具有抗病毒活性的苯并雜環(huán)己二烯衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類(lèi)具有抗病毒活性的苯并雜環(huán)己二烯衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 病毒（virus)是由一個(gè)核酸分子（DNA或RNA)與蛋白質(zhì)構(gòu)成或僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成的 非細(xì)胞形態(tài)的靠寄生生活的生命體。丙型肝炎病毒（HCV)，為單股正鏈RNA病毒，包括5'非 編碼區(qū)（5' -UTR)、開(kāi)放讀碼框架（0RF)以及3'非編碼區(qū)（3' -UTRhORF翻譯產(chǎn)生一條多 肽鏈，它隨后被加工成至少10種不同的蛋白質(zhì)，其中包括一種殼（核心）蛋白，兩種包膜蛋 白（E1和E2)和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b)。目前雖然NS3/4Aa蛋白 酶抑制劑研究較多，第一代蛋白酶抑制劑可在一定程度上降低患者HCVRNA的載量，但是耐 藥性和毒副作用的出現(xiàn)，使得HCV病毒的治療仍然需要新型藥物。丙肝病毒NS5a蛋白是另 外一個(gè)抗丙肝藥物靶點(diǎn)，針對(duì)這一靶點(diǎn)的第一個(gè)在研HCVNS5a蛋白抑制劑是BMS-790052， 它對(duì)丙肝病毒的抑制活性極強(qiáng)，其EC5?？蛇_(dá)到皮摩爾級(jí)，是目前為止報(bào)道的最有效的HCV復(fù) 制抑制劑之一。
[0003] 苯并雜環(huán)己二烯是一種含有雜原子的10元稠環(huán)化合物，例如有：色烯（chromene， 也稱(chēng)苯并批喃）、異色烯（isochromene，也稱(chēng)異苯并批喃）、硫色烯（thiochromene，也稱(chēng)苯 并噻喃）和異硫色烯（也稱(chēng)異苯并噻喃）等等。（異）（硫）色烯本身并不重要，但它們的 某些衍生物卻很重要。例如,維生素E屬于色烯的二氫化物即色滿(mǎn)（chroman)的衍生物； 苯并-α-吡喃酮又稱(chēng)香豆素，其衍生物廣泛存在于植物中，有些是中草藥的有效成分；苯 并-Υ-批喃酮又稱(chēng)色酮（chromone)，2-位或3-位有苯基取代的色酮是一類(lèi)重要植物成分 的母核，2-苯基色酮稱(chēng)為黃酮（flavone)，3_苯基色酮稱(chēng)為異黃酮（isoflavone)，含有這類(lèi) 母核的植物成分通稱(chēng)為黃酮類(lèi)化合物。（異）（硫）色烯衍生物在抗病毒、抗真菌及抗癌等 方面有諸多報(bào)道。
[0004] 本發(fā)明旨在尋找新的（異）（硫）色烯衍生物作為HCVNS5a蛋白抑制劑以將其應(yīng) 用于抗丙型肝炎病毒中，以應(yīng)對(duì)現(xiàn)有的抗HCV藥物的耐藥性和毒副作用的出現(xiàn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗病毒活性的通式（I)所示的化合物，
[0006]
[0007] 其中，
[0008] 當(dāng)Ai為 0 或S時(shí)，A2 為CR2,A3 為C(R7) (Rs);當(dāng)A2 為 0 或S時(shí)，Ai為C(R9) (R10)，A3 為CR2 ;當(dāng)A3 為 0 或S時(shí)，Ai為C(R9) (R1q)，A2 為CR2 ;
[0009] 各個(gè)A4獨(dú)立地為連接鍵或C(0);
[0010] ZpZz獨(dú)立地為6~10元芳環(huán)、5~10元含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜芳 環(huán)、3~7元環(huán)烷環(huán)、3~7元含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜環(huán)烷環(huán)，或者，ZpZ2獨(dú)立 地與鄰位的&連接形成一 6~10元芳環(huán)、5~10元含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜 芳環(huán)、3~7元環(huán)烷環(huán)、3~7元含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜環(huán)烷環(huán)，或者，Z2為連 接鍵；
[0011] 各個(gè)札獨(dú)立地為H、D或鹵素；
[0012] 各個(gè)R2獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氨基、（C「CS烷基）i2氨基、C「CS烷氧羰基、 (Q-Q烷基）i2氨基羰基、Ci-Q烷基巰基、Ci-Q烷基磺酰基、Ci-Q烷基亞磺?；i-Q烷 基、Ci-Q烷氧基、CfCi。環(huán)烷基、c2-cs雜環(huán)烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。芳基氧基、糖基氧基、或 被1~5個(gè)氧取代的Ci-Q烷基；
