采用季銨化合物進(jìn)行高效消毒的方法及其組合物的制作方法

專利名稱：采用季銨化合物進(jìn)行高效消毒的方法及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高效消毒的方法以及含有季銨化合物的組合物。
背景技術(shù)：
“高效消毒劑”是一種預(yù)期能夠破壞所有的微生物但不包括大量的細(xì)菌芽孢的化學(xué)品。
“滅菌”以及“低效”、“中效”和“高效”消毒的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)建立。這些標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)在于特定微生物對(duì)特定醫(yī)療器械污染的已知的或可能的風(fēng)險(xiǎn)、有機(jī)體的致病性質(zhì)以及感染控制的其它要素。該標(biāo)準(zhǔn)通常要求證實(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)有機(jī)體的特定群組的滅菌和/或消毒效能，所述特定群組總體上代表了已知的或可能的感染和污染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于“低效”、“中效”和“高效”消毒來(lái)講，實(shí)驗(yàn)群組和標(biāo)準(zhǔn)是不同的。本文中所使用的這些術(shù)語(yǔ)與現(xiàn)行食品和藥品管理局(“FDA”)對(duì)消毒劑分類的標(biāo)準(zhǔn)是一致的，詳見PremarketNotification [510(k)]Submissions for Liquid Chemical Sterilants and HighLevel Disinfectants FDA 1997″當(dāng)按照標(biāo)簽使用時(shí)可以滅活除大量細(xì)菌內(nèi)生孢子之外的所有微生物病原體的殺菌劑″?？傊?，F(xiàn)DA對(duì)高效消毒劑的管理上的要求包括了最嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)在定量殺結(jié)核菌實(shí)驗(yàn)中，在2％馬血清存在下，在400p.p.m.硬水中能夠100％的殺滅牛結(jié)核分枝桿菌變種(Mycobacterium tuberculosis var.bovis)(或者作為適當(dāng)替代品的特定菌株，如土地分枝桿菌)。
牛結(jié)核分枝桿菌變種是對(duì)大多數(shù)殺菌化合物的處置具有耐受性的有機(jī)體。另外，F(xiàn)DA對(duì)高效消毒劑的要求還包括高效消毒劑對(duì)抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌、真菌和病毒的效果。有關(guān)的AOAC殺芽孢、殺結(jié)核菌、殺病毒和殺菌實(shí)驗(yàn)參見下面的附錄1。 FDA對(duì)高效消毒劑的另外的管理上的要求是如果容許較消毒所需的時(shí)間更長(zhǎng)的暴露時(shí)間，它們還必須達(dá)到滅菌的效果。采用芽孢桿菌或梭狀芽孢桿菌的芽孢，通過殺芽孢活性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行滅菌實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)證實(shí)的是對(duì)化學(xué)殺菌劑最具耐受性的微生物是枯草芽孢桿菌(B.subtilis)和生孢梭菌(C.sporogens)的芽孢。滅菌為完全消滅或破壞所有形式的微生物生命體(包括真菌和細(xì)菌芽孢)的過程。如果一種化學(xué)品要作為高效消毒劑使用，必須向適當(dāng)?shù)墓芾頇C(jī)構(gòu)注冊(cè)，如FDA(在美國(guó))或TGA(在澳大利亞)。
眾所周知的是，高效消毒劑(“HLD”)也應(yīng)滿足中效和低效消毒劑的消毒性能標(biāo)準(zhǔn)。人們普遍接受的是，低效消毒性能不能預(yù)測(cè)中效或高效消毒性能。實(shí)際上，在實(shí)驗(yàn)前就可以設(shè)想低效消毒劑無(wú)法達(dá)到較高的消毒標(biāo)準(zhǔn)。
高效消毒劑廣泛應(yīng)用于保健和醫(yī)療領(lǐng)域，例如，用于對(duì)內(nèi)窺鏡、腎透儀及其它醫(yī)療器械和設(shè)備消毒，特別是那些受熱容易損壞的器械。它們也被醫(yī)生和牙醫(yī)廣泛應(yīng)用，因?yàn)樗麄兯玫脑S多器械在其構(gòu)件中裝配有橡膠或塑料制品，反復(fù)加熱超過60℃就會(huì)對(duì)其造成損壞。
目前能夠得自商業(yè)的高效消毒劑包括0.3-3.4％的戊二醛溶液，它在使用前通常需要用堿性緩沖液來(lái)激活。還可采用酸性的(pH 1.6-2.0)7.5％sup.w/v的過氧化氫溶液(Sporox，Reckitt and Colman，Inc.)和酸性(pH1.87)的1.0％的過氧化氫和0.08％的過氧乙酸(“PAA”)的混合物(PeractTM20，Minntech Corp.或Cidex OPA，Johnson&Johnson)。PAA在25分鐘內(nèi)和20℃時(shí)達(dá)到高效消毒的最低有效濃度為0.05％(500ppm)(PeractTM)。過氧化氫在30分鐘內(nèi)和20℃時(shí)達(dá)到高效消毒的最低有效濃度為6.0％(Sporox)。
