一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
血吸蟲(chóng)病是嚴(yán)重危害人民健康的疾病，近幾年來(lái)，我國(guó)特別是湖區(qū)血吸蟲(chóng)病明顯回升，釘螺面積不斷擴(kuò)大，急性感染和晚期病人逐年增多，疫情明顯回升。用殺螺劑滅螺是一種快速而有效的減少血吸蟲(chóng)病傳播的方法，利用藥物治療配合殺螺劑滅螺，目前仍是主要的血防手段。近幾十年，國(guó)內(nèi)外為消滅有害螺類進(jìn)行了大量的研究，篩選化合物達(dá)數(shù)萬(wàn)種，耗費(fèi)巨資和大量人力、物力，而收效甚微。一般認(rèn)為，開(kāi)發(fā)一個(gè)新品種化學(xué)滅螺藥物約需合成、篩選近萬(wàn)個(gè)化合物，并需通過(guò)詳細(xì)的毒理分析和環(huán)境評(píng)價(jià)，耗資可高達(dá)7000萬(wàn)美元以上，這給進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新滅螺劑帶來(lái)困難。因此，對(duì)現(xiàn)有滅螺藥的劑型改造不失為一種提高現(xiàn)有滅螺藥物應(yīng)用價(jià)值，解決我國(guó)化學(xué)滅螺藥物短缺現(xiàn)狀的經(jīng)濟(jì)而有效的途徑之一。
氯硝柳胺為水楊酰替苯胺類化合物，因殺螺效果好，對(duì)人畜毒性低，為WHO唯一推薦使用的殺螺藥。我國(guó)于60年代仿制出氯硝柳胺，并制成50％氯硝柳胺糊劑(血防—67)用于殺滅釘螺，但因糊劑易結(jié)塊，現(xiàn)場(chǎng)使用十分困難而停產(chǎn)；90年代，我國(guó)又研制出50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑，并被世界銀行貸款中國(guó)血吸蟲(chóng)病控制項(xiàng)目指定為唯一使用的化學(xué)滅螺藥物。目前，氯硝柳胺在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的劑型有25％的乳油和50％、70％乙醇胺鹽的可濕性粉劑。乳油因在加工中使用有機(jī)溶劑，容易造成環(huán)境污染，而且對(duì)眼睛有強(qiáng)烈刺激性，實(shí)用性受到影響。另外，在現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑的潤(rùn)濕性和懸浮性不理想，小塊狀沉淀易堵塞噴藥器具，造成使用困難和藥液濃度不均勻，導(dǎo)致滅螺效果下降。而且，70％乙醇胺鹽可濕性粉劑的毒性比50％乙醇胺鹽的大，還容易造成環(huán)境污染，其實(shí)用性不如50％乙醇胺鹽可濕性粉劑。50％乙醇胺鹽的可濕性粉劑獲得發(fā)明專利《一種氯硝柳胺鹽的可濕性粉劑》(專利號(hào)94112267.0)，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其溶解性不高，藥效不夠理想，使用量大，使其滅螺效果受到一定影響，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用受到限制。同時(shí)，上述三種制劑均存在著懸浮性能不高、穩(wěn)定性不好的問(wèn)題。
為了提高氯硝柳胺的懸浮率、改善潤(rùn)濕性，研究者進(jìn)行了大量的工作。專利報(bào)道有《氯硝柳胺殺蟲(chóng)殺螺懸浮劑及其制作方法》(申請(qǐng)?zhí)?2137938.6)、《氯硝柳胺乙醇胺鹽懸浮劑》(申請(qǐng)?zhí)?2153910.3)、《氯硝柳胺膠懸劑》(申請(qǐng)?zhí)?2100059.X)，均提出了改進(jìn)的手段。但是，上述發(fā)明中粒子的平均粒徑偏大，均在3～10μm，而且所選用的潤(rùn)濕劑、助懸劑未能充分起到潤(rùn)濕、助懸的作用，仍未解決潤(rùn)濕性差、懸浮率不高、懸浮穩(wěn)定性差的問(wèn)題。為了進(jìn)一步地降低使用量，提高藥用效果，降低毒性，減少對(duì)環(huán)境的污染，研制高效且易于現(xiàn)場(chǎng)推廣應(yīng)用的氯硝柳胺新劑型顯得十分必要，是當(dāng)前迫切需要解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明的產(chǎn)品潤(rùn)濕性好，懸浮率高，懸浮穩(wěn)定性好，氯硝柳胺的溶解度明顯增加，滅螺效果好且毒性低。
一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物，平均粒徑為100nm～1000nm，由下述成分組成氯硝柳胺0.1～5.0wt％、潤(rùn)濕劑0.02～0.80wt％、助懸劑0.06～3.0wt％、載體0.09～9.4wt％，余量為水；其中，潤(rùn)濕劑為脂肪醇硫酸鈉、烷基萘磺酸鈉、烷基磺酸鈉、烷基醇聚氧乙烯基醚硫酸鈉、烷基酚聚氧乙烯基醚、烷基苯磺酸鹽、烷基丁二酸磺酸鈉、烷基磷酸鹽、脂肪醇聚氧乙烯基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯基醚中的一種或兩種；助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮、萘甲醛縮合物磺酸鈉、烷基萘甲醛縮合物磺酸鈉、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物、木質(zhì)素及其衍生物磺酸鹽、萘磺酸鈉、脂肪醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉、縮合磷酸鈉、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛縮合物硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、可溶性淀粉、明膠中的一種或兩種；載體為硅藻土、白炭黑、膨潤(rùn)土、陶土、高嶺土中的一種。
