專利名稱：：作為抗微生物劑和海洋防污劑的5－酰苯胺基－氯代烷基噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制微生物和海洋生物在某些場所生長的方法。具體地說，本發(fā)明涉及使用某些5-酰苯胺基-鹵代烷基噻唑作為抗微生物劑和海洋防污劑的應(yīng)用。抗微生物劑被大量地用來防止微生物在水冷卻塔、金屬制造的流體系統(tǒng)、涂料、木材和其它場所的生長。最近可買到的抗微生物劑包括5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮。雖然這些噻唑酮對防止微生物生長非常有效，但它們存在殺死慢之缺點，在某些條件下也不穩(wěn)定。因而有必要繼續(xù)尋求抗微生物劑，要求其性能穩(wěn)定、無高含鹽量、低用量、殺死速度快，以及在環(huán)境中使用安全。海洋防污劑被大量地用來防止生物在海洋構(gòu)筑物上的生長。三丁基錫氧化物和其它有機(jī)錫是使用多年的主要海洋防污劑。最近提出了有關(guān)錫對海洋環(huán)境影響的極大關(guān)切。例如，在海港水體中高含量的錫與某些雙殼貝物種如牡蠣的外殼畸形有關(guān)。已有人建議某些有機(jī)化合物作為海洋防污劑。例如，美國專利US.5,071,479公開了用3-碘炔丙基N-丁基氨基甲酸酶作為海洋防污劑。這些類型的化合物尚未占據(jù)商業(yè)主流，因為它們不能達(dá)到與錫基海洋防污劑相同的性能要求。美國專利5,045,554公開了某些取代的5-酰苯胺基噻唑、它們的制備方法以及當(dāng)它們用于正生長的植物，特別是作為葉噴霧劑使用時，能防治真菌疾病，如擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)(如絲核菌屬(Rhizoctonia)、內(nèi)核菌屬(Sclerotium)和伏革菌屬(Corticium))以及鏈格孢屬(Alternaria)和Spirothica。這篇專利既沒說明也未提出這些化合物可作為抗微生物劑或防污劑。一般由農(nóng)業(yè)殺蟲劑防治的生物同由海洋防污劑或抗微生物劑防治的生物是很不同的。海洋防污劑防治多核生物和粘質(zhì)物，如硅藻、石砌、水螅、草褐色毛氈海藻等。防治植物真菌時使用的農(nóng)業(yè)化學(xué)的殺真菌劑的有效性，不能用來預(yù)測這些化合物在海水和微咸水中作為海洋防污劑的有效性。本發(fā)明提供了在受到微生物攻擊的場所之上、之中或所處的范圍抑制微生物生長的方法，包括將抗微生物有效量的一種或多種式Ⅰ化合物的抗微生物劑引入到這些場所其中R1是(C1-C2)鹵代烷基或(C1-C5)烷基(R1優(yōu)選甲基、乙基或三氟甲基，更優(yōu)選甲基或三氟甲基)；R2是(C1-C5)烷基或鹵代(C1-C2)烷基(R2優(yōu)選是鹵代甲基，更優(yōu)選多鹵甲基，最優(yōu)選三氟甲基)；條件是R1和R2中至少一個是鹵代(C1-C2)烷基；每一個R獨立地是鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)、鹵代(C1-C5)烷基(優(yōu)選鹵代(C1-C2)烷基，較優(yōu)選多鹵甲基，最優(yōu)選三氟甲基)、鹵代(C1-C5)烷氧基(優(yōu)選鹵代(C1-C2)烷氧基，較優(yōu)選多鹵甲氧基，最優(yōu)選三氟甲氧基)、硝基、氰基、五鹵硫基(優(yōu)選五氟硫基)、鹵代甲硫基、鹵代乙硫基、(C1-C2)烷基亞磺?；Ⅺu代(C1-C2)烷基亞磺?；?C1-C2)烷基磺?；螓u代(C1-C2)烷基磺?；?；n為1-5，(優(yōu)選2-5)；和它們的抗微生物劑或防污劑可接受的鹽(優(yōu)選強(qiáng)堿鹽，更優(yōu)選同氫氧化鈉或氫氧化鉀、二氮雜雙環(huán)十一碳烯或二氮雜雙環(huán)壬烷反應(yīng)形成的鹽，更優(yōu)選同氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)形成的鹽)。每一個R優(yōu)選獨立地是鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基。在一組優(yōu)選的化合物中，R1是甲基，R2是多鹵甲基，優(yōu)選三氟甲基。在另一組優(yōu)選的化合物中，R1和R2都是多鹵甲基，優(yōu)選三氟甲基。在另一組優(yōu)選的化合物中，R1是二氟甲基，R2是三氟甲基。本發(fā)明還進(jìn)一步指向防止或抑制海洋生物在海洋構(gòu)筑物上生長的方法，包括把有效量的上述式Ⅰ化合物引入到或引入進(jìn)要保護(hù)的構(gòu)筑物。術(shù)語“酰苯胺基”指C6H5-NH-CO-。術(shù)語“抗微生物劑”和“殺微生物劑”都指在一定的系統(tǒng)內(nèi)能夠抑制微生物生長(防腐劑)的化合物和能夠減少微生物濃度(消毒劑)的化合物。術(shù)語“抗微生物活性”指消除、抑制或防止微生物生長的抗微生物劑的活性。術(shù)語“微生物”(microbialorganism)、“微生物”(microbe)和微生物(microorganism)是可互換的，指而不限于如真菌、細(xì)菌和海藻這樣的微生物。術(shù)語“工業(yè)真菌”指污染工業(yè)系統(tǒng)和產(chǎn)品的真菌?！肮I(yè)系統(tǒng)”指在制造業(yè)和工業(yè)中使用的系統(tǒng)，如冷卻塔、空氣凈氣器、印刷液、金屬加工液、水力流體、潤滑劑、礦物漿等。