一種組合物要成為高效消毒劑，除了滿足殺微生物性能的管理上的標(biāo)準(zhǔn)外，還必須要與醫(yī)療器械中所用的構(gòu)成材料(如橡膠、塑料、人造橡膠和金屬)相容，并易于使用。消毒劑最好具有較低的毒性并易于用水沖洗。它應(yīng)該具有簡(jiǎn)單的檢測(cè)和確認(rèn)方法。它應(yīng)具有適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。它也應(yīng)該能以較經(jīng)濟(jì)的價(jià)格生產(chǎn)，并且在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高效消毒效果。
目前還沒有已知的高效消毒劑能夠滿足所有的這些要求。戊二醛、過氧乙酸和苯酚都具有令人厭惡的氣味并具有毒性。已經(jīng)證實(shí)某些醛類在器械上的殘留物會(huì)與活檢樣本發(fā)生不利的反應(yīng)，它甚至能導(dǎo)致正在接受內(nèi)窺鏡檢查的患者出現(xiàn)化學(xué)物誘導(dǎo)的過敏性休克。已經(jīng)證實(shí)過氧化氫殘留物干擾了通過消毒的膀胱鏡取得的細(xì)胞檢查樣本，也同樣干擾了通過內(nèi)窺鏡取得的活檢樣本。即使是最溫和的高效消毒劑也可能會(huì)導(dǎo)致皮膚刺激或過敏反應(yīng)，而其它一些則被認(rèn)為是潛在的致癌物。
多年來(lái)季銨化合物已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)和家庭消毒，它們是安全并易于使用的。但是，遺憾的是，盡管含有季銨化合物的制劑能有效對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性有機(jī)體如鏈球菌和葡萄球菌，然而當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，它們是效果最弱的消毒劑。季銨化合物對(duì)革蘭氏陰性有機(jī)體相對(duì)無(wú)效并缺乏殺芽孢作用，并且許多報(bào)道說它們實(shí)際上沒有殺結(jié)核菌活性(參見，如，″Disinfection，Sterilization，and Preservation″，Seymour S.Block，第五版，第306頁(yè))。季銨化合物通常使用的濃度范圍在p.p.m.到0.25％w/w之間。
許多研究人員在篩選不同取代的季銨化合物和/或?qū)ふ逸o佐劑，希望能夠?qū)⑵溆行蕴岣叩捷^高的消毒水平。
例如，US 6,245,361公開了600-800p.p.m.的季銨化合物與含氯化合物(如次氯酸鹽)或二異氰酸鹽的聯(lián)合應(yīng)用，其中含氯化合物提供了殺結(jié)核菌的活性。在該專利中所述的濃度下，含氯化合物本身就是極好的殺菌劑，與單獨(dú)使用氯化合物相比，季銨化合物的加入似乎并沒有提高殺芽孢/殺結(jié)核菌的效力。所謂的改善是與單獨(dú)使用含氯化合物相比，與季銨化合物的聯(lián)合應(yīng)用降低了毒性和減少了皮膚刺激性。然而，含氯化合物的存在對(duì)許多器械的構(gòu)成材料具有腐蝕性，并且該聯(lián)合應(yīng)用同樣具有現(xiàn)有技術(shù)中的大多數(shù)缺點(diǎn)。含有例如該實(shí)施例中的活性成分的組合的消毒劑在管理方面也是不利的。在某些領(lǐng)域，盡管每一種活性成分的毒性和物質(zhì)相容性分別都是眾所周知的，但從管理的角度而言，其組合產(chǎn)品必須作為新的、未知的物質(zhì)來(lái)處理。
US 5,444,094證實(shí)季銨鹽制劑長(zhǎng)久以來(lái)一直作為消毒劑使用但并沒有任何殺結(jié)核菌活性。乙二醇醚也是如此。然而，US 5,444,094觀察到0.1％-0.2％w/w的季銨化合物與至少約8％w/w的乙二醇醚的聯(lián)合應(yīng)用具有殺結(jié)核菌活性，而與6％的乙二醇醚的聯(lián)合應(yīng)用沒有該活性。這是令人驚奇的，應(yīng)歸功于乙二醇醚對(duì)由60％脂質(zhì)組成的分枝桿菌三層細(xì)胞壁的破壞。
乙二醇醚為強(qiáng)溶劑，在這樣高的濃度時(shí)，它與作為構(gòu)成材料的塑料和橡膠中的絕大多數(shù)是不相容的。US 5,444,094的組合物的另一個(gè)缺點(diǎn)是其產(chǎn)品不具有殺芽孢的性能(參見AOAC Official Methods of Analysis(1955)殺芽孢試驗(yàn)，ref No 966.04)，所以它并非高效消毒劑(“HLD”)。
有人建議采用消毒劑和超聲聯(lián)合應(yīng)用殺滅生長(zhǎng)性芽孢(vegetativespores)。就此應(yīng)用而言，建議采用60℃以上的、濃度為0.25％的苯扎氯銨。然而，此類處置對(duì)分枝桿菌屬無(wú)效，也不適于高效消毒。
目前，醫(yī)療設(shè)備的使用者對(duì)半臨界(semi critical)醫(yī)療設(shè)備(即那些接觸完整皮膚和粘膜的設(shè)備，如內(nèi)窺鏡、牙科器械等)采用不同的短的清潔和消毒步驟及時(shí)間，并采用可回收溶液。較長(zhǎng)的浸泡清潔或消毒時(shí)間及一次性溶液的使用在目前的醫(yī)療或牙醫(yī)操作中對(duì)大多數(shù)部件而言是不經(jīng)濟(jì)的，也是實(shí)用的。
在本說明書中關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)的任何討論都不應(yīng)被認(rèn)為是承認(rèn)這些現(xiàn)有技術(shù)是眾所周知的或者它們構(gòu)成了本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)的組成部分。