上述本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其特征在于首先將平均粒徑為5～10μm的氯硝柳胺，與能過(guò)80目篩的潤(rùn)濕劑、助懸劑和載體混合均勻，其中，氯硝柳胺、潤(rùn)濕劑、助懸劑和載體之間的重量比為(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺濃度為8～20g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)進(jìn)行高壓勻質(zhì)化處理，使平均粒徑達(dá)到100nm～1000nm，即得到本發(fā)明藥物組合物。
由于氯硝柳胺的疏水性很強(qiáng)，在水中無(wú)法直接分散均勻，因此需要加入適量的潤(rùn)濕劑，增加氯硝柳胺原藥的親水性，使之在水中易分散。同樣，為了增加氯硝柳胺在水中的懸浮性能，加入適量的助懸劑，增加分散介質(zhì)的粘度，降低粒子的沉降速度，提高氯硝柳胺在水中的懸浮率。納米化制備，采用了高壓勻質(zhì)的方法，通過(guò)控制工藝條件，可以得到平均粒徑為100nm～1000nm的本發(fā)明藥物組合物。采用本發(fā)明的方法可以大幅度增加氯硝柳胺的溶解度，改善潤(rùn)濕性，提高懸浮率，改善懸浮穩(wěn)定性。而且，滅螺效果有了顯著的提高(室內(nèi)滅螺試驗(yàn)顯示可濕性粉劑殺滅釘螺24小時(shí)的LC50為0.1210mg/L，而干懸浮劑24小時(shí)的LC50為0.0630mg/L，本發(fā)明產(chǎn)品的24h滅螺率已提高了1倍)。本發(fā)明藥物組合物可加水稀釋成0.10～0.50mg/L的濃度后以懸浮劑的形式用于滅螺，也可以通過(guò)噴霧干燥等方法制成粉末，以干懸浮劑的形式用于滅螺。
總之，本發(fā)明得到的藥物組合物具有明顯的粒徑效應(yīng)，氯硝柳胺的溶解度提高了6～12倍，潤(rùn)濕性明顯改善，懸浮率明顯提高，穩(wěn)定性得到較大改善，表現(xiàn)出較好的滅螺效果，尤其是優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物具有更好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。顯示本發(fā)明藥物組合物具有較大的滅螺、血防應(yīng)用價(jià)值，特別適合釘螺棲息的各種復(fù)雜場(chǎng)所以及基層大規(guī)模或大面積的施藥滅螺工作。同時(shí)，由于制備過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，減少了環(huán)境污染。


圖1為本發(fā)明藥物組合物的平均粒徑與多分散系數(shù)(PI)的關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式
下面所述實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明的方案，在這些實(shí)施例中，除了另有說(shuō)明外，所有百分比均按重量比。市售的氯硝柳胺原藥粉末只能通過(guò)80目～100目的藥篩，其粒徑在120μm以上。為了增加氯硝柳胺在水中的溶解度，可采用粉碎如氣流粉碎的方法，將原藥的平均粒徑減小到5～10μm。
實(shí)施例1稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺0.5g、月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸鈉0.10g、甲基萘磺酸鈉甲醛縮合物0.30g、硅藻土0.40g，混合均勻，配制成8g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(300±50)bar，循環(huán)10次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為975.6nm，多分散系數(shù)為0.516。
實(shí)施例2稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺1.0g、壬基酚聚氧乙烯醚0.20g、萘磺酸鈉甲醛縮合物0.60g、膨潤(rùn)土0.80g，混合均勻，配制成10g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(600±50)bar，循環(huán)8次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為534.2nm，多分散系數(shù)為0.261。
