馬瘙螨(scabmite)、綿羊瘙螨(sheepscabmite)、雞皮刺螨(chickenmite)、禽疙螨(scalylegmite)、雞疙螨(deplumingmite)和犬蠕形螨(dogfolliclemite)。可通過本發(fā)明的化合物控制的具體代表性antrhopod害蟲包括如下美洲花蜱(Amblyommaamericanum)[美洲花蜱(Lone-startick)]，有斑花蜱(Amblyommamaculatum)[海灣花蜱(GulfCoasttick)]，波斯銳緣蜱(Argaspersicus)[波斯銳緣蜱(fowltick)]，微小牛蜱(Boophilusmicroplus)[具環(huán)方頭蜱(cattletick)]，皮螨屬的種(Chorioptesspp.)(貓痂螨)，牛蠕形螨(Demodexbovis)[牛蠕形螨(cattlefolliclemite)]，犬蠕形螨(Demodoxcanis)[犬蠕形螨(dogfolliclemite)]，安氏革蜱(Dermacentorandersoni)(RockyMountainspottedfevertick)，變異革蜱(Dermacentorvariabilis)[美洲犬蜱(Americandogtick)]，雞皮刺螨(Dermanyssusgallinae)(雞皮刺螨)，蓖子硬蜱(Ixodesricinus)(commonsheeptick)，Knemidokoptesgallinae(雞疙螨)，禽疙螨(Knemidokoptesmutans)(禽疙螨)，Otobiusmegnini[耳蜱(eartick)]，馬瘙螨(Psoroptesequi)[癢螨(scabmite)]，綿羊瘙螨(Psoroptesovis)(癢螨)，血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)[褐色犬蜱(browndogtick)]，人疥螨(Sarcoptesscabiei)(貓痂螨)，伊蚊屬(Aedes)[蚊科(mosquitoes)]，按蚊屬(Anopheles)(蚊科)，庫蚊屬(Culex)(蚊科)，脈毛蚊屬(Culiseta)，牛羽虱(Bovicolabovis)[牛羽虱(cattlebitinglouse)]，螺旋蠅(Callitrogahomnivorax)[麗蠅科(blowfly)]，斑虻屬的種(Chrysopsspp.)[鹿蠅(deerfly)]，溫帶臭蟲(Cimexlectularius)[床虱(bedbug)]，錐蠅屬的種(Cochliomyiaspp.)[次生錐蠅(screwworm)]，犬櫛首蚤(Ctenocephalidescanis)[犬蚤(dogflea)]，貓櫛首蚤指名亞種(Ctenocephalidesfelis)[貓蚤(catflea)]，庫蠓屬的種(Culicoidesspp.)[搖蚊科(midges)、毛蠓科(sandflies)、蠓類(punkies)或蠓屬蠓科(no-see-ums)]，綿羊畜虱(Damaliniaovis)[綿羊嚼虱(sheepbitinglouse)]，膚蠅屬的種(Dermatobiaspp.)[皮蠅科(warblefly)]，赤尾胃蠅(Gasterophilushaemorrhoidalis)[赤尾胃蠅(nosebotfly)]，腸胃蠅(Gasterophilusintestinalis)[大馬胃蠅(commonhorsebotfly)]，鼻胃蠅(Gasterophilusnasalis)[鼻胃蠅(chinfly)]，舌蠅屬的種(Glossinaspp.)[采采蠅(tsetsefly)]，西方角蠅(Haematobiairritans)[角蠅(hornfly)、水牛蠅(buffalofly)]，驢血虱(Haematopinusasini)[驢血虱(horsesuckinglouse)]，牛血虱(Haematopinuseurysternus)[牛盲虱(shortnosedcattlelouse)]，綿羊血虱(Haematopinusovillus)[體虱(bodylouse)]，豬血虱(Haematopinussuis)[豬血虱(hoglouse)]，Hydrotaeairritans(headfly)，牛皮蠅(Hypodermabovis)[皮蠅科(bombfly)]，紋皮蠅(Hypodermalineatum)[皮蠅屬(heelfly)]，綿羊顎虱(Linognathusovillus)(體虱)，足顎虱(Linognathuspedalis)[足顎虱(footlouse)]，牛顎虱(Linognathusvituli)[犢長顎虱(longnosedcattlelouse)]，綠蠅屬的種(Luciliaspp.)