本發(fā)明的目的是提供避免或改善了現(xiàn)有技術(shù)的至少某些缺點(diǎn)的高效消毒劑。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案的目的是提供儲(chǔ)存穩(wěn)定并在短時(shí)間內(nèi)起效的高效消毒劑，它能夠明顯降低職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)FDA對(duì)高效消毒劑的要求(詳見Premarket Notification[510(k)]Submissions for Liquid Chemical Sterilants and High Level Disinfectants，F(xiàn)DA 1993)，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案在AOAC殺結(jié)核菌實(shí)驗(yàn)中使得土地分枝桿菌的數(shù)量在2-10分鐘的時(shí)間內(nèi)、使枯草桿菌和生孢梭菌芽孢在不到5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生了符合要求的log6衰減。
發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了表面高效消毒(如本文所定義)的方法，該方法包括采用組合物處理表面的步驟，所述組合物包含季銨化合物，其中所述季銨化合物的濃度超過1.0％w/w，處理的溫度范圍在30℃到80℃之間，從而使得在10分鐘內(nèi)，表面上的結(jié)核分枝桿菌(如果有的話)達(dá)到log6的衰減。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，季銨化合物的濃度超過2％w/w，并優(yōu)選大于4％w/w。溫度必須要提高到超過30℃，優(yōu)選超過40℃，更優(yōu)選超過約50℃。盡管對(duì)于耐熱的材料而言，溫度可達(dá)到80℃，但考慮到對(duì)器械損壞的風(fēng)險(xiǎn)，溫度最好不要超過約60℃。在優(yōu)選的濃度和溫度下，5分鐘內(nèi)土地分枝桿菌就會(huì)產(chǎn)生log6衰減。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到，迄今為止的關(guān)于季銨化合物的報(bào)道都認(rèn)為它們不能夠提供高效的消毒。Block(見前述)，消毒劑領(lǐng)域中公認(rèn)的手冊(cè)，關(guān)于季銨化合物的評(píng)論是“它們?cè)诟邼舛葧r(shí)不能殺結(jié)核菌或殺芽孢或者不能殺滅親水性病毒”。當(dāng)用作低效“殺菌劑”時(shí)，季銨化合物通常在室溫下以約0.1％至約0.25％的濃度施用于表面。在以前的文獻(xiàn)中沒有表明季銨化合物于室溫下在任何濃度都能夠殺滅結(jié)核分枝桿菌，也沒有提及將溫度提高到30℃以上對(duì)季銨化合物的殺菌性能會(huì)有任何有益的作用。
確實(shí)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)于室溫下并且濃度在至多1％w/w時(shí)，季銨化合物不能高效地消毒，即使在低于2％w/w的濃度，它們也不能在短時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到高效消毒。所以，本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)通過采用季銨化合物并選擇適當(dāng)?shù)臐舛群吞幚項(xiàng)l件，在較短時(shí)間內(nèi)可以達(dá)到高效消毒。
通過加熱或其它物理離液劑可以得到選定的30℃到80℃的溫度。例如，溫度的提高可以通過下列方法實(shí)現(xiàn)加熱(為物理離液劑)或采用物理離液劑如電磁輻射(例如超聲、微波、UV、IR或其它輻射)、電磁場(chǎng)或者是振搖或攪拌。其它應(yīng)用能量的方法包括電磁輻射或來(lái)自機(jī)械方法的強(qiáng)力振搖(如磁力或旋轉(zhuǎn)攪拌)。能量可以自電子束輻射、激光、電解或高能噴射輸入?？梢赃x擇此類對(duì)離液序列有影響的組合加以利用。也可以通過其它方法提高溫度，例如，放熱化學(xué)反應(yīng)。
第二方面，本發(fā)明提供了基于第一方面的方法，其中的組合物進(jìn)一步包含化學(xué)離液劑。優(yōu)選的離液劑為硼或硼化合物或者復(fù)合物。優(yōu)選該組合物還包含螯合劑，如EDTA。
離液劑為季銨化合物與微生物混合物的物理或化學(xué)相互作用，它能夠提高疏水性顆粒在水溶液中的溶解度，或者它能夠使得非極性溶質(zhì)顆粒和膠束的聚積物不穩(wěn)定，或者使得蛋白質(zhì)變性(折疊或解折疊)。用于本發(fā)明的物理離液劑在前面已經(jīng)討論過。某些化學(xué)離液劑(如金屬離子、有機(jī)和無(wú)機(jī)離子、脲等)可以單獨(dú)與季銨化合物合用，或者與物理離液劑聯(lián)合使用。優(yōu)選采用離液劑聯(lián)合使用。
第三方面，本發(fā)明提供了基于第一方面或第二方面的方法，其中的組合物進(jìn)一步包含酶。
第四方面，本發(fā)明包括上述各方面中任何一項(xiàng)的高效消毒(如本文中所定義)方法中所使用的組合物，它包含于30℃時(shí)操作濃度超過1％的季銨化合物。