術(shù)語“害蟲”指微生物和海洋生物?！皥鏊敝冈馐芪⑸锘蚝Ｑ笊镂廴镜臉?gòu)筑物、產(chǎn)品或工業(yè)系統(tǒng)?！昂Ｑ蠓牢蹌卑⒑Ｔ鍎┖蜌④涹w動物劑?！昂Ｑ蠓牢蹌┗钚浴卑ㄏ鸵种坪Ｑ笊锏纳L。由本發(fā)明適用的海洋防污劑防治的海洋生物包括硬的和軟的阻塞生物。一般地說，術(shù)語“硬阻塞生物”指具有某種類型硬外殼的無脊椎動物，如石砌、管蟲和軟體動物，術(shù)語“軟阻塞生物”指植物和無脊椎動物，如粘菌、海藻、大型海藻、軟珊瑚、被囊動物、水螅、寄生蟲和銀蓮花屬植物。術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基鏈，除非另有說明。所有百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)，除非另有說明。所有比率都以重量計，所有比率范圍都包括在內(nèi)。本文使用了以下的縮略語ppm=每百萬中的份額；MIC=最小抑制濃度；ASTM=美國測試和材料協(xié)會；nm=納米；g=克；mg=毫克；ug=微克；uL=微升；DMSO=二甲亞砜；DMF=二甲基甲酰胺；Abs.=吸收量；DI=去脫離子的。在本發(fā)明中，式Ⅰ化合物是按照美國專利5,045,554(引用供參考)公開的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過由具有5-碳酰氯取代基的適當(dāng)取代的噻唑同適當(dāng)取代的苯胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲懈邷胤磻?yīng)制備的。適用的溶劑例如包括二甲苯、四氫呋喃、甲苯、氯代苯、可力丁、2,6-二叔丁基-4-甲基-吡啶。2,4-雙-三氟甲基噻唑-5-酰苯胺由同下述相似的方法制備2,4-雙-三氟甲基噻唑-5-羧酰氯的制備步驟1三氟硫代乙酰胺的制備向裝備有機(jī)械攪拌器、氮氣入口、添加漏斗和溫度計的1L四頸圓底燒瓶(RBF)中加入三氟乙酰胺(56.0克，1.0當(dāng)量，0.495摩爾)和100g路易斯試劑，接著加入500mL四氫呋喃。使該反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時。由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)小心地排除溶劑，得到86g粗產(chǎn)品。使該產(chǎn)品在高真空度下(＜1mmHg)進(jìn)行庫格爾若蒸餾，得到54g淺黃色液體三氟硫代乙酰胺(產(chǎn)率84％)。步驟2氯代三氟乙酰乙酸乙酯的制備向裝備有磁力攪拌器、氮氣入口、溫度計和氣體鼓泡器的500mL三頸圓底燒瓶中加入200g三氟乙酰乙酸乙酯。利用丙酮/冰浴使該反應(yīng)容器冷卻到0-10℃，在該溫度下通過氣體鼓泡器以足夠的速率將氯氣加入到反應(yīng)器中，維持應(yīng)溫度5-15℃。氯氣一直加到反應(yīng)混合物持續(xù)維持黃色至。使該反應(yīng)混合物加熱到室溫，而后加熱到30℃，同時放出氣體。當(dāng)停止放出氣體時，所得到的混合物提供226g產(chǎn)品(產(chǎn)率95％)。步驟32,4-雙-三氟甲基-5-噻唑羧酸乙酯的制備向裝備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、溫度計和添加漏斗的3L四頸圓底燒瓶中加入358g氯代三氟乙酰乙酸酯(1.64摩爾)、2,2,2-三氟硫代乙酰胺和1000mL乙腈。在2.5小時內(nèi)向該混合物滴加331.9g(2.0當(dāng)量，3.28摩爾)三乙胺。在滴加過程中，溫度維持在30-38℃，在滴加完成后，使該反應(yīng)加熱回流2小時，并在室溫下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物，所得濾液由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到油狀固體，將其溶解在1500mL乙酸乙酯中。用2×500mL水、1×500mL鹽水洗滌，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到356.6g蒸餾純化的2,4-雙-三氟甲基-5-噻唑羧酸乙酯。步驟42,4-雙-三氟甲基噻唑-5-羧酸的制備向1L四頸圓底燒瓶中加入在100mLTHF和50mL水中的2,4-雙-三氟甲基-5-噻唑羧酸乙酯(23.8g，1.0當(dāng)量，81.2毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物冷卻到20℃，加入10％NaOH溶液(32.5g，1.0當(dāng)量，81.2毫摩爾)。5分鐘后撤除冰浴，攪拌反應(yīng)混合物4小時。通過薄層色譜法測定，在確定反應(yīng)完成后，加入100mL乙醚和100mL水。分離水相，用濃HCl酸化，乙醚萃取，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，得到的固體用水沖洗，真空過濾。該固體在真空爐內(nèi)干燥，得到16.5g(產(chǎn)率76.7％)褐色固體產(chǎn)品，mp=98-101℃。