實(shí)施例3稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺2.0g、十二烷基磺酸鈉0.38g、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物L(fēng)621.22g、白炭黑1.60g，混合均勻，配制成9g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(900±50)bar，循環(huán)6次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為325.4nm，多分散系數(shù)為0.542。
實(shí)施例4稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺2.5g、十二烷基苯磺酸鈣0.54g、木質(zhì)素磺酸鈣1.46g、陶土2.00g，混合均勻，配制成12g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(900±50)bar，循環(huán)4次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為405.9nm，多分散系數(shù)為0.475。將此藥物組合物進(jìn)行噴霧干燥，得到氯硝柳胺干懸浮劑，經(jīng)過(guò)測(cè)定，0.5h的懸浮率為96.24％，24h后的懸浮率仍有74.32％。
實(shí)施例5稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺3.0g、二丁基萘磺酸鈉0.57g、明膠1.83g，高嶺土2.40g，混合均勻，配制成14g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(1100±50)bar，循環(huán)4次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為153.7nm，多分散系數(shù)為0.663。
實(shí)施例6稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺3.5g、月桂醇聚氧乙烯醚0.76g、羧甲基纖維素鈉2.04g、白炭黑2.80g，混合均勻，配制成13g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(1300±50)bar，循環(huán)3次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為103.5nm，多分散系數(shù)為0.694。將此藥物組合物進(jìn)行噴霧干燥，得到氯硝柳胺干懸浮劑，經(jīng)過(guò)測(cè)定，0.5h的懸浮率為95.78％，24h后的懸浮率仍有78.27％。
實(shí)施例7稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺4.0g、辛基磷酸鈉0.80g、聚乙二醇60002.40g、硅藻土3.20g，混合均勻，配制成15g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(700±50)bar，循環(huán)7次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為476.3nm，多分散系數(shù)為0.361。
實(shí)施例8稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺5.0g、失水山梨醇單硬脂酸酯聚氧乙烯醚1.0g、聚丙烯酸鈉3.0g、膨潤(rùn)土6.0g，混合均勻，配制成17g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(800±50)bar，循環(huán)6次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為395.8nm，多分散系數(shù)為0.488。將此藥物組合物進(jìn)行噴霧干燥，得到氯硝柳胺干懸浮劑，經(jīng)過(guò)測(cè)定，0.5h的懸浮率為95.64％，24h后的懸浮率仍有76.58％。
實(shí)施例9稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺0.1g、二異辛基丁二酸磺酸鈉0.02g、萘磺酸鈉0.06g、陶土0.09g，混合均勻，配制成18g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(900±50)bar，循環(huán)6次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為365.6nm，多分散系數(shù)為0.511。
實(shí)施例10稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺2.0g、十二烷基硫酸鈉0.50g、聚乙烯吡咯烷酮2.40g、硅藻土9.20g，混合均勻，配制成20g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(1000±50)bar，循環(huán)6次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為285.7nm，多分散系數(shù)為0.572。