可以理解的是除了使牛結(jié)核分枝桿菌變種達(dá)到log6衰減外，達(dá)到高效消毒的要求意味著消毒方法必須滿足FDA所提出的其它要求。當(dāng)根據(jù)適當(dāng)?shù)腇DA的試驗(yàn)方法測(cè)定時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)選方法還使得枯草桿菌和生孢梭菌芽孢在不到5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)達(dá)到了log6衰減(FDA要求少于24小時(shí))。
第五方面，本發(fā)明提供了含有操作濃度超過1％的季銨化合物以及一種或多種化學(xué)品的高效消毒劑，所述化學(xué)品為離液劑但不是芽孢破壞性化學(xué)品(spore opening chemical)。
在本說明書和權(quán)利要求書中，除非上下文有明確的相反指示，否則“含有”、“包含”等詞語(yǔ)是開放式的而并非排他或窮舉性的，也就是說，其具有“包括但不限于”的含義。
優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明現(xiàn)通過下列實(shí)施例進(jìn)行更具體的說明。
本發(fā)明在選定的條件下采用季銨化合物以達(dá)到高效消毒。任何得自商業(yè)的季銨化合物都適用于本發(fā)明。
季銨化合物由通式(R1R2R3R4N+)X-代表。R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為任何適當(dāng)取代的或未取代的線性或環(huán)狀基團(tuán)，例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、醚等。
優(yōu)選地，在本發(fā)明中R1和R2獨(dú)立選自含有1-3個(gè)碳原子的烷基，R3選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基，R4選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基、芳基和芳基取代的烷基，其中所述取代的烷基具有1-3個(gè)碳原子，且選擇X-以使得所述季銨化合物是水溶性的。任何適當(dāng)?shù)募句@化合物都可以采用，但本發(fā)明采用的季銨化合物優(yōu)選為二烷基季銨化合物，更優(yōu)選其中所述烷基之一的鏈長(zhǎng)短于18的季銨化合物。優(yōu)選至少烷基之一為C14-C18烷基，更優(yōu)選為C12烷基。季銨化合物可以具有一個(gè)以上的烷基鏈，或者為芳基季銨化合物。季銨化合物可以是，例如，CHG。
抗衡離子X-可以為任何適當(dāng)?shù)目购怆x子，如無(wú)機(jī)或有機(jī)的抗衡離子。適當(dāng)?shù)腦-的實(shí)例可以包括，但不限于鹵離子(氟、氯、溴或碘離子)、氫氧根、四氟硼酸根、磷酸根或碳酸根。
本文所用術(shù)語(yǔ)季銨化合物也包括季銨化合物的混合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所選的條件包括與離液劑的聯(lián)合應(yīng)用。例如，在例如50℃加熱或者加熱并超聲的條件下，將4％w/w的季銨化合物與硼化合物聯(lián)合應(yīng)用?；蛘卟捎昧硗庖粋€(gè)實(shí)例，在能量輸入(例如將溫度提高到40℃)的情況下，將5％w/w的季銨化合物與表面活性劑和/或適當(dāng)?shù)娜軇┮黄鹗褂谩，F(xiàn)在還不清楚的是，能量(如加熱產(chǎn)生的能量)的輸入是否有助于使得折疊/解折疊平衡向有利于芽孢外被蛋白和分枝桿菌細(xì)胞膜蛋白/脂蛋白解折疊的方向發(fā)展，或者是否它只是有助于使得季銨化合物與芽孢表面“難以接近”的部分進(jìn)行短暫的接觸，或避免蛋白類物質(zhì)對(duì)季銨化合物的滅活，或者是否它能以某些其它方式有效的激活季銨化合物或靶微生物。在本發(fā)明更優(yōu)選的形式中，季銨化合物與蛋白酶一起在硼砂的存在下于較高的溫度下使用。
所選的條件包括輸入能量從而使溫度從30℃提高到80℃，優(yōu)選溫度高于40℃且低于60℃。最好不要超過60℃，因?yàn)闇囟葘?duì)熱敏醫(yī)療器械的構(gòu)成材料會(huì)造成有害的影響?？赏ㄟ^加熱提高溫度，但能量的輸入也可以采用超聲能量、紅外或微波輻射、高壓、電和/或磁場(chǎng)的作用、甚至是振搖或攪拌的方法，所有這些方法都可以促進(jìn)解折疊(再折疊)。
可以與季銨化合物聯(lián)合應(yīng)用的化學(xué)解離劑包括
(1)特定的有機(jī)溶劑，它可以使得蛋白質(zhì)變性、溶解或膨脹。通常，產(chǎn)物并非完全解折疊并具有與天然狀態(tài)不同的有序的構(gòu)象。有助于螺旋構(gòu)象(即解折疊的)的溶劑的實(shí)例包括N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、間-甲酚、二烷、CHCl3、吡啶、二氯乙烯和2-氯乙醇。這一組溶劑也包括具有弱的形成氫鍵的傾向的溶劑，如醇類，乙醇、正丙醇、甲醇(特別是它們與0.01％HCl的混合物)。另外，也包括結(jié)構(gòu)破壞性溶劑(structurally disorganisingsolvent)，例如高濃度的二甲基亞砜(DMSO)、二氯乙酸和三氟乙酸以及其它親電子溶劑。需要注意的是，絕大多數(shù)這些化合物實(shí)際上能夠強(qiáng)化芽孢外被而并非起芽孢破壞劑的作用(spore-opener)。