步驟52,4-雙-三氟甲基噻唑-5-羧酰氯的制備在N2下向500mL單頸圓底燒瓶中加入25mL氯仿和1mL二甲基甲酰胺(DMF)中的2,4-雙-三氟甲基噻唑-5-羧酸(31.5g，1.0當(dāng)量，0.119摩爾)。向該溶液加入硫酰氯(28.3g，2.0當(dāng)量，0.24摩爾)。而后使該反應(yīng)加熱回流6小時。反應(yīng)被冷卻至室溫，在30℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮除去溶劑。按3×25mL的份額分批加入氯仿，每次都通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，得到29.8g(產(chǎn)率88.4％)褐色油狀產(chǎn)品。苯胺偶合反應(yīng)N-(2,4,6-三氯苯基)-2,4-雙-(三氟甲基)噻唑-5-酰苯胺(化合物24)的制備在氮氣中向250mL單頸圓底燒瓶中加入在30mL甲苯中的2,4-雙-(三氟甲基)-噻唑-5-羧酰氯(25.8g，1.0當(dāng)量，91.0毫摩爾)，然后加入2,4,6-三氯苯胺(17.9g，1.0當(dāng)量，91.0毫摩爾)。使該混合物加熱回流6小時，并用氣-液色譜(GLC)檢測。反應(yīng)完成后冷卻到室溫。在殘留甲苯蒸發(fā)后經(jīng)冷卻就形成黑色固體。該黑色固體用二氯甲烷沖洗，真空過濾，再用己烷洗滌，得到33.2g(產(chǎn)率82.2％)灰白色固體，mp=180-182℃。本發(fā)明的抗微生物劑可通過將抗微生物有效量的一種或多種藥劑引入遭受微生物破壞的場所之上、之中或所處地來抑制微生物的生長。適宜的場所包括但不限于冷卻塔，空氣凈氣器，鍋爐，礦物漿，廢水處理，裝飾性噴泉，反滲透過濾器，超濾器，鎮(zhèn)船水，蒸發(fā)冷凝器，熱交換器，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液和分散液，顏料，橡膠漿，涂料如清漆，建筑產(chǎn)品如膠粘劑、填隙劑和密封劑，建筑粘合劑如水泥粘合劑、氈層基礎(chǔ)粘合劑和層壓粘合劑，工業(yè)和家用粘合劑，照相化學(xué)藥品，印刷液，家庭用品如浴室消毒劑或衛(wèi)生消毒劑，化妝品和盥洗用品，洗發(fā)水，肥皂，洗滌劑，工業(yè)消毒劑或工業(yè)衛(wèi)生消毒劑如低溫滅菌劑、硬表面消毒劑，樓扳拋光劑，洗衣房循環(huán)水，金屬加工液，輸送機(jī)潤滑油，水力流體，皮革和皮革制品，織物，織物產(chǎn)品，木材和木材產(chǎn)品如膠合板、刨花板、壓縮板、層壓桿、定向絞合板、硬木板和微粒板，石油加工液，燃料，油田流體如注射水、斷裂流體和鉆孔漿，農(nóng)業(yè)輔助劑防腐劑，表面防腐劑，醫(yī)療器械，診斷防腐劑，食品防腐劑如食品的塑料或紙包裝，水池和溫泉。優(yōu)選的場所是木材和木材產(chǎn)品、冷卻塔、空氣凈氣器、鍋爐、礦物漿、水處理、裝飾性噴泉、反滲透過濾器、超濾器、鎮(zhèn)船水、蒸發(fā)冷凝器、熱交換器、紙漿和紙張加工液、塑料、乳液和分散液、顏料、橡膠漿和涂料。依據(jù)使用場所，本發(fā)明的化合物可直接摻合到該場所、直接應(yīng)用于該場所或摻合到涂料中而后用于該場所。防治或抑制微生物生長的所需本發(fā)明抗微生物劑的量取決于要保護(hù)的場所，一般在保護(hù)的場所提供0.5-2500ppm的殺微生物劑就足夠了?？刮⑸飫┏Ｔ谛柽M(jìn)一步稀釋的場所使用。例如，摻合有式Ⅰ化合物的組合物可加入到金屬加工液濃縮液中，而后進(jìn)一步稀釋。一般在最后的稀釋液中提供5-50ppm的抗微生物劑，這些組合物的量就足以控制微生物在金屬加工液稀釋液中的生長。在顏料這樣的場所，不需進(jìn)一步稀釋，一般提供500-2500ppm的殺微生物劑的本發(fā)明的組合物的量就足以控制微生物的生長。在本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的，通過結(jié)合一種或多種其它抗微生物劑，抗微生物劑的性能可以提高。因此，其它已知的抗微生物劑可有利地與本發(fā)明的抗微生物劑結(jié)合使用。與本發(fā)明的抗微生物劑結(jié)合的優(yōu)選藥劑例如包括亞甲基二硫氰酸酯、5-氯-2-甲基-4-異噻唑-3-酮、2-甲基-4-異噻唑-3-酮、2-正辛基-4-異噻唑-3-酮、4,5-二氯-2-正-辛基-4-異噻唑-3-酮、1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-吡啶硫醇-1-氧化鋅、2-吡啶硫醇-1-氧化鈉、N′-[3,4-二氯苯基]-N,N-二甲基脲、3-碘炔丙基-N-丁基氨基甲酸酯、10,10′-氧代二苯氧基胂、2-(硫氰甲硫基)苯并噻唑、3-溴-1-氯-5,5-二甲基海因、2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺、1,5-戊二醛和2-溴-2-硝基1,3-丙二醇。本發(fā)明的化合物還可同防治微生物的非化學(xué)方法，例如紫外光，離子輻射，銅電極，銀電極，和酶，如纖維素酶、α-液化酶、蛋白酶、多糖酶、果聚糖水解酶結(jié)合使用。如果本發(fā)明的一種抗微生物劑同第二種抗微生物劑結(jié)合，第一殺微生物劑同第二抗微生物劑的重量比，可以是從99∶1-1∶99，優(yōu)選75∶25-25∶75。依據(jù)被保護(hù)場所的容量，抑制或防止微生物生長所需的結(jié)合抗微生物劑的總量一般是0.05-10,000ppm。