[嗜肉蠅(maggotfly)]，羊蜱蠅(Melophagusovinus)[羊蜱蠅(sheepked)]，家蠅屬的種(Muscaspp.)[家蠅(housefly)、秋家蠅(facefly)]，羊狂蠅(Oestrusovis)[赤尾胃蠅(nosebotfly)]，虱屬的種(Pediculusspp.)[虱目(lice)]，白蛉屬的種(Phlebotomusspp.)[白蛉亞科(sandfly)]，伏蠅(Phormiaregina)(麗蠅科)，鱗蚊屬的種(Psorophoraspp.)(蚊科)，Pthirusspp.(虱目)，獵蝽屬的種(Reduviusspp.)[獵蝽科(assassinbug)]，蚋屬的種(Simuliumspp.)[蚋科(blackfly)]，牛管虱(Solenopotescapillatus)[牛管虱(littlebluecattlelouse)]，廄螯蠅(Stomoxyscalcitrans)[廄螯蠅(stablefly)]，虻屬的種(Tabanusspp.)[虻(horsefly)]，粉甲屬的種(Tenebriospp.)[黃粉甲(mealworms)]，椎獵蝽屬的種(Triatomaspp.)[獵蝽(kissingbugs)]。所述化合物適用于減少昆蟲、螨和蜱的種群，所以被用于抑制昆蟲、螨或蜱種群的方法中，該方法包括，對昆蟲、螨或蜱的場所施用昆蟲-、螨-或蜱-滅活有效量的本發(fā)明活性化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及抑制鱗翅目的易感性昆蟲的方法，該方法包括，對植物施用有效的昆蟲-滅活量的本發(fā)明活性化合物。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及一種抑制動物中的雙翅目刺螯蠅(bitingflies)的方法，該方法包括，對動物經(jīng)口、腸胃外或局部施用有效的害蟲-抑制量的化合物。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及一種抑制螨目(Acarina)的螨或蜱的方法，它包括，對螨或蜱的場所施用螨-或蜱-滅活量的本發(fā)明活性化合物。不但本文公開的化合物適用于生產(chǎn)農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，這些化合物的酸加合鹽(如果可能的話)也是適用的產(chǎn)品。這些鹽適用于例如分離和純化式1和2化合物。此外，這些鹽的某些可具有增大的水溶性。酸加合鹽可從式1中公開的化合物(其中，R5是堿性含氮的糖分子，例如forosamine)制備。所述化合物的鹽是應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備鹽的標(biāo)準方法制備的。特別適用的酸加合鹽包括但不限于通過與下列有機酸或無機酸的標(biāo)準反應(yīng)生成的鹽，例如，硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、雙羥萘酸、粘酸、谷氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等酸。實施例4昆蟲篩選A.煙夜蛾[煙芽夜蛾(Heliothisvirescens)]新生幼蟲浸液(NeonateDrench)分析為了比較式1化合物對新生幼蟲(＜羽化后6hr)煙芽夜蛾的殺蟲活性，首先制備了每種代謝物的1μg/μL丙酮溶液。再用含0.025％TritonX-100表面活性劑的MilliporeH2O稀釋所述丙酮溶液而得25或50ppm的處理液。