實(shí)施例11稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺4.5g、失水山梨醇單月桂酸酯0.40g、索伯2351.17g、月桂醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉1.22g、陶土8.20g，混合均勻，配制成16g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(950±50)bar，循環(huán)7次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為328.5nm，多分散系數(shù)為0.543。
實(shí)施例12稱取氣流粉碎過(guò)的氯硝柳胺5.0g、十六烷基硫酸鈉0.12g、二丁基丁二酸磺酸鈉0.64g、六偏磷酸鈉2.82g、硅藻土9.40g，混合均勻，配制成11g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)，控制壓力在(1300±50)bar，循環(huán)3次，得到藥物組合物。經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為117.2nm，多分散系數(shù)為0.686。
實(shí)施例13將實(shí)施例6中的月桂醇聚氧乙烯醚換成異辛醇聚氧乙烯醚，羧甲基纖維素鈉換成可溶性淀粉，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為112.6nm，多分散系數(shù)為0.689。
實(shí)施例14
將實(shí)施例10中的十二烷基硫酸鈉換成十八烷基硫酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮換成聚乙二醇8000，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為316.2nm，多分散系數(shù)為0.549。
實(shí)施例15將實(shí)施例5中的二丁基萘磺酸鈉換成丁基萘磺酸鈉，明膠換成聚乙烯醇，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為145.3nm，多分散系數(shù)為0.668。
實(shí)施例16將實(shí)施例11中的失水山梨醇單月桂酸酯換成二異丙基萘磺酸鈉，月桂醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉換成十四烷基醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為343.9nm，多分散系數(shù)為0.526。
實(shí)施例17將實(shí)施例3中的十二烷基磺酸鈉換成十烷基磺酸鈉，環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物L(fēng)62換成三聚磷酸鈉，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為338.3nm，多分散系數(shù)為0.531。
實(shí)施例18將實(shí)施例4中的十二烷基苯磺酸鈣換成十六烷基磺酸鈉，木質(zhì)素磺酸鈣1.46g換成木質(zhì)素磺酸鈉1.15g和環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物L(fēng)640.31g，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為392.6nm，多分散系數(shù)為0.491。
實(shí)施例19將實(shí)施例7中的辛基磷酸鈉換成十四醇聚氧乙烯醚硫酸鈉，聚乙二醇6000換成聚乙二醇2000，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為469.5nm，多分散系數(shù)為0.374。
實(shí)施例20將實(shí)施例1中的月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸鈉0.10g換成十三醇聚氧乙烯醚硫酸鈉0.06g和十八烷醇基聚氧乙烯醚0.04g，甲基萘磺酸鈉甲醛縮合物換成索伯270，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為984.8nm，多分散系數(shù)為0.537。
實(shí)施例21將實(shí)施例2中的壬基酚聚氧乙烯醚0.20g換成辛基酚聚氧乙烯醚0.16g和對(duì)甲基苯磺酸鈉0.04g，萘磺酸鈉甲醛縮合物換成木質(zhì)素磺酸銨，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為523.6nm，多分散系數(shù)為0.283。
實(shí)施例22將實(shí)施例2中的壬基酚聚氧乙烯醚0.20g換成叔丁基酚聚氧乙烯醚0.17g和十二烷基苯磺酸鈉0.03g，萘磺酸鈉甲醛縮合物換成二丁基萘磺酸鈉甲醛縮合物，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為545.3nm，多分散系數(shù)為0.241。