[0013] 各個(gè)R3獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氨基，（C「CS烷基）i2氨基、C「CS烷氧羰基、 (Q-Q烷基）i2氨基羰基、Ci-Q烷基巰基、Ci-Q烷基磺?；?、Ci-Q烷基亞磺?；?、Ci-Q烷 基、Ci-Q烷氧基、CfCi。環(huán)烷基、c2-cs雜環(huán)烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。芳基氧基、糖基氧基、或 被1~5個(gè)氧取代的Ci-Q烷基；
[0014] 或者相鄰兩個(gè)碳原子上的R3與其連接的2個(gè)碳原子一起形成c3-c7的碳環(huán)，或者 同一碳原子上的兩個(gè)R3與其連接的1個(gè)碳原子形成可被0~2個(gè)選自N、0和S雜原子插 入的3~7元環(huán)，或者中間間隔有1個(gè)碳原子的2個(gè)碳原子上的R3與其連接的2個(gè)碳原子 一起形成C3-C7的碳環(huán)；
[0015]各個(gè)R4獨(dú)立地為烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C7雜環(huán)烷基或QrQ。的芳基；
[0016] 各個(gè)馬、1?6獨(dú)立地為H、D、N〇V)(IV)或NHC(0)0R/ ;R/、V獨(dú)立地為Η、 〇、（；-(；烷基，或者R/、R2'與Ν原子共同形成一含有至少1個(gè)Ν原子及另可含0~2個(gè) 選自Ν、0和S雜原子的3~10元雜環(huán)；
[0017]各個(gè)馬、馬、1?9、1?1。獨(dú)立地為!1、0、或者可選擇性地被氘取代或鹵素取代的下列取代 基烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C7雜環(huán)烷基、6~10元芳基和5~10元含有1~2個(gè)選自 N、0和S雜原子的雜芳基，或者，R7與Rs兩者或R9與&。兩者共同形成一可選擇性地被氘取 代、鹵素取代或被1~2個(gè)選自N、0和S雜原子插入的3~12元的環(huán)烷環(huán)，或者，R7與Rs 兩者共同形成一氧代（即=0)。
[0018] 在本發(fā)明中，較佳地是，Zi、Z2獨(dú)立地為6~8元芳環(huán)、5~8元含1~2個(gè)選自N、 0和S雜原子的雜芳環(huán)、3~6元環(huán)烷環(huán)、3~6元含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜環(huán)烷 環(huán)，或者獨(dú)立地與鄰位的&連接形成一 6~8元芳環(huán)、5~8元含1~2個(gè)選自N、0 和S雜原子的雜芳環(huán)、3~6兀環(huán)燒環(huán)、3~6兀含1~2個(gè)選自N、0和S雜原子的雜環(huán)燒 環(huán)，或者，Z2為連接鍵；優(yōu)選地Zi為苯環(huán)或Zi與鄰位的&連接形成一苯環(huán)，Z2為連接鍵或 Z2與鄰位的&連接形成一苯環(huán)。
[0019] 在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，A4為連接鍵，Zi為苯環(huán)，Z2為連接鍵，&為!1，通式（I) 形成為通式（la);
[0020]
[0021] 在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，A4為連接鍵，Zi與鄰位的&連接形成一苯環(huán)，Z2為 連接鍵，Z2鄰位的札為H，通式⑴形成為通式（lb);
[0022]
[0023] 在本發(fā)明的又一較佳實(shí)施例中，A4為連接鍵，Zi為苯環(huán)，Zi鄰位的札為H，Z2與鄰 位的&連接形成一苯環(huán)，通式（I)形成為通式（Ic);
[0024]
[0025] 在本發(fā)明的再一較佳實(shí)施例中，A4為連接鍵，Z^Z2分別與鄰位的札連接形成一苯 環(huán)，通式⑴形成為通式（Id);
[0026]
[0027] 在本發(fā)明中，較佳地是，各個(gè)私獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氨基、（CfC6烷基）12 氨基、Q-Q烷氧羰基、（Q-Q烷基）i2氨基羰基、Q-Q烷基巰基、Q-Q烷基磺?；?、Q-Q烷 基亞磺?；i-Q烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c2-c6雜環(huán)烷基、c6-cs芳基、c6-cs芳基 氧基、糖基氧基、或被1~3個(gè)氧取代的CfC6烷基；
[0028] 優(yōu)選地，各個(gè)R2獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氛基、（CfC4烷基）i2氛基、CfC4燒 氧羰基、（CfC4烷基）i2氨基羰基、CfC4烷基巰基、CfC4烷基磺?；?、CfC4烷基亞磺?；?CfQ烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5雜環(huán)烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1個(gè)氧取代的Ci-Q烷基；