然后，直接吸取一毫升任一濃度的每種代謝物溶液至100mm直徑#1Whatman定性濾紙環(huán)上(其上已靜靜地放置了20條煙夜蛾新生幼蟲)。接著，將每一片處理的濾紙及其相關(guān)的幼蟲放入20mm×100mm一次性塑料培養(yǎng)板中。一小時后，將1cm3瓊脂基鱗翅目食物(改良的Shorey食物，SouthlandProducts，LakeVillage，AR)放入每塊板中作為幼蟲食物源。將培養(yǎng)板在27℃下保溫24hr，然后測定每次處理的幼蟲死亡百分數(shù)，在下文的表IV中給出了結(jié)果。B.甜菜夜蛾(Spodopteralittoralis)局部分析另外測定了式1化合物的相對殺蟲活性，即，每個實驗室培養(yǎng)的甜菜夜蛾幼蟲(平均wt為43mg)應(yīng)用1μg/μL每種化合物的甲醇溶液1μL產(chǎn)生的殺蟲活性。沿著六個幼蟲中每一個的后緣施用每種化合物。然后，在六孔塑料培養(yǎng)板中在21℃和60％RH下將處理的幼蟲保持5天。在接觸后5天期間，對每個幼蟲提供1cm3瓊脂基鱗翅目食物。在5天期末測定死亡百分數(shù)。在表IV中給出了結(jié)果。表IV煙夜蛾甜菜夜蛾新生幼蟲浸液局部的(24hr)(120hr)比率死亡率比率死亡率化合物(ppm)(％)(ug/幼蟲)(％)150100110025010011003-NT110045010011005-NT-NT6-NT-NT75010011008-NT1100950100133105010010115010011001250100150132545101425100-NT152510016716501001100172510101825010192593102025201021#12541021#22571023-NT-NT245010015025501001172650100110027501001100285010011729-NT-NT30-NT-NT31501001100殺蟲組合物所述化合物是以組合物形式施用的，它們也是本發(fā)明的一部分。這些組合物包含昆蟲-、螨-或蜱-滅活量的本發(fā)明化合物與植物學(xué)上可接受的載體?；钚越M分可作為單一的化合物、兩種或多種化合物的混合物或者一種或多種本發(fā)明的化合物與生產(chǎn)它的發(fā)酵培養(yǎng)基的干燥部分的混合物提供。組合物是按農(nóng)業(yè)或害蟲控制領(lǐng)域中的常規(guī)方法和配方制備的，但它們是新型而重要的，因為存在一種或多種本發(fā)明的化合物。所述組合物可以是濃縮的制劑(將它們分散于水中)或者可呈無需進一步處理即可使用的粉劑、鉺或粒狀制劑的形式。施用的所述分散液(其中，使用了所述化合物或粗的干原料)通過是從所述化合物或粗原料的濃縮制劑制備的水性懸浮液或乳液。水溶性或水懸浮的或可乳化的制劑是固體物、可潤濕的粉末，或者是液體(稱為可乳化的濃縮物或水性懸浮液)?？蓪⒖蓾櫇竦姆勰﹫F聚或壓制而形成水分散性顆粒。這些顆粒包含化合物或粗的干原料、惰性載體和表面活性劑的混合物?；衔锘虼值母稍系臐舛纫话闶羌s0.1wt％～約90wt％。所述惰性載體通常是硅鎂土、蒙脫土和硅藻土或純化的硅酸鹽。表面活性劑通常占可潤濕的粉末的約0.5％～約10％，其中，所述表面活性劑一般是磺化木素、稠合的萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基磺酸鹽，或者是非離子表面活性劑(例如，烷基酚的環(huán)氧乙烷加成物)或其混合物。所要求保護的化合物的可乳化濃縮物通常在約50～約500克化合物/升液體的范圍內(nèi)，等于約10％～約50％，溶于惰性載體(它是水混溶性溶劑和乳化劑的混合物)中。有機溶劑包括有機物(例如，二甲苯)，以及石油餾分，例如石油的高沸點萘部分和烯烴部分(它包括重石腦油和芳族石腦油)。還可應(yīng)用其它有機物，例如，萜烯類溶劑-松脂衍生物，脂族酮(例如，環(huán)己酮)以及復(fù)合醇。用于可乳化的濃縮物的乳化劑通常是混合的離子型和/或非離子型表面活性劑(例如，本文提及的那些)或它們的等效物?？芍苽浜景l(fā)明的水不溶性化合物的水性懸浮液，其中，化合物通常以約5wt％～約50wt％范圍內(nèi)的濃度分散于水性載體中。