實(shí)施例23將實(shí)施例9中的二異辛基丁二酸磺酸鈉0.02g換成二己基丁二酸磺酸鈉0.01g和失水山梨醇三硬脂酸酯聚氧乙烯醚0.01g，萘磺酸鈉換成十八烷基醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為372.3nm，多分散系數(shù)為0.504。
實(shí)施例24將實(shí)施例8中的失水山梨醇單硬脂酸酯聚氧乙烯醚換成失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚，聚丙烯酸鈉換成環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物L(fēng)63，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為407.8nm，多分散系數(shù)為0.472。
實(shí)施例25將實(shí)施例7中的辛基磷酸鈉0.80g換成十二烷基磷酸鉀0.60g和失水山梨醇棕櫚酸酯0.20g，聚乙二醇6000換成索伯230，其它參數(shù)、工藝條件不變，得到的藥物組合物經(jīng)激光粒度儀檢測(cè)，平均粒徑為471.6nm，多分散系數(shù)為0.371。
實(shí)施例26取實(shí)施例1～25所制備的任一本發(fā)明藥物組合物，稀釋至0.10～0.50mg/L的濃度，質(zhì)量檢查合格后按農(nóng)藥劑量規(guī)格分裝，得到符合要求的氯硝柳胺懸浮劑。
實(shí)施例27取實(shí)施例1～25所制備的任一本發(fā)明藥物組合物，進(jìn)行噴霧干燥，質(zhì)量檢查合格后按農(nóng)藥劑量規(guī)格分裝，得到符合要求的氯硝柳胺干懸浮劑。
實(shí)施例28取實(shí)施例2所制備的本發(fā)明藥物組合物，經(jīng)過(guò)測(cè)定，氯硝柳胺的溶解百分率為2.467％，而未經(jīng)粉碎的氯硝柳胺原藥在水中的溶解百分率為0.192％，相比之下本發(fā)明藥物組合物中氯硝柳胺的溶解百分率增加了12倍。
目前國(guó)內(nèi)、外可濕性粉劑與水混懸后，靜置0.5小時(shí)，即有明顯的主藥下沉，影響殺滅釘螺的效果，0.5小時(shí)的懸浮率一般僅達(dá)50％～60％。由于目前國(guó)內(nèi)、外可濕性粉劑的懸浮率低及懸浮穩(wěn)定性差，通過(guò)本發(fā)明的方法所制備的干懸浮劑，較大程度上減小了粒徑，在靜置較長(zhǎng)時(shí)間后，仍具有良好的懸浮性能，從而保證了在噴灑滅螺的操作過(guò)程中用藥量的均一性，特別適合釘螺棲息的各種復(fù)雜場(chǎng)所以及基層大規(guī)?；虼竺娣e的施藥滅螺工作。
經(jīng)過(guò)氣流粉碎，并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用高壓勻質(zhì)技術(shù)，使粒徑達(dá)到納米級(jí)，具有較大的比表面積，從而覆蓋面廣，能與靶生物充分接觸，可提高藥效，節(jié)約用藥量，降低毒性，減少對(duì)環(huán)境的污染。由于具有較好的粘附性，用藥后可粘附、滯留于螺體的表面，從而提高殺滅釘螺的效果。
1.本發(fā)明藥物組合物的粒徑范圍采用本發(fā)明的方法制備藥物組合物，然后經(jīng)Nano-zs90激光粒度儀(英國(guó)Malvern公司)檢測(cè)，其中氯硝柳胺的平均粒徑均達(dá)到了本發(fā)明要求的粒徑范圍。不同工藝條件下進(jìn)行高壓勻質(zhì)得到的本發(fā)明藥物組合物的粒徑范圍如表1所示。
表1本發(fā)明藥物組合物的粒徑范圍

另外，多分散系數(shù)(PI)表示體系中微粒粒徑大小的分布，數(shù)值越小表示微粒的粒徑分布越窄，通常PI值在0～0.35之間表示粒徑分布較為合適。通過(guò)建立平均粒徑與多分散系數(shù)之間的關(guān)系，可以確定，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的平均粒徑為500nm～900nm。具體結(jié)果見(jiàn)圖1。
2.溶解度實(shí)驗(yàn)取未經(jīng)粉碎的氯硝柳胺原藥0.5g置于50mL容量瓶中，加水至刻度，超聲45min，用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，精密量取5mL續(xù)濾液至50mL容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，混合均勻；用紫外—可見(jiàn)分光光度法測(cè)定氯硝柳胺的濃度(UNICO WFZ UV—2102PC型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)，以無(wú)水乙醇作對(duì)照)。另精密量取按本發(fā)明方法制備的氯硝柳胺含量為5％的任一種藥物組合物5mL至100mL容量瓶中，加水至刻度，超聲45min，用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，精密量取5mL續(xù)濾液至25mL容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，混合均勻；用紫外—可見(jiàn)分光光度法測(cè)定氯硝柳胺的濃度(檢測(cè)條件同上)。結(jié)果見(jiàn)表2表2氯硝柳胺溶解度試驗(yàn)結(jié)果