本發(fā)明的抗微生物劑可直接加入到要保護(hù)的場所，或作為制劑加入。本發(fā)明的抗微生物劑可配制成各種液體或固體制劑。所使用的制劑的具體類型(即固體或液體)和組成取決于要保護(hù)的場所和所追求的制劑的特性。例如，在關(guān)注防濺損害或希望控制釋放的場所，優(yōu)選固體制劑。在一定的時間內(nèi)使制劑計量地進(jìn)入某一場所時，可優(yōu)選液體制劑。在冷卻塔、橡膠漿和塑料這樣的場所，固體制劑特別有用。而在涂料、化妝品、家用清洗劑和水處理應(yīng)用中，液體制劑特別有用。一般地說，通過把抗微生物劑溶解在載體中，本發(fā)明的抗微生物劑可配制成液體形式。適用的載體包括水、有機(jī)溶劑或其混合物。任何一種有機(jī)溶劑，只要它與最終的使用相適應(yīng)又不破壞抗微生物劑的穩(wěn)定性就行。適用的有機(jī)溶劑包括但不限于脂肪烴和芳香烴，如二甲苯和烷基苯的混合物；鹵代的脂肪烴和芳香烴，如二氯乙烯和一氯代苯；醇，例如單羥基、雙羥基、多羥基醇，如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇；醛；酮，如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮；醚；乙二醇醚；乙二醇醚乙酸酯；至少有四個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇酯、對苯二甲酸酯，和酚。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是乙二醇醚；乙二醇醚乙酸酯；脂肪烴和芳香烴；和醇。本發(fā)明的抗微生物劑的含水制劑可制備成分散劑，如聚合物分散劑；乳液；乳油；微乳液；和微乳油。分散劑、乳液、微乳液可以是油連續(xù)相或水連續(xù)相。含水制劑一般含有0.001-50％的本發(fā)明的抗微生物劑，至多99％的有機(jī)溶劑，0.5-55％的表面活性劑，至多15％的輔助劑，至多95％的水。適用的表面活性劑有陰離子型的，如烷基十二烷基磺酸鹽和脂肪醇乙氧基化物硫酸鹽；陽離子型的；非離子型的，如氧化乙烯-氧化丙烯共聚物；和兩性的表面活性劑。在制劑中適用的典型輔助劑包括但不限于另外的表面活性劑、分散劑、擴(kuò)展劑、粘著劑、增稠劑、防凍劑、防泡劑、乳化劑和其他材料見MCPublishingCompany(NewJersey)的McCutcheonDivision按年度出版的McCutcheon’sEmulsifiersandDetergents,McCutcheon’sEmulsifiersandDetergents/FunctionalMaterials和McCutcheon’sFunctionalMaterials中描述的類似的材料。本發(fā)明的抗微生物劑適用的固體制劑包括但不限于聚合物密封劑，如由界面縮聚、凝聚、現(xiàn)場聚合和物理方法制備的密封劑；包含絡(luò)合物，如籠形絡(luò)合物；脂質(zhì)體；基質(zhì)混合物，如顆粒、可分散顆粒、可濕性粉劑；以及離子交換樹脂。聚合物密封劑可制備成芯殼結(jié)構(gòu)或整體式結(jié)構(gòu)。適用的聚合物密封劑包括但不限于聚脲、聚酰胺、聚酯、脲-甲醛、密胺-甲醛、聚丙烯酸及其酯、酚-甲醛和乙酰乙酸酯。包含絡(luò)合物可通過把本發(fā)明的抗微生物劑摻合到主體分子中來制備。適用的主體分子包括但不限于α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物如甲基-β-環(huán)糊精、冠醚、脲、氫醌、二氯酚、羥基二苯酮、1,1,2,2-四-(4-羥基苯基)乙烷。包含絡(luò)合物可作為固體組合物使用，吸收在固體載體上，或分散在非反應(yīng)性溶劑中。包含絡(luò)合物用于水處理、金屬加工流體和涂料應(yīng)用中。脂質(zhì)體可通過把本發(fā)明的抗微生物劑和類脂物如磷類脂，溶解在適宜的溶劑如氯仿中來制備。排除溶劑，加入緩沖劑，攪拌該組合物以得到所希望的顆粒大小。脂質(zhì)體可以是多層的、單層的，或具有大的或小的顆粒尺寸。脂質(zhì)體在基于涂料和化妝品應(yīng)用的溶劑中使用。基質(zhì)混合物可通過把本發(fā)明的抗微生物劑吸附在固體載體上而制備，并加入適當(dāng)?shù)奶砑觿孕纬深w粒、可濕性粉劑和可分散的顆粒。這些基質(zhì)混合物就可直接使用，也可由任意通常的方法進(jìn)一步加工成粒劑、片劑、團(tuán)塊。顆粒劑一般包含1-60％的本發(fā)明的抗微生物劑；30-98％的吸附載體，如硅藻土、水溶性固體、磁性顆粒物或發(fā)煙無機(jī)物如硅、鈦和鋅的氧化物；1-10％的輔助劑?？蓾裥苑蹌┮话惆?-60％的本發(fā)明的抗微生物劑；1-5％的濕潤劑；1-20％的分散劑；10-95％的吸附載體如發(fā)煙無機(jī)物或粘土；至多10％的輔助劑?？煞稚⒌念w粒劑一般包含1-60％的本發(fā)明的抗微生物劑；30-95％的吸附載體如發(fā)煙無機(jī)物或粘土；5-40％的分散劑；至多10％的表面活性劑；至多15％的輔助劑。可分散的顆?？蛇M(jìn)一步擠壓、干燥和加工成顆粒。將式Ⅰ化合物應(yīng)用于木材、木材產(chǎn)品或原木上之上或之中，可由通常的技術(shù)來完成，如把原木浸在液體組合物中，通過噴灑、刷抹、浸漬或注射該組合物到原木中的涂敷。