所述懸浮液是這樣制備的將所述化合物細細地研磨，劇烈混入水載體、表面活性劑和本文所述分散劑中。還可應(yīng)用惰性組分(例如無機鹽和合成的或天然的樹膠)來按所需增大水性載體的密度和/或粘度。沉淀的流動性物質(zhì)可通過將活性分子溶于水混溶性溶劑和表面活性劑或表面活性聚合物制備。當(dāng)將這些制劑與水混合時，活性化合物沉淀，表面活性劑控制生成的微晶沉淀的尺寸。晶體的尺寸可通過具體聚合物和表面活性劑混合物的選擇來控制。所述化合物還可作為粒狀組合物施用(將它用到土壤中)。粒狀組合物通常含約0.5wt％～約10wt％的化合物。將化合物分散于惰性載體(它通常是粘土或等效物質(zhì))中。一般說來，粒狀組合物是這樣制備的將化合物溶于合適的溶劑中，再將它施用到粒狀載體(它已預(yù)先形成所需的粒徑)上。所述粒徑一般在約0.5mm～3mm之間。所述粒狀組合物還可這樣制備形成載體和化合物的捏合體或糊，將合并的混合物干燥，再將所述捏合體或糊磨碎成所需的粒徑。還可將所述化合物與合適的有機溶劑結(jié)合。該有機溶劑通常是廣泛用于農(nóng)業(yè)中的溫和石油潤滑油。這些混合物一般用作噴霧劑。更具體地說，將所述化合物作為液體載體(其中，該液體載體是水)中的分散液應(yīng)用。所述化合物還可呈氣溶膠組合物的形式應(yīng)用。將化合物溶于惰性載體(它是加壓產(chǎn)生的推進劑混合物)。將氣溶膠組合物包裝于容器中，其中，混合物通過霧化閥分散。推進劑混合物含低沸點鹵代烴，可將它與有機溶劑或(用惰性氣體或氣態(tài)烴加壓的)水性懸浮液混合。用在昆蟲、螨和蜱的場所的化合物的量不是關(guān)鍵的，可容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。通常，濃度為約10ppm～約5,000ppm的化合物提供所需的控制作用。就作物(例如，大豆和棉)來說，施用率是約0.01～約1kg/ha(此時，以5～50gal/A噴霧劑施用化合物)。所述化合物可用于昆蟲、螨或蜱寄居的任何場所。這樣的場所一般是棉、大豆和蔬菜作物，水果和堅果果樹，葡萄藤，室內(nèi)植物和觀賞植物。本發(fā)明的化合物還適用于處理動物以控制節(jié)肢動物(即，昆蟲和蜘蛛類動物，它們是動物身體上的害蟲)。這些節(jié)肢動物通常攻擊它們的宿主外(“外邊”)表面；控制這些害蟲的作用劑被稱為“殺體外寄生物劑”。所有動物都受這樣的害蟲的攻擊，不過，脊椎動物宿主中的問題最嚴重。人類是很多寄生物的潛在宿主，而在熱帶地區(qū)和衛(wèi)生狀況最差的地區(qū)，寄生蟲感染是醫(yī)療中的普遍問題。還有，很多家畜動物很易受寄生物攻擊，例如，牛，綿羊，豬，山羊，水牛(buffalo)，水牛(waterbuffalo)，鹿，兔，雞，火雞，鴨，鵝，鴕鳥等。馬和其它寵物(pleasureanimals)受寄生物攻擊，水貂和其它動物的毛皮，以及大鼠、小鼠和實驗與研究環(huán)境中所用的其它動物也受寄生物攻擊。寵物(例如，貓和狗)很易受寄生物攻擊，而且由于它們與人類的密切關(guān)系，這樣的寄生物感染成為與它們相關(guān)的人的問題。魚、甲殼綱和其它水生物種也受寄生物攻擊。簡言之，寄生物感染涉及作為宿主的基本上所有動物。外寄生物感染引起的經(jīng)濟代價很大。就家畜來說，受感染的動物進食效率降低，生長速度減慢。影響牛奶和羊毛生產(chǎn)，還損壞羊毛、皮革和毛皮。動物變得易受繼發(fā)性微生物感染和進一步受寄生物攻擊。即使外寄生物不嚴重有害健康和生產(chǎn)，但它們也引起很大的不適。雖然正在使用一些殺寄生物劑，但它們存在各種問題，包括有限的作用范圍、環(huán)境毒性、需要重復(fù)處理，以及在很多情況下存在外寄生物抗性。所以，仍需要新的殺體外寄生物劑。本發(fā)明的化合物為控制外寄生物的設(shè)備提供了新的工具。在該實施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制或殺傷宿主動物上的節(jié)肢動物害蟲的方法，它包括，用有效量本發(fā)明的化合物接觸害蟲。本發(fā)明的化合物在與害蟲接觸時就實現(xiàn)了殺外寄生物活性?？