可見(jiàn)，制成本發(fā)明藥物組合物后，氯硝柳胺在水中的溶解度提高了6～12倍。
3.潤(rùn)濕性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑；以本發(fā)明方法制備的藥物組合物，平均粒徑為879nm，噴霧干燥后得到氯硝柳胺含量為50％的干懸浮劑。
潤(rùn)濕時(shí)間測(cè)定GB 5451-85農(nóng)藥可濕性粉劑潤(rùn)濕性測(cè)定方法。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果干懸浮劑的潤(rùn)濕時(shí)間為(10±2)s，市售可濕性粉劑的潤(rùn)濕時(shí)間為(5±1)min。結(jié)果表明，干懸浮劑的潤(rùn)濕時(shí)間比市售可濕性粉劑大為縮短，潤(rùn)濕性有了明顯改善。
4.懸浮率實(shí)驗(yàn)以市售的50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑(湖北省血吸蟲(chóng)防治研究所提供)為對(duì)照，做懸浮率的測(cè)定，考察由不同粒徑的本發(fā)明藥物組合物制備的干懸浮劑的懸浮率。
實(shí)驗(yàn)材料50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑；以本發(fā)明方法制備的任一藥物組合物，按粒徑分為三組第一組的平均粒徑為518nm，第二組的平均粒徑為726nm，第三組的平均粒徑為864nm，噴霧干燥后得到干懸浮劑。
(1)懸浮率測(cè)定(GB/T 14825-93農(nóng)藥可濕性粉劑懸浮率測(cè)定方法)(2)含量測(cè)定(紫外分光光度法)稱取一定量的樣品(相當(dāng)于氯硝柳胺5mg)，置50mL容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，超聲溶解，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5mL置50mL容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，配制成10.0μg/mL溶液，在最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。在測(cè)定時(shí)，用氯硝柳胺標(biāo)準(zhǔn)溶液(濃度為10.0μg/mL)作對(duì)照。按下列公式計(jì)算出氯硝柳胺含量

C＝對(duì)照品的標(biāo)準(zhǔn)濃度，μg/mLm＝樣品的質(zhì)量，gA1＝樣品的吸光度 A2＝對(duì)照品的吸光度實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3表3氯硝柳胺干懸浮劑的懸浮率測(cè)定


結(jié)果表明氯硝柳胺干懸浮劑的懸浮率呈現(xiàn)明顯的粒徑效應(yīng)，與對(duì)照組相比，懸浮率明顯提高，0.5小時(shí)的懸浮率達(dá)95％～98％。平均粒徑越小，懸浮率提高的效果越顯著。
5.懸浮穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(1)氯硝柳胺干懸浮劑的制備以本發(fā)明方法制備的任一藥物組合物，按粒徑分為三組第一組的平均粒徑為526nm，第二組的平均粒徑為698nm，第三組的平均粒徑為873nm，噴霧干燥后得到氯硝柳胺含量為50％的干懸浮劑。
(2)對(duì)照組50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑，湖北省血吸蟲(chóng)防治研究所提供。
(3)懸浮率的比較按照“懸浮率測(cè)定”的方法，分別于0.5h、1h、2h、4h、8h、24h測(cè)定懸浮率，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4氯硝柳胺干懸浮劑懸浮時(shí)間的考察

結(jié)果表明氯硝柳胺干懸浮劑的懸浮時(shí)間呈現(xiàn)明顯的粒徑效應(yīng)，與對(duì)照組相比，懸浮時(shí)間明顯延長(zhǎng)，大于24小時(shí)。平均粒徑越小，懸浮時(shí)間增長(zhǎng)的效果越顯著。
6.滅螺實(shí)驗(yàn)I.材料和方法(1)氯硝柳胺干懸浮劑的制備將氯硝柳胺制成含量為50％的干懸浮劑(按本發(fā)明方法)。
(2)釘螺采自洪湖市大沙湖農(nóng)場(chǎng)，室內(nèi)飼養(yǎng)24小時(shí)后選取活力強(qiáng)、螺齡7～8旋的成螺，隨機(jī)分組用于實(shí)驗(yàn)室殺螺試驗(yàn)。
(3)氯硝柳胺可濕性粉劑50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑，湖北省血吸蟲(chóng)防治研究所提供。
(4)實(shí)驗(yàn)室殺螺試驗(yàn)50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑和50％氯硝柳胺干懸浮劑，用脫氯自來(lái)水配成2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.063mg/L的6個(gè)濃度藥液待用。將2種藥液的不同濃度，每個(gè)濃度配成1000mL，分別倒入250mL消毒鹽水瓶，共4瓶，每瓶再放入25號(hào)釘螺，上蓋塑料紗網(wǎng)防止釘螺爬出液面；同時(shí)設(shè)立清水對(duì)照組。在25℃的恒溫室浸泡釘螺，24、48和72小時(shí)后，分別記錄上爬率。倒去藥液，清水沖洗釘螺，按敲擊法觀察釘螺死亡情況，計(jì)算LC50。