(2)某些有機(jī)溶質(zhì)和離液劑，如，脲或鹽酸胍(GuHCl)。除了某些特別穩(wěn)定的蛋白質(zhì)外，6-8M的GuHCl于室溫下可以使蛋白質(zhì)完全轉(zhuǎn)化成無(wú)規(guī)卷曲的多肽。這些試劑明顯地受到溫度、pH、其它試劑及條件的影響。
無(wú)機(jī)鹽能夠誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象的轉(zhuǎn)變。例如，LiBr、CaCl2、KSCN、NaI、NaBr、硼砂、疊氮化鈉為強(qiáng)變性劑。盡管這些鹽不一定導(dǎo)致蛋白質(zhì)完全解折疊，但殘存的有序結(jié)構(gòu)可能會(huì)由于能量的輸入(如提高溫度)而進(jìn)一步破壞。陰離子(如CNS-＞I-＞Br-＞NO3-＞Cl-＞CH3COO-＞SO42-)具有與胍鹽和四烷基銨鹽相似的作用。然而，據(jù)觀察(GuH)2SO4能夠保護(hù)某些蛋白質(zhì)避免變性。硼也可以以化合物或復(fù)合物的形式應(yīng)用。
在某些表面和內(nèi)界面(包括沸石)的吸附，包括空氣/液體的內(nèi)界面。
(3)酶，例如，蛋白酶、淀粉酶、脂酶、纖維素酶等。
本發(fā)明的實(shí)施例在下面的表中，除非特別說明，“殺滅時(shí)間”是指如相關(guān)AOAC實(shí)驗(yàn)(詳見附錄1)中所定義的達(dá)到完全殺滅所需要的時(shí)間?！拔礆纭笔侵缸云鹗紨?shù)量衰減小于2log。除非另外說明，“QUAT”是指苯扎氯銨，特別是Gardiquat NC-50(Albright&Wilson)。對(duì)于生長(zhǎng)性細(xì)菌(土地分枝桿菌)的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)為2、5、10、20和60分鐘。芽孢的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)為0.5、1、2、4、16、24、48小時(shí)。每一個(gè)表的最后一列表明受試組合物是否滿足FDA對(duì)高效消毒劑(“HLD”)的要求或者不滿足(“F”)要求。

表1顯示了按照現(xiàn)有技術(shù)于室溫下應(yīng)用季銨化合物的實(shí)施例，其中季銨化合物的濃度范圍在0.025％到0.25％之間?？梢钥闯?，在高達(dá)0.25％(對(duì)于季銨化合物制劑來(lái)講，該濃度被認(rèn)為是高濃度)的情況下，25℃時(shí)對(duì)分枝桿菌的“殺滅時(shí)間”大于1小時(shí)，對(duì)枯草桿菌和生孢梭菌的殺滅時(shí)間大于24小時(shí)。如實(shí)驗(yàn)1.3所示，即使在超聲存在的情況下，在62℃時(shí)的結(jié)果相同。表1中的實(shí)施例無(wú)一例可以用作高效消毒劑。
表2顯示了本發(fā)明的一些實(shí)施例。

令人驚訝的是，與表1的實(shí)施例相比，季銨化合物在40℃、大于1％w/w的濃度時(shí)，對(duì)土地分枝桿菌的殺滅時(shí)間小于5分鐘，對(duì)枯草桿菌和生孢梭菌的殺滅時(shí)間小于2小時(shí)，在濃度為5％、溫度為50℃時(shí)或者在濃度為1％、溫度為80℃時(shí)殺滅時(shí)間減少到小于1小時(shí)。表2中所有的實(shí)施例均達(dá)到高效消毒的效果。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在0.25％w/w的現(xiàn)有技術(shù)濃度下，在超聲或不進(jìn)行超聲的情況下，提高溫度(自25℃到60℃)對(duì)季銨化合物殺滅土地分枝桿菌的性能并無(wú)有益的作用。(表3實(shí)驗(yàn)3.1-3.3)。

同樣的，實(shí)驗(yàn)3.5-3.9表明于25℃下將濃度從0.25％(1比400)提高到5.0％(1比20，較現(xiàn)有技術(shù)所使用的濃度提高了約20倍)并沒有明顯的效果。
所以，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)在約50℃、濃度大于0.6％時(shí)，對(duì)土地分枝桿菌的殺滅時(shí)間急劇縮短到20到60分鐘，對(duì)枯草桿菌和生孢梭菌的殺滅時(shí)間縮短到小于16小時(shí)。這些時(shí)間并不能滿足實(shí)際應(yīng)用的高效消毒劑的要求。對(duì)于實(shí)際應(yīng)用的高效消毒劑，必須選擇濃度大于1％和溫度高于室溫、優(yōu)選高于30℃、更優(yōu)選高于40℃(或者相當(dāng)?shù)碾x液作用)的組合。
表4說明了化學(xué)離液劑(在本實(shí)例中為硼)的作用。

實(shí)驗(yàn)4.1和4.2在25℃進(jìn)行，因此超出了本發(fā)明所選定的范圍。然而，按照本發(fā)明選定的實(shí)驗(yàn)4.3-4.7的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)4.1和4.2完全相反。
表5證實(shí)了超聲的作用

比較實(shí)驗(yàn)5.2和實(shí)驗(yàn)2.2&2.3表明了超聲和加熱聯(lián)合應(yīng)用的有益作用，而實(shí)驗(yàn)5.5-5.7表明了化學(xué)和物理離液劑的聯(lián)合的作用。實(shí)施例5.5-5.7的聯(lián)合應(yīng)用縮短對(duì)土地分枝桿菌的殺滅時(shí)間到小于2分鐘。實(shí)驗(yàn)5.7表明了在蛋白酶存在下所獲得的結(jié)果。
表6第2列表明了與0.2％蛋白酶聯(lián)合應(yīng)用的季銨化合物的濃度，第3列表明了溫度、硼砂的濃度(如果有的話)以及有無(wú)超聲存在。再一次可以看到，在25℃時(shí)，即使季銨化合物的濃度高達(dá)2％，蛋白酶、硼砂或超聲都沒有明顯的幫助，但是當(dāng)溫度提高時(shí)，濃度為2％時(shí)，殺滅時(shí)間出現(xiàn)了令人驚奇和戲劇性的變化。

*Savinase 16L
表7顯示了采用其它季銨化合物獲得的相似的結(jié)果

(Quat 1)為雙鏈氯化二葵基二甲基銨(Bardac 2280，購(gòu)自Lonza)，(Quat 2)為氯化二辛基二甲基銨-雙鏈季銨化合物(Bardac LF-80，購(gòu)自Lonza)，(Quat 3)為Barquat MB-50(氯化N-烷基二甲基銨，C14-50％，C12-40％，C16-10％)，(Quat 4)為Dodigen 228 LF(氯化N-烷基二甲基銨，C14-60％，C12-30％，C10-10％)，單鏈季銨化合物。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以采用除上述列舉的季銨化合物之外的其它季銨化合物，或者根據(jù)本發(fā)明的需要聯(lián)合應(yīng)用季銨化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可將季銨化合物在選定的濃度范圍內(nèi)與一種或多種離液劑例如硼或硼化合物、酶和/或表面活性劑一起配制，或者可以配制成濃縮物的形式，該濃縮物可以在稀釋操作時(shí)稀釋到選定的濃度范圍。提高溫度對(duì)離液效果有直接的促進(jìn)作用，可以單獨(dú)采用微波、超聲、紅外或其它電磁輻射，或者與化學(xué)離液劑聯(lián)合使用。
附錄1用于評(píng)價(jià)如目前FDA標(biāo)準(zhǔn)所定義的高效消毒劑(詳見″PremarketNotification[510(k)]Submissions for Liquid Chemical Sterilants and HighLevel Disinfectants FDA 1993″.)的AOAC實(shí)驗(yàn)AOAC殺芽孢實(shí)驗(yàn)AOAC Ref No 966.04，AOAC Official Methods ofAnalysis。
消毒劑AOAC殺結(jié)核菌活性AOAC Ref No 965.12，AOAC Official Methods of Analysis(1995)AOAC硬表面載體實(shí)驗(yàn)10AOAC Ref Nos 991.47，991.48和991.49，AOAC Official Methods ofAnalysis(1995)AOAC殺菌噴霧產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)11AOAC Ref No 961.02，AOAC Official Methods of Analysis(1995)AOAC殺真菌實(shí)驗(yàn)AOAC Ref No 955.17，AOAC Official Methods of Analysis(1995)
權(quán)利要求
1.對(duì)表面高效消毒(如本文所定義)的方法，該方法包括采用含有季銨化合物的組合物處理表面的步驟，其中所述季銨化合物的濃度超過1％w/w，并且處理時(shí)的溫度范圍在30℃到80℃之間，從而使得表面上的土地分枝桿菌，如果有的話，在不到10分鐘的時(shí)間內(nèi)達(dá)到log6衰減。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物使得表面上的土地分枝桿菌，如果有的話，在不到5分鐘的時(shí)間內(nèi)達(dá)到log6衰減。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述季銨化合物的濃度超過2％w/w。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨化合物的濃度超過4％w/w。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨化合物為(R1R2R3R4N+)X-，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為取代的或未取代的線性或環(huán)狀基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或醚。
7.權(quán)利要求5或6的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自含有1-3個(gè)碳原子的烷基，R3選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基，R4選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基、芳基和芳基取代的烷基，其中所述取代的烷基具有1-3個(gè)碳原子，且選擇X-以使得所述季銨化合物具有水溶性。
8.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)為C14-C18烷基。
9.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)為C12烷基。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨化合物為葡萄糖酸洗必太。
11.權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述X-為無(wú)機(jī)或有機(jī)抗衡離子。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述X-為鹵離子、氫氧根、四氟硼酸根、磷酸根或碳酸根。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨化合物為季銨化合物的混合物。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度大于40℃。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度大于50℃。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度不超過60℃。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中由物理離液劑產(chǎn)生30℃到80℃的溫度。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述物理離液劑為加熱。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述加熱由放熱化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述離液劑為電磁輻射、超聲、振搖或攪拌。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述離液劑為微波輻射、UV照射、IR照射、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、電子束照射、激光、電解、磁力攪拌、旋轉(zhuǎn)攪拌、高能量噴射、活性表面和內(nèi)界面的吸附。
22.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中由化學(xué)離液劑產(chǎn)生30℃到80℃的溫度。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述化學(xué)離液劑為金屬或金屬離子、有機(jī)或無(wú)機(jī)離子。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述化學(xué)離液劑為硼或硼化合物或復(fù)合物。
25.權(quán)利要求17-24中任一項(xiàng)的方法，其中采用離液劑的聯(lián)合應(yīng)用。
26.權(quán)利要求25的方法，其中采用物理和化學(xué)離液劑的聯(lián)合應(yīng)用。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種螯合劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述螯合劑為EDTA。
29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種酶。
30.用于前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的高效消毒(如本文所定義)方法的組合物，其于30℃的操作濃度下包含超過1％的季銨化合物。
31.權(quán)利要求30的組合物，該組合物進(jìn)一步包含一種是離液劑但不是芽孢破壞性化學(xué)品的物質(zhì)。
32.權(quán)利要求30或31的組合物，其中所述季銨化合物的濃度超過2％w/w。
33.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的組合物，其中所述季銨化合物的濃度超過4％w/w。
34.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的組合物，其中所述季銨化合物為(R1R2R3R4N+)X-，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為任何適當(dāng)?shù)娜〈蛭慈〈木€性或環(huán)狀基團(tuán)。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或醚。
36.權(quán)利要求34或35的組合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自含有1-3個(gè)碳原子的烷基，R3選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基，R4選自含有8-20個(gè)碳原子的烷基、芳基和芳基取代的烷基，其中所述取代的烷基具有1-3個(gè)碳原子，且選擇X-以使得所述季銨化合物具有水溶性。
37.權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)的組合物，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)為鏈長(zhǎng)短于18的烷基。
38.權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)的組合物，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)為C14-C18烷基。
39.權(quán)利要求34-38中任一項(xiàng)的組合物，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)為C12烷基。
40.權(quán)利要求34-39中任一項(xiàng)的組合物，其中所述季銨化合物為二烷基季銨化合物。
41.權(quán)利要求34-40中任一項(xiàng)的組合物，其中所述X-為無(wú)機(jī)或有機(jī)抗衡離子。
42.權(quán)利要求41的組合物，其中所述X-為鹵離子、氫氧根、四氟硼酸根、磷酸根或碳酸根。
43.權(quán)利要求30的組合物，其中所述季銨化合物為葡萄糖酸洗必太。
44.權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的組合物，它包含季銨化合物的混合物。
45.權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的組合物，它包含一種或多種用于產(chǎn)生放熱化學(xué)反應(yīng)的成分。
46.權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的組合物，它進(jìn)一步包含化學(xué)離液劑。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中的化學(xué)離液劑為金屬離子、無(wú)機(jī)或有機(jī)陰離子。
48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為硼或硼化合物或復(fù)合物。
49.權(quán)利要求47的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為脲、胍鹽或四烷基銨鹽。
50.權(quán)利要求47的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為鹽酸胍。
51.權(quán)利要求47的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為L(zhǎng)iBr、CaCl2、KSCN、NaI、NaBr、硼砂、疊氮化鈉。
52.權(quán)利要求47的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為選自CNS-、I-、Br-、NO3-、Cl-、CH3COO-或SO42-的陰離子。
53.權(quán)利要求46的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為能夠使蛋白質(zhì)變性、溶解或膨脹的有機(jī)溶劑。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、間-甲酚、二烷、CHCl3、吡啶、二氯乙烯或2-氯乙醇。
55.權(quán)利要求46的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為具有弱的形成氫鍵的傾向的溶劑。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為醇類。
57.權(quán)利要求56的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為乙醇、正丙醇、甲醇、乙醇/0.01％HCl、正丙醇/0.01％HCl或甲醇/0.01％HCl。
58.權(quán)利要求46的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為結(jié)構(gòu)破壞性溶劑。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中所述的化學(xué)離液劑為二甲基亞砜(DMSO)、二氯乙酸、三氟乙酸或親電子溶劑。
60.權(quán)利要求46-59中任一項(xiàng)的組合物，其中采用離液劑的聯(lián)合應(yīng)用。
61.權(quán)利要求30-60中任一項(xiàng)的組合物，它進(jìn)一步包含一種螯合劑。
62.權(quán)利要求61的組合物，其中所述的螯合劑為EDTA。
63.權(quán)利要求30-62中任一項(xiàng)的組合物，它進(jìn)一步包含一種酶。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中所述的酶為蛋白酶、淀粉酶、脂酶或纖維素酶。
65.權(quán)利要求30-64中任一項(xiàng)的組合物，其包含蛋白酶和硼砂。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于表面高效消毒(如本文所定義)的方法或組合物。所述方法包括在30℃到80℃的溫度范圍內(nèi)用含有濃度超過1％w/w的季銨化合物的組合物處理表面。在不到10分鐘內(nèi)，表面上的土地分枝桿菌達(dá)到log(6)的衰減。通過物理離液劑、化學(xué)離液劑(如硼或硼化合物或復(fù)合物)或離液劑的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生溫度?？梢约尤腧蟿┖兔浮?br> 文檔編號(hào)A01N33/12GK1984683SQ200580023155
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者S·克里茨勒, A·薩瓦 申請(qǐng)人:納諾索尼克斯有限公司