梢越佑|卵、幼蟲、成蟲或其它生命階段?！敖佑|”包括害蟲對所述化合物的攝食。實施例5體內(nèi)小鼠/成熟的廄螯蠅(ASF)檢測在研究第0天，用試驗物質(zhì)或溶劑(90％油酸乙酯/10％DMSO)經(jīng)口或局部投藥每次處理六個三十克的白色實驗小鼠(Musmusculus)(8～10周齡，ICR雌性，Harlan-Sprague-Dawley，Inc.，Indianapolis，IN.)。在研究的第1天，通過0.25mL肌內(nèi)注射1.0mL氯胺酮(FortDodge，Ketaset，鹽酸氯胺酮注射液，100mg/mL)和1.0mL賽拉嗪(Bayer，Rompun，20mg/mL注射液)于4.5mL無菌水中的混合物而麻醉每次處理的兩只小鼠。將麻醉的小鼠置于裝有30只成熟的廄螯蠅的蠅盒中。將麻醉的小鼠放在盒內(nèi)達60分鐘，使蠅不受干擾地獲取血液食物。從蠅盒中取出后，立即用CO2使未清醒的小鼠無痛苦死亡。在整個研究過程中，使蠅盒暴露于12-小時白天/12-小時黑夜循環(huán)。檢測室中的溫度是68～72°F，濕度是50～60％。在研究的第2和3天，對余下的處理小鼠準確地重復(fù)這些操作。每天記錄死亡的蠅數(shù)，棄去蠅盒。在每次處理時都測定總的蠅死亡率百分數(shù)并與繼續(xù)進食的ASF死亡率和靠攝食溶劑處理的對比小鼠的ASF死亡率比較。試驗化合物1和8的結(jié)果如下實施例6體外蜱幼蟲包試驗(LarvalPacketTest，LPT)檢測將滴定量的試驗化合物溶于橄欖油和三氯乙烯的混合物中，吸移到方形實驗濾紙上。過了約一小時使三氯乙烯蒸發(fā)后，對半折疊濾紙，用夾子夾緊兩邊，形成包。將大約100個幼蜱(美洲花蜱)置于每個包內(nèi)，用夾子夾緊其余開口側(cè)。在約72°F和95％濕度下將這些包保溫24小時。分別打開每個包，測定存活的和死亡的幼蟲數(shù)。對每種化合物測定死亡率百分數(shù)。試驗化合物1和8的結(jié)果如下實施例7體外廄螯蠅成蟲檢測用含滴定量的試驗化合物(開始時以100ppm)的血清浸飽牙用紗布條。將牙用紗布條與10只廄螯蠅(stomoxyscalcitrans)成蟲(為便于操作而預(yù)先冷卻了)一起置于培養(yǎng)皿中。在約25℃和75～85％濕度下保溫24和48小時后，測定死亡率百分數(shù)，與盛有只用對比血清浸飽的紗布條的培養(yǎng)皿比較。試驗化合物1和8的結(jié)果如下實施例8體外麗蠅科幼蟲檢測將濾紙插入物(filterinserts)個別地放入96孔微滴板中。用結(jié)合了滴定量的試驗化合物(開始時以100ppm)的牛血清浸飽每條濾紙插入物。每孔放置約30個麗蠅科幼蟲(伏蠅)，密封整塊板。在約25℃和75～85％濕度下將板保溫達48小時，此后，通過目視檢查每孔幼蟲的移動而測定效率。試驗化合物1和8的結(jié)果如下(兩種化合物都在5ppm以上顯示活性)A表示不存在幼蟲移動時指示的死亡率。N表示觀察到幼蟲移動。送遞殺外寄生物劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。通常，將本發(fā)明的化合物施用到動物的外表面，于是，它在化合物的有效期內(nèi)接觸已存在于宿主上的害蟲和到達宿主身體的那些害蟲。通常，將化合物配成液體制劑，再將該液體制劑噴到動物體表面或傾到動物體表面。另一種常規(guī)處理是“浸漬”，于是，通過基本上浸入殺外寄生物劑的稀溶液來處理牛。對某些宿主和害蟲來說，制劑可以是粉劑，將它撒到宿主上，或者是洗發(fā)劑或乳膏(在動物洗浴時使用)。貓和狗的頸圈也被用作直接送遞殺外寄生物劑至動物體表的途徑。在另一個實施方案中，可應(yīng)用耳飾物將本發(fā)明的化合物送遞到動物(這是US4,265,876中公開的一種送遞方法)。在另一種方法中，將殺外寄生物劑施用到動物常去的場所，于是，化合物與害蟲的接觸甚至猶如對宿主直接施用。對寵物墊物的施用是人們熟知的，對地毯的施用也一樣。對牛來說，粉塵袋是熟知的。將這些袋子置于門口，牛必然摩擦袋子，就使害蟲與本發(fā)明化合物接觸。在又一個實施方案中，可用本發(fā)明化合物來控制牛和其它動物糞便中的節(jié)肢動物。