(5)現(xiàn)場(chǎng)殺螺試驗(yàn)2004年10月，選擇武漢市洪山區(qū)天興鄉(xiāng)的長(zhǎng)江江灘進(jìn)行氯硝柳胺干懸浮劑的小現(xiàn)場(chǎng)殺螺試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)氣溫16～30℃，灘地泥土含水量平均25.36％，釘螺自然死亡率為5.2％。用干懸浮劑0.5g/m2進(jìn)行噴灑滅螺，用水量分別為1000、100mL/m2；噴藥3、7和15d后隨機(jī)抽樣設(shè)框，檢出框內(nèi)全部釘螺，按敲擊法檢察釘螺死亡率。試驗(yàn)時(shí)與50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑1.0g/m2進(jìn)行噴灑滅螺對(duì)照試驗(yàn)。
II.結(jié)果實(shí)驗(yàn)室用氯硝柳胺干懸浮劑0.2500mg/L浸殺釘螺24h、48h和72h，釘螺死亡率均為100％；與市售氯硝柳胺可濕性粉劑0.5000mg/L浸殺釘螺24h、48h和72h的殺螺效果一致。市售氯硝柳胺可濕性粉劑24h、48h浸殺釘螺的LC50分別為0.1210mg/L、0.1033mg/L，氯硝柳胺干懸浮劑24h浸殺釘螺的LC50為0.0630mg/L；后者24h的殺螺效果是前者的2倍，可見(jiàn)干懸浮劑殺螺效果優(yōu)于市售可濕性粉劑。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 2種劑型氯硝柳胺的浸殺釘螺效果比較

2004年10月，選擇武漢市洪山區(qū)天興鄉(xiāng)的長(zhǎng)江江灘進(jìn)行氯硝柳胺干懸浮劑殺螺試驗(yàn)。用干懸浮劑0.5g/m2進(jìn)行噴灑滅螺，用水量1000mL/m2，噴藥3、7和15d后，釘螺死亡率分別為94.52％、96.83％和98.69％；減少用水量為100mL/m2，噴藥3、7和15d后，釘螺死亡率分別為70.65％、82.78％和97.53％；用氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑1.0g/m2進(jìn)行噴灑滅螺，用水量1000mL/m2，噴藥3、7和15d后，釘螺死亡率分別為95.47％、97.06％和98.29％。結(jié)果顯示，本發(fā)明干懸浮劑用0.5g/m2殺螺效果與市售氯硝柳胺可濕性粉劑1.0g/m2殺螺效果一致；減少干懸浮劑噴灑用水量同樣可以達(dá)到較好的殺螺效果，并節(jié)省大量使用成本，而這些是市售氯硝柳胺可濕性粉劑所無(wú)法達(dá)到的。
試驗(yàn)結(jié)果表明在相同條件下，氯硝柳胺干懸浮劑的滅螺效果是市售可濕性粉劑的2倍；為達(dá)到相同的滅螺效果，干懸浮劑的用藥量是市售可濕性粉劑的一半，大大減少了用藥量。而且，隨著用藥量的減少，藥物產(chǎn)生的毒性作用相應(yīng)降低，同時(shí)也減少了對(duì)環(huán)境的污染，這具有較強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物，平均粒徑為100nm～1000nm，由下述成分組成氯硝柳胺0.1～5.0wt％、潤(rùn)濕劑0.02～0.80wt％、助懸劑0.06～3.0wt％、載體0.09～9.4wt％，余量為水；其中，潤(rùn)濕劑為脂肪醇硫酸鈉、烷基萘磺酸鈉、烷基磺酸鈉、烷基醇聚氧乙烯基醚硫酸鈉、烷基酚聚氧乙烯基醚、烷基苯磺酸鹽、烷基丁二酸磺酸鈉、烷基磷酸鹽、脂肪醇聚氧乙烯基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯基醚中的一種或兩種；助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮、萘甲醛縮合物磺酸鈉、烷基萘甲醛縮合物磺酸鈉、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物、木質(zhì)素及其衍生物磺酸鹽、萘磺酸鈉、脂肪醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉、縮合磷酸鈉、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛縮合物硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、可溶性淀粉、明膠中的一種或兩種；載體為硅藻土、白炭黑、膨潤(rùn)土、陶土、高嶺土中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述潤(rùn)濕劑為下述成分中的一種或兩種十烷基磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十六烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、對(duì)甲基苯磺酸鈉、丁基萘磺酸鈉、二丁基萘磺酸鈉、二異辛基丁二酸磺酸鈉、二異丙基萘磺酸鈉、二丁基丁二酸磺酸鈉、二己基丁二酸磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