對于這樣的應(yīng)用，式Ⅰ化合物在組合物中的濃度應(yīng)足以在原木上或原木中提供有效量的化合物。木材和原木由式Ⅰ化合物用眾所周知的方法浸漬，如Lowery空窩木材防腐法和木材浸漬防腐法之類的加壓處理、真空處理、熱和冷浴處理、熱處理和冷浸處理。本發(fā)明的海洋防污劑可以用來防治或抑制海洋生物的生長，方法是通過把該組合物應(yīng)用到海洋構(gòu)筑物之上或之中。依要保護(hù)的具體海洋構(gòu)筑物，本發(fā)明的組合物可直接摻合到海洋構(gòu)筑物中，直接應(yīng)用到海洋構(gòu)筑物上，或摻合到涂料中而后用于海洋構(gòu)筑物。適用的海洋構(gòu)筑物包括但不限于舟、船、石油平臺、橋墩、樁基、船塢、合成橡膠、魚網(wǎng)和網(wǎng)線。本發(fā)明的組合物一般是在制造中直接摻合到合成橡膠或魚網(wǎng)纖維這樣的構(gòu)筑物中。對魚網(wǎng)和木樁這樣的構(gòu)筑物，本發(fā)明的組合物一般是直接應(yīng)用。本發(fā)明的組合物還可摻合到海洋涂料中，如海洋顏料或清漆。一般地說，根據(jù)要保護(hù)的構(gòu)筑物的重量或根據(jù)使用的涂料的重量，抑制或防止海洋生物的生長所需的海洋防污劑的量是0.1-30％。當(dāng)本發(fā)明的海洋防污劑直接摻合到或直接應(yīng)用于構(gòu)筑物時，適用的抑制海洋生物的生長的防污劑量，一般是構(gòu)筑物重量的0.1-30％。優(yōu)選的使用量是0.5-20％，更優(yōu)選的是1-15％。當(dāng)摻合到涂料中時，以涂料的重量為基礎(chǔ)，適用的抑制海洋生物的生長的防污劑量一般是構(gòu)筑物重量的0.1-30％，優(yōu)選的使用量是0.5-15％，更優(yōu)選的是1-10％。如果本發(fā)明的一種海洋防污劑同第二種海洋防污劑結(jié)合，第一海洋防污劑同第二海洋防污劑的重量比率，是99∶1-1∶99，優(yōu)選75∶25-25∶75。抑制或防止海洋生物生長所需的結(jié)合海洋防污劑的總量，以被保護(hù)構(gòu)筑物的重量或所使用涂料的重量計是0.1-30％。一般地說，包含式Ⅰ化合物的組合物的海洋防污劑被摻合到以下的載體中，如水；有機(jī)溶劑，如二甲苯、甲基異丁基酮和甲基異戊基酮或它們的混合物。式Ⅰ化合物可由任意通常的方法直接應(yīng)用，如浸漬、噴灑或涂敷。例如，通過把魚網(wǎng)浸漬在包含式Ⅰ化合物和載體的組合物中，或用該組合物噴灑魚網(wǎng)，可對魚網(wǎng)進(jìn)行保護(hù)。像魚網(wǎng)和木樁這樣的構(gòu)筑物，可通過把式Ⅰ化合物直接摻合到構(gòu)筑物中進(jìn)行保護(hù)。例如，進(jìn)一步包含載體的式Ⅰ化合物的組合物，通過加壓處理或真空浸漬的辦法，可用于用作木樁的木材。這些組合物還可在制造過程中摻合到魚網(wǎng)纖維中。海洋涂料包含粘合劑和溶劑，并選擇地含其他的組分。溶劑可以是有機(jī)溶劑，也可以是水。本發(fā)明的組合物適合在溶劑基或水基海洋涂料中使用。優(yōu)選溶劑基海洋涂料。任意常用的粘合劑都可在摻合有本發(fā)明組合物的海洋涂料中使用。適用的粘合劑包括但不限于溶劑基系統(tǒng)中的聚氯乙烯；溶劑基系統(tǒng)中的氯化橡膠；溶劑基或水基系統(tǒng)中的丙烯酸樹脂；作為水分散或溶劑基系統(tǒng)的氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；丁二烯-苯乙烯橡膠；丁二烯-丙烯腈橡膠；丁二烯-苯乙烯-丙烯腈橡膠；干燥油如亞麻油；瀝青；環(huán)氧樹脂；硅氧烷等。這些海洋涂料選擇地含一種或多種下述組分無機(jī)色素、有機(jī)色素和/或染料，控制釋放材料如樹脂。水基涂料選擇地含有凝聚劑、分散劑、表面活性劑、流變學(xué)改性劑或粘合促進(jìn)劑。溶劑基涂料最好還包含膨脹劑、增塑劑或流變學(xué)改性劑。典型的海洋涂料包含2-20％的粘合劑，0-15％的樹脂/改性樹脂，0.5-5％的增塑劑，0.1-2％的防沉劑，5-60％的溶劑/稀釋劑，0-70％的氧化亞銅，0-30％的色素(不同于氧化亞銅)，0-15％的海洋防污劑。在本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的，通過結(jié)合一種或多種其它海洋防污劑，海洋防污劑的性能可以提高。因而，其它已知的海洋防污劑有利地與本發(fā)明的海洋防污劑結(jié)合使用。例如，式Ⅰ化合物可同錫基海洋防污劑結(jié)合。這種結(jié)合具有減少錫使用量因而減少環(huán)境中錫含有量的優(yōu)點。與其他已知海洋防污劑的結(jié)合還可提高對海洋阻塞生物的防治。提出下述一些實施例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的各個方面，但并不旨在任意方面限制本發(fā)明的范圍。