在該實施方案中，經(jīng)口施用化合物，這樣，化合物就經(jīng)過消化道而出現(xiàn)在糞便中。對糞便中害蟲的控制間接地保護動物以防害蟲。按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制化合物供用作殺外寄生物劑。通常，制劑將包含本發(fā)明化合物與一種或多種生理上可接受的佐劑。制劑包括濃縮形式，其中，本發(fā)明活性劑存在的濃度是0.001～98.0％，其余含量是生理上可接受的載體。這樣的制劑(特別是本發(fā)明化合物少于50％的那些)有時可被直接施用，但還可用其它生理上可接受的載體稀釋這些制劑而形成更稀的處理制劑。后者的制劑中可能包含0.001～0.1％的更小濃度的活性劑。本發(fā)明化合物還適用作人藥物以控制寄生物(例如，虱)。所述化合物可被用于，例如，WO00/01347中公開的控制虱的制劑中。虱目或血虱科是見于幾乎所有哺乳動物的寄生物。在15個認識的虱目科中，有兩個科[虱科(Pediculidae)和Pthiridae]具有見于人體的種。體虱(Pediculushumanus)是感染人體的虱科中唯一的種。它包括頭虱(headlouse)[頭虱(Pediculushumanuscapitis)]；以及體虱(bodylouse)或衣虱(clothinglouse)(Pediculushumanushumanus)，有時稱為體虱(Pediculuscorporis)。陰虱(crablouse)[陰虱(Pthiruspubis)]是一個不同的種，它是感染人體的Pthiridae科中唯一的種。本文應(yīng)用的術(shù)語“人虱”包括體虱(Pediculushumanus)或陰虱。所以，在其一方面，本發(fā)明提供了用于控制人體中的虱感染的滅虱的/殺卵的(抗虱)制劑，它包含活性組分spinosyn，或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及生理上可接受的載體。特別適用的本發(fā)明的制劑是頭發(fā)護理制劑。特別適用的頭發(fā)護理制劑是洗發(fā)劑。本發(fā)明還提供了應(yīng)用這些制劑來控制人虱種的方法。這些制劑和方法以比以前已知的抗虱制劑和方法更安全、更有效的方式控制虱?？砂匆恍┓椒ㄅ渲票景l(fā)明的抗虱制劑。特別適用的制劑是洗發(fā)劑、調(diào)理劑和WO00/01347中公開的那些類別的洗劑。當(dāng)用于洗發(fā)劑制劑、頭發(fā)調(diào)理劑制劑或洗劑中時，spinosyn組分存在的含量是約0.1％～約30％，優(yōu)選約1％～約10％。至于抗虱活性，本發(fā)明的具體實施方案包括下列那些A.控制人體中的虱感染的制劑，它包含作為活性組分的式1或2的化合物(其中，R5是具有式4a～4i之一的基)、或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及生理上可接受的載體。B.實施方案A的制劑，它是頭發(fā)護理制劑。C.一種滅虱洗發(fā)劑，它包含(a)約0.1％～約30％式1或2的化合物(其中，R5是具有式4a～4i之一的基)，或其生理上可接受的衍生物或鹽；(b)約5％～約30％合成表面活性劑；(c)約1％～約7％酰胺；以及(d)水。D.實施方案C的洗發(fā)劑，其中，所述合成表面活性劑是陰離子型、兩性的、陽離子型、兩性離子型的或非離子型表面活性劑，或其混合物。E.實施方案D的洗發(fā)劑，其中，所述酰胺是椰油單乙醇酰胺、椰油二乙醇酰胺或其混合物。F.實施方案D的洗發(fā)劑，它另外還包含約1％～約10％非揮發(fā)性聚硅氧烷物質(zhì)。G.實施方案F的洗發(fā)劑，其中，所述非揮發(fā)性聚硅氧烷是聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物或其混合物，它的粘度是25℃下約100厘泊～約150,000,000厘泊。H.實施方案G的洗發(fā)劑，它另外還包含約0.5％～約5％選自下組的懸浮劑具有針狀或片晶結(jié)構(gòu)的晶態(tài)兩親物質(zhì)、聚合物材料、粘土、煅制金屬氧化物，及其混合物。I.實施方案H的洗發(fā)劑，其中，所述懸浮劑是選自下組的晶態(tài)兩親物質(zhì)長鏈C16～C22?；苌?、脂肪酸的長鏈C16～C22鏈烷醇酰胺及其混合物。J.實施方案I的洗發(fā)劑，其中，所述懸浮劑是乙二醇二酯。K.實施方案D的洗發(fā)劑，其中，spinosyn或其衍生物或鹽的量是約0.25％～約1.5％的含量。L.一種控制人體中的虱感染的方法，它包括，對人局部施用實施方案A的制劑。M.實施方案L的方法，其中，所述虱感染是頭虱。N.實施方案L的方法，其中，所述虱感染是Pediculushumanushumanus。O.實施方案L的方法，其中，所述虱感染是陰虱。P.一種處理人頭發(fā)而殺傷和促進除去虱和它們的卵的方法，它包括如下步驟(a)施用約10g～約30g的制劑，該制劑包含式1或2的化合物(其中，R5是具有式4a～4i之一的基)、或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及生理上可接受的潤濕頭發(fā)的載體；(b)用制劑處理頭發(fā)和頭皮一遍；(c)使制劑在頭發(fā)和頭皮上停留約6～10分鐘；(d)通過用水漂洗從頭發(fā)除去制劑。Q.式1或2的化合物(其中，R5是具有式4a～4i之一的基)、或其生理上可接受的衍生物或鹽、或者含所述任一物質(zhì)的制劑在生產(chǎn)用于控制人體的虱的藥物中的應(yīng)用。權(quán)利要求1.式(1)或(2)的化合物或其鹽，其中R1是式2a、2b或2c的基R2是H或OH；R3是H或CH3；式1中的R4是1-丁烯基，1，3-丁二烯基，正丁基，3-羥基-1-丁烯基，或者1-丙烯基；式2中的R4是乙基；而R5是H或具有下式4a～4i之一的基2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，R5是具有下式4a～4i之一的基3.一種殺蟲劑或殺螨劑組合物，它包含昆蟲、螨或蜱滅活量的權(quán)利要求2的化合物和植物學(xué)上或生理上可接受的載體。4.一種殺蟲或殺螨的方法，它包括，對場所施用昆蟲、螨或蜱滅活量的權(quán)利要求2的化合物。5.一種保護場所以防昆蟲、螨或蜱感染的方法，它包括，對所述場所施用昆蟲、螨或蜱滅活量的權(quán)利要求2的化合物。6.一種控制感染宿主動物的寄生物種群的方法，它包括，對所述宿主動物施用殺寄生物量的權(quán)利要求2的化合物。7.一種控制人體中的虱感染的制劑，它包含作為活性組分的權(quán)利要求2的化合物、或其生理上可接受的衍生物或鹽，以及生理上可接受的載體。8.式1或2的化合物、或其生理上可接受的衍生物或鹽、或者含上述任一物質(zhì)的制劑在生產(chǎn)用于控制人體中的虱的藥物中的應(yīng)用。9.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，它包括，在合適的培養(yǎng)基中，在深層需氧發(fā)酵條件下培養(yǎng)糖多孢菌屬菌種NRRL30141或者從它衍生的可生產(chǎn)權(quán)利要求1化合物的菌株直至生產(chǎn)了可回收量的權(quán)利要求1的化合物，然后，從培養(yǎng)基回收權(quán)利要求1的化合物。10.糖多孢菌屬菌種NRRL30141或者從它衍生的可生產(chǎn)1化合物的菌株的生物純培養(yǎng)物。全文摘要通過培養(yǎng)糖多孢菌屬菌種LW107129(NRRL30141)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯化合物具有殺蟲和殺螨活性并且是制備spinosyn類似物的適用的中間體。文檔編號C12N1/20GK1377364SQ00813609公開日2002年10月30日申請日期2000年9月13日優(yōu)先權(quán)日1999年9月13日發(fā)明者P·盧爾,D·R·哈恩,L·L·卡爾,P·R·格勞普納,J·R·吉爾伯特,T·V·沃爾登,R·C·姚,D·W·諾頓申請人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司,伊萊利利公司