十四醇聚氧乙烯醚硫酸鈉、十三醇聚氧乙烯醚硫酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸鈉、異辛醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、叔丁基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇單硬脂酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇三硬脂酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇棕櫚酸酯、月桂醇聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇單月桂酸酯、辛基磷酸鈉、十二烷基磷酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述助懸劑為下述成分中的一種或二種甲基萘磺酸鈉甲醛縮合物、萘磺酸鈉甲醛縮合物、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物、木質(zhì)素磺酸鈣、木質(zhì)素磺酸銨、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇2000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚丙烯酸鈉、萘磺酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、索伯230、索伯235、索伯270、聚乙烯醇、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、木質(zhì)素磺酸鈉、可溶性淀粉、二丁基萘磺酸鈉甲醛縮合物、十八烷基醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉、月桂醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉、十四烷基醇環(huán)氧乙烷加成物磷酸鈉。
4.權(quán)利要求1所述消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的平均粒徑為500nm～900nm。
5.權(quán)利要求1、2、3或4所述本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其特征在于首先將平均粒徑為5～10μm的氯硝柳胺，與能過(guò)80目篩的潤(rùn)濕劑、助懸劑和載體混合均勻，其中，氯硝柳胺、潤(rùn)濕劑、助懸劑和載體之間的重量比為(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺濃度為8～20g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)進(jìn)行高壓勻質(zhì)化處理，使平均粒徑達(dá)到100nm～1000nm，得到本發(fā)明藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，進(jìn)一步將所得的藥物組合物進(jìn)行噴霧干燥，得到氯硝柳胺干懸浮劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于上述高壓勻質(zhì)化處理時(shí)，其壓力為300bar～1300bar，循環(huán)次數(shù)為3～10次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種消滅血吸蟲(chóng)的藥物組合物，平均粒徑為100nm～1000nm，包括氯硝柳胺、潤(rùn)濕劑、助懸劑，載體和水。其制備方法將平均粒徑為5～10μm的氯硝柳胺，與能過(guò)80目篩的潤(rùn)濕劑、助懸劑和載體混合均勻，氯硝柳胺與三者的重量比為(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺濃度為8～20g/L的混懸液，送入高壓勻質(zhì)機(jī)進(jìn)行高壓勻質(zhì)化處理，使平均粒徑達(dá)到100nm～1000nm。本發(fā)明的干懸浮劑潤(rùn)濕性好，懸浮率明顯提高，懸浮穩(wěn)定性得到較大改善，氯硝柳胺的溶解度明顯增加，表現(xiàn)出較好的滅螺效果。特別適合釘螺棲息的各種復(fù)雜場(chǎng)所以及基層大規(guī)?；虼竺娣e的施藥滅螺工作，而且，由于制備過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，減少了環(huán)境污染。
文檔編號(hào)A01N37/48GK1692726SQ200510018929
公開(kāi)日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日
發(fā)明者楊祥良, 陳宏杰, 周小順, 阮健 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué), 武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司