[0029] 更優(yōu)選地，各個(gè)R2獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氛基、（CfC2烷基）i2氛基、CfC2燒 氧羰基、（CfC2烷基）i2氨基羰基、CfC2烷基巰基、CfC2烷基磺?；?、CfC2烷基亞磺?；?、 烷基、Ci-Q烷氧基、c5-c6環(huán)烷基、c4-c5雜環(huán)烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1個(gè)氧取代的CfC2烷基。其中，所述的糖基氧基為葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖 基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
[0030] 在本發(fā)明中，較佳地是，各個(gè)R3獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氨基、（CfC6烷基）12 氨基、Q-Q烷氧羰基、（Q-Q烷基）i2氨基羰基、Q-Q烷基巰基、Q-Q烷基磺?；?、Q-Q烷 基亞磺?；?、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c2-c6雜環(huán)烷基、c6-cs芳基、c6-cs芳基 氧基、糖基氧基、或被1~3個(gè)氧取代的烷基；或者相鄰兩個(gè)碳原子上的R3與其連接 的2個(gè)碳原子一起形成c3-c7的碳環(huán)，或者同一碳原子上的兩個(gè)R3與其連接的1個(gè)碳原子 形成可被〇~2個(gè)選自N、0和S雜原子插入的3~7元環(huán)，或者中間間隔有1個(gè)碳原子的 2個(gè)碳原子上的R3與其連接的2個(gè)碳原子一起形成C3-C7的碳環(huán)；
[0031] 優(yōu)選地，各個(gè)R3獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氛基、（CfC4烷基）i2氛基、CfC4燒 氧羰基、（CfC4烷基）i2氨基羰基、CfC4烷基巰基、CfC4烷基磺?；?、CfC4烷基亞磺?；?、 CfQ烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5雜環(huán)烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1個(gè)氧取代的Ci-Q烷基；或者相鄰兩個(gè)碳原子上的R3與其連接的2個(gè)碳原子一起形成 C3-C6的碳環(huán)，或者同一碳原子上的兩個(gè)R3與其連接的1個(gè)碳原子形成可被0~2個(gè)選自N、 〇和S雜原子插入的3~6元環(huán)，或者中間間隔有1個(gè)碳原子的2個(gè)碳原子上的R3與其連 接的2個(gè)碳原子一起形成C3-C6的碳環(huán)；
[0032] 更優(yōu)選地，各個(gè)R3獨(dú)立地為H、D、0H、鹵素、CN、氛基、（CfC2烷基）i2氛基、CfC2燒 氧羰基、（CfC2烷基）i2氨基羰基、CfC2烷基巰基、CfC2烷基磺?；?、CfC2烷基亞磺?；?、 烷基、Ci-Q烷氧基、c5-c6環(huán)烷基、c4-c5雜環(huán)烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1個(gè)氧取代的Ci-Q烷基；或者相鄰兩個(gè)碳原子上的R3與其連接的2個(gè)碳原子一起形成 C3-C6的碳環(huán)，或者同一碳原子上的兩個(gè)R3與其連接的1個(gè)碳原子形成可被0~2個(gè)選自N、 0和S雜原子插入的3~6元環(huán)，或者中間間隔有1個(gè)碳原子的2個(gè)碳原子上的R3與其連 接的2個(gè)碳原子一起形成C3-C6的碳環(huán)。其中，所述的糖基氧基為葡萄糖基氧基、核糖基氧 基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
[0033] 在本發(fā)明中，較佳地是，各個(gè)R4為烷基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6雜環(huán)烷基或C6_CS 的芳基；馬、心獨(dú)立地為H、D、N(R/ )〇V)或NHC(0)0R/ ;R/、R2'獨(dú)立地為 烷基，或者R/、IV與N原子共同形成一含有至少1個(gè)N原子及另可含0~2個(gè)選自N、0 和S雜原子的3~8兀雜環(huán)；
[0034] 優(yōu)選地，R4為烷基、C5_C6環(huán)烷基、C4_C5雜環(huán)烷基或C6的芳基；R5、R6獨(dú)立地 為H、D、N(R/ )〇V)或NHC(0)0R/ ;R/、R2，獨(dú)立地為H、D、CfC4 烷基，或者R/、R2， 與N原子共同形成一含有至少1個(gè)N原子及另可含0~2個(gè)選自N、0和S雜原子的3~6 元雜環(huán)；
[0035]更優(yōu)選地，R4為