對下述式Ⅰ化合物進(jìn)行了試驗<tablesid="table1"num="001"><table>Cmpd#R1R1CH3CF32,6-Br,4-OCF32CH3CF32-Br,4-OCF33CH3CF32,3,4,5,6-F4CH3CF32,4,6-Cl5CH3CF32,4-Br,6-NO26CH3CF32,4-Cl,6-NO27CH3CF32-Br,4-Cl,6-NO28CH3CF32,3,4,5,6-Cl9CH3CF32,6-Br,4-CF310CH3CF32,4,6-Br,3-NO211CH3CF32,6-Br,4-CL,3-CF312CH3CF32,4,6-Br,3-CN13CH3CF34,6-Br,2-CN,3-F14CH3CF32-Cl,4-CF3,6-NO215CH3CF32,4-Br,6-COCH316CH3CF32,4,6-Br17CH3CF32,6-Cl,4-I18CH3CF32,4-Br,6-CN19CH3CF32-Br,4-CF3,6-NO220CH3CF32,3,5,6-Cl21CH3CF32,6-Br,4-I22CH3CF32,4-Br,3,6-CN23CH3CF32,6-CN,4-Br</table></tables>實施例1-抗微生物活性本發(fā)明使用的抗微生物劑的抗微生物活性譜，以最小抑制濃度(MIC)試驗進(jìn)行了測定。MICs是以在礦物鹽介質(zhì)(M9G)TrypticaseSoyBroth(TSB)或TryticaseSoyBroth陰離子表面活性劑(TSBA)中雙倍順次稀釋的化合物測定的。用黑色曲霉(Aspergillusniger)，深紅酵母(Rhodotorularubra)，大腸桿菌(Escherichiacoli)和銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)對所述化合物進(jìn)行測試。MIC的試驗結(jié)果如下。表1E.P.A.R.R.CmpdE.ColiColiaeruginosanigerRubraRubraE.coli#M9GTSBTSBTSBM9GTSBTSBA1-＞300＞50300＞502＞3003003＞150＞150＞150＞3030＞30＞1504＞30030053003006300300730030083003009150＞150＞150＞73030＞30＞150103003001130030012300300133003001430030015300300163003001730030018＞30030019＞30030020＞30030021＞30030022＞30030023＞30030024＞30030025＞30030026＞3003002775150＞1503.8＜33,815028＞30030029＞300300303003003130030032150＞150＞150＞30＞30＞150333003003430030035300300363003003730030038＞3003003930030040＞300＞30041＞3003004230030043＞300＞303030上面的結(jié)果表明，所有這些化合物至少對一種微生物都顯示某種水平的抗微生物活性?；衔?、9、27和43對防治微生物具有驚人的效能。實施例2-抗軟阻塞生物的活性所進(jìn)行的試驗是為了測定式Ⅰ化合物對雙眉藻屬(Amphora)和杜氏蟲屬(Dunaliella)的抑制效應(yīng)。雙眉藻屬，即海洋硅藻和杜氏蟲屬，即海藻，即是有代表性軟阻塞生物。Amphoracoffeaeformis的perpusilla品種由天然生物膜分離得到，并在Guillard的F2介質(zhì)中進(jìn)行無污染培養(yǎng)。用F2介質(zhì)稀釋雙眉藻屬的圓木培養(yǎng)物，以得到0.25mg/mL的葉綠素α濃度。通過將一定體積(FV)的細(xì)菌培養(yǎng)物通過孔徑3mm直徑25mm的硝化纖維素過濾器來測定葉綠素α。將該過濾器和收集的海藻細(xì)菌轉(zhuǎn)移到一個玻璃管中。將一定體積(SV)的DMSO溶劑加入到該玻璃管中。玻璃管在黑暗中孵化1.5小時。在孵化后，在分光光度計上于630和664nm以DMSO/過濾器空白為背景讀取樣品的吸收度。利用下面的方程式計算葉綠素α濃度葉綠素α(mg/mL)=11.47x吸收度664-0.4x吸收度630xSV/FV將10mL的稀釋培養(yǎng)物吸移到玻璃管中。將10uL的海洋防污劑或?qū)φ赵囼灥腄MF加入到每個玻璃管中。在測定每個管的葉綠素α濃度前，將玻璃管置于照亮的軌道振蕩器上，在200℃孵化96小時。每次處理都采用三次平行測定。海洋防污劑的效率以平均控制的百分抑制率計算。EC50是有效防止50％生長的，用ppm表示的劑量。利用雙倍順次稀釋的方法對杜氏蟲屬進(jìn)行試驗，該方法是測定抑制海藻培養(yǎng)液生長所需試驗化合物的最小抑制濃度(“MIC”)。利用McLachlan介質(zhì)(按照J(rèn).McLachlan,“TheCultureofDunaliellaTertiolectaButcher-AEurylialineOrganism”,CanadianJournalofMicrobiology，第6卷，1960刊載的方法制備)保存培養(yǎng)液并進(jìn)行測試。試驗是在96孔的圓底組織培養(yǎng)板上進(jìn)行的。所有的孵化都在23℃(±2℃)進(jìn)行。培養(yǎng)液是在250mL具有硅樹脂海綿狀檔板(BellcoGlass,Vineland,NewJersey#200400004,28mm)的檔板燒瓶中所包含的50mL介質(zhì)中，在一個回轉(zhuǎn)式振蕩器上在恒定的低溫白光下生長的。圓木培養(yǎng)液(4-7天的)被用來測試。通過加入新鮮介質(zhì)，使培養(yǎng)液標(biāo)準(zhǔn)化為在490nm吸收度為0.1，而后再用相同體積的新鮮介質(zhì)稀釋標(biāo)準(zhǔn)化的培養(yǎng)液。利用八通道微升移液管管理器將孵化的介質(zhì)分配到96孔板中。第一行的每個孔接收195mL，其他的孔都接收100mL。在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄苽?0x被測試最高濃度的試驗化合物溶液。利用單通道微升移液管管理器將5mL該化合物溶液轉(zhuǎn)移到第1行的三個平行測定孔中。第1行的兩個孔不放化合物溶液，作為生長對照孔參考使用。利用八通道微升移液管管理器，通過把100mL取出又放回孔中，混合第1行的含有物。要重復(fù)3-4次，而后從第1行的各孔轉(zhuǎn)移100mL到第2行的孔?；旌虾娃D(zhuǎn)移過程繼續(xù)到第12行，放棄第12行的孔中多余的100mL。用塑料組織培養(yǎng)蓋蓋上多孔板，放在拉鏈密封的塑料袋內(nèi)，并置于熒光下孵化一周。孵化結(jié)束后，利用反射鏡微板閱讀器考察多孔板的生長情況，由易見的綠色證明。以三次平行測定結(jié)果的中值記錄結(jié)果，并以抑制生長最小濃度(MIC)報告如下。<tablesid="table3"num="003"><table>化合物#雙眉藻屬EC50(ppm)杜氏蟲屬MIC(ppm)150.6</table></tables>在小于10ppm時，化合物抗雙眉藻屬的活性被認(rèn)為具有中等的抗軟阻塞生物的活性。在小于1ppm時，化合物抗杜氏蟲屬的活性被認(rèn)為具有高的抗軟阻塞生物的活性。這些結(jié)果證明，式Ⅰ化合物在低濃度就能有效地抗軟阻塞生物。實施例3-抗硬阻塞生物的活性進(jìn)行這些試驗是為了確定本發(fā)明的海洋防污劑對鹵蟲(Artemia)的毒性。鹵蟲是一種海洋甲殼動物，是硬阻塞生物的指示物。替代海水遵循ASTMMethodD1141-90制備。由0.22微米的醋酸纖維素膜過濾器使這種水無菌化。從場所水池供應(yīng)品商店購買SanFranciscoBayBrand_(SanFranciscoBayBrand,Inc.,NewarkCalifornia)品牌的鹵蟲囊胞。使該胞囊在250mL的錐形瓶中按下述方法孵化在無菌燒瓶中稱取0.2g胞囊。將100mLASTM無菌海水加入到該燒瓶中。把燒瓶置于每分鐘大約150轉(zhuǎn)和28℃的軌道震蕩器上。24小時后，將燒瓶的內(nèi)含物倒入到分液漏斗中。當(dāng)殼漂浮在上面時，蛋殼就從鹵蟲劍水蚤(幼蟲)分離下出來。把劍水蚤返回到該燒瓶中再震蕩24小時。在胞囊開始放置在震蕩器上后48小時，把劍水蚤倒入一個結(jié)晶盤制備培養(yǎng)液。在劍水蚤聚集后，將其吸入到一個無菌血清移液管中，轉(zhuǎn)移到另一個結(jié)晶盤。用磁力攪拌器充分?jǐn)嚢柙搼腋∫?，以保持劍水蚤在懸浮液中，在懸浮液中加?ml海水。利用裝有寬孔移液管頭的八通道微升級移液管管理器，將100uL的懸浮液轉(zhuǎn)移到96孔的平底組織培養(yǎng)板上。在顯微鏡下記數(shù)3-4孔的劍水蚤數(shù)目。將其平均，進(jìn)一步稀釋調(diào)整該培養(yǎng)液，使每100mL有25-30個劍水蚤。被測試化合物的儲備溶液根據(jù)重量體積比在40倍的最高試驗濃度制備。根據(jù)試驗化合物的溶解性選擇溶劑。溶劑可以是DMSO、丙酮或異丙醇。對溶劑進(jìn)行試驗，以確定其對試驗結(jié)果無影響。使用96孔平底組織培養(yǎng)板進(jìn)行此試驗。將190mL無菌ASTM海水加入到每個板的第1行。將100mL無菌ASTM海水加入到每個板的第2-12行。取10mL第一種被測試化合物的儲備溶液加入到第1行的前三個孔中。接下去兩個孔跳過去，作為無處理對照。取10mL第二種被測試化合物的儲備溶液加入到第1行的最后三個孔中。通過從第1行到第2行，而后從第2行到第3行，直到第12行，混合并轉(zhuǎn)移100mL完成順序稀釋。從第12行放棄100mL。將100mL無菌鹵蟲培養(yǎng)液加入到該板的每個孔中。用一個塑料組織培養(yǎng)板蓋蓋上試驗板，在25℃孵化24小時。在劍水蚤加入到多孔板后24小時，用低倍顯微鏡觀察該板。劍水蚤全部死亡的稀釋液是LC100。如果在觀察期間發(fā)現(xiàn)任何的運動，就認(rèn)為劍水蚤是活的。這項試驗的結(jié)果如下。在5-25ppm時抗鹵蟲的化合物顯示出具有中等的抗硬阻塞生物的涪性。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物能有效地抗硬阻塞生物。實施例4-海洋防污涂料所進(jìn)行的試驗是為了確定式Ⅰ化合物摻合到海洋涂料中時的抗污效能。用于評價的涂料樣品的制備，是按照日本造船者協(xié)會的SR209工作組為評價海洋防污劑用作船底涂料的推薦技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的(1990-1995)。該涂料按照下面的配比制備<tablesid="table5"num="005"><table>組分Wt.％PrioliteS-5B(35％)，(GoodyearChemical)4松脂(60％)8磷酸三甲苯酯2氧化亞鐵120ED(Toda)10膨潤土#38分散劑(RheoxCo.)1Disparon4200-20(制造商)1氧化銅40二甲苯29式Ⅰ化合物5</table></tables>將這種涂料組合物的兩個涂層在相隔一天的時間里應(yīng)用于纖維增強(qiáng)的塑料板上，該板是用標(biāo)準(zhǔn)的纖維增強(qiáng)塑料底漆預(yù)涂過的。每個涂層的厚度大約是60mm。將這樣的板在兩個不同的海洋位置浸入1.5米深處。按照ASTMD610-68議定書(列入這里供參考)，利用下面的點系統(tǒng)，每隔一個月對防污涂料的效能進(jìn)行評價。由該板前后總點數(shù)之和作為總的可能點(22)的百分?jǐn)?shù)來估價其效能。結(jié)果如下*=無化合物#1的相同涂料這些數(shù)據(jù)表明，式Ⅰ化合物在海洋防污涂料中是有效的。實施例5-木材腐蝕利用同實施例1相似的MIC試驗，對普通木材腐蝕生物瓶霉屬蠑螈亞目(Phialaphoramutabilis)(白色腐蝕)和密粘褶菌(Gloephyllumtrabeum)(褐色腐蝕)進(jìn)行測試。MIC試驗的結(jié)果如下這些結(jié)果表明，式Ⅰ化合物具有抗木材腐蝕生物的活性。權(quán)利要求1．在受到微生物破壞的場所之中、在該處或在其上抑制微生物生長的方法，該方法包括將抗微生物有效量的至少一種下式的抗微生物劑和其抗微生物可接受的鹽引入所述的場所其中R1是(C1-C2)鹵代烷基或(C1-C5)烷基；R2是(C1-C5)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；每一個R獨立地是鹵素、鹵代(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、五鹵硫基、鹵代甲硫基、鹵代乙硫基、(C1-C2)烷基亞磺?；Ⅺu代(C1-C2)烷基亞磺?；?、(C1-C2)烷基磺酰基或鹵代(C1-C2)烷基磺?；?；n為1-5；和條件是R1和R2中至少有一個是鹵代(C1-C2)烷基。2．權(quán)利要求1的方法，其中的抗微生物劑是下式化合物和其鈉或鉀鹽其中R1是甲基、乙基或三氟甲基；R2是鹵代甲基；每一個R獨立地是氟、溴、鹵代(C1-C2)烷基、鹵代(C1-C2)烷氧基或五氟硫基；和n為2-5。3．權(quán)利要求1的方法，其中的抗微生物劑是下式化合物和其鈉或鉀鹽其中R1是甲基或三氟甲基；R2是三氟甲基；Rn選自下述基團(tuán)a)2,3,4,5,6-五氟；b)2,6-二溴-3-三氟甲基；和c)3,4-二氟。4．權(quán)利要求1的方法，其中所述需要殺微生物的場所選自冷卻塔、空氣凈氣器、鍋爐、礦物打漿機(jī)、廢水處理廠、裝飾性噴泉、反滲透過濾器、超濾器、鎮(zhèn)船水、蒸發(fā)冷凝器、熱交換器、紙漿和紙張加工液、塑料、乳液和分散液、顏料、橡膠漿、涂料、建筑產(chǎn)品、建筑用粘合劑、工業(yè)和家用粘合劑、照相化學(xué)品、印刷流體、家用產(chǎn)品、化妝品和盥洗用品、洗發(fā)水、肥皂、洗滌劑、工業(yè)消毒劑或清潔劑、樓扳拋光劑、洗衣房循環(huán)水、金屬加工液、輸送機(jī)潤滑油、液壓流體、皮革和皮革產(chǎn)品、織物、織物產(chǎn)品、木材和木材產(chǎn)品、石油加工液、燃料、油田流體、表面防腐劑、醫(yī)療器械、診斷劑防腐劑、食品防腐劑、水池和溫泉。5．權(quán)利要求1的方法，其中的抗微生物有效量是以要處理部位的重量為基礎(chǔ)使用0.05-10,000ppm。6．權(quán)利要求1的方法，該方法還包括使用選自下述的第二種抗微生物劑亞甲基二硫氰酸酯；異噻唑酮；氨基甲酸酯；雜環(huán)化合物；氧化劑；羧酸或它們的衍生物；醇和胺；銨或鱗鹽；醛、酮或甲醛釋放劑；鹵代芳族化合物；鹵代脂族化合物；烯類；無機(jī)化合物；酶；和表面活性劑。7．防治或抑制海洋生物在海洋構(gòu)筑物上生長的方法，該方法包括將海洋防污有效量的下式化合物和其海洋防污可接受的鹽引入需要保護(hù)的構(gòu)筑物之中或之上其中R1是(C1-C2)鹵代烷基或(C1-C5)烷基；R2是(C1-C5)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；每一個R獨立地是鹵素、鹵代(C1-C5)烷基、鹵代(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、五鹵硫基、鹵代甲硫基、鹵代乙硫基、(C1-C2)烷基亞磺?；Ⅺu代(C1-C2)烷基亞磺?；?、(C1-C2)烷基磺?；螓u代(C1-C2)烷基磺酰基；n為1-5；和條件是R1和R2中至少有一個是鹵代(C1-C2)烷基。8．權(quán)利要求7的方法，其中的化合物是下式化合物和其鈉或鉀鹽其中R1是甲基、乙基或三氟甲基；R2是鹵代甲基；每一個R獨立地是氟、溴、鹵代(C1-C2)烷基、鹵代(C1-C2)烷氧基或五氟硫基；和n為2-5。9．權(quán)利要求8的方法，其中的化合物是下式化合物和其鈉或鉀鹽其中R1是甲基或三氟甲基；R2是三氟甲基；Rn選自下述基團(tuán)a)2,3,4,5,6-五氟；b)2,6-二溴-3-三氟甲基；和c)3,4-二氟。10．權(quán)利要求7的方法，其中所述的海洋構(gòu)筑物選自舟、船、石油平臺、橋墩、樁基、船塢、合成橡膠體、魚網(wǎng)和魚網(wǎng)線。全文摘要本發(fā)明涉及抑制微生物和海洋生物在某些場所生長的方法。具體地說,本發(fā)明涉及使用某些5－酰苯胺基－鹵代烷基噻唑作為抗微生物劑和海洋防污劑的應(yīng)用。文檔編號A01N43/72GK1299589SQ0012823公開日2001年6月20日申請日期2000年12月13日優(yōu)先權(quán)日1999年12月16日發(fā)明者恩瑞克·劉易斯·麥克羅蒂